全身炎症反应综合征与体外循环详细内容

体外循环(Cardiopulmonarybypass,CPB)使心内直视手术成为可能，但因为它是一个“控制性休克”过程，可以导致全身炎症反应综合征(Systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)，从而影响心脏手术效果。CPB心内直视手术是一个复杂的刺激过程，既有物理因素，如手术创伤等机械刺激，又有化学刺激，如CPB 中炎性介质、细胞因子的产生等，加上机体反应的不同，使CPB后信号转导表现出复杂的形式。CPB后SIRS发病机理迄今尚未完全阐明，现在较为公认的“二次打击”学说认为,CPB 应激可以导致第一次打击,使机体免疫细胞处于激活状态；如再出现肠道细菌移位、缺血-再灌注等第二次打击，即可引起失控的炎症反应,效应细胞释放炎症介质,进而引发瀑布效应，全身炎症反应不断放大,影响器官正常功能，甚至导致或加速单个或多个器官功能不全或衰竭的发生。在此过程中，过度炎症反应激活效应细胞并释放炎性细胞因子起到重要作用。SIRS 的产生和发展是一个极其复杂的级联过程，其严重程度主要是由下游促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8等）和抗炎细胞因子（IL-10等）的平衡状态决定的。因此，研究和探讨CPB后SIRS引起的各种细胞因子的释放和变化规律，以及阐明影响其变化的机制和因素，成为近年来的研究热点。1CPB中各种细胞因子的主要来源细胞因子是一类由多种细胞产生释放，具有多种生理活性的、能调节免疫功能、参与炎症反应和创伤愈合的内源性小分子多肽，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、转化生长因子、趋化因子等。参与CPB 后SIRS发生发展的细胞因子是TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10等，炎性细胞因子的水平高低直接反映CPB后SIRS的严重程度。WanS等［1］在CPB术前、再灌注后、术后1、6、18h等不同时间采取周围动脉血、冠状窦血、肺动脉血进行细胞因子的监测，发现CPB中心肌是TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子的主要来源，进一步还证实了TNF-α、IL-6主要来源于再灌注后的心肌；在更严重的心肌损伤中才释放IL-8。Liebold［2］等研究显示CPB中心肌产生释放促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8，而肺脏消耗这些促炎因子；抗炎细胞因子IL-10的产生和消耗既不在心脏，也不在肺脏。有研究提示［3］在给予类固醇激素的CPB心脏手术中，肝脏是IL-10的主要来源。2CPB中细胞因子的变化规律细胞因子在CPB中的变化有明显的规律性，且不同细胞因子的变化规律并不一致。Hennein等［4］研究发现，TNF-α、IL-6、IL-8在CPB心脏手术中均有2次高峰。细胞因子血浆水平的变化与其CPB时间，主动脉阻断时间成正相关［5］。TNF-α血浆水平在CPB后2h出现第一次高峰，18~24h出现第二次高峰，48h 后基本降至正常水平；IL-6的血浆水平在CPB后即开始升高，2h后出现第一次高峰，5~6h 降至[!--empirenews.page--]术前水平，12~18h后又出现第二次高峰，48h后降至术前水平；IL-8水平在CPB开始1~2h出现第一次高峰，CPB后16~18h出现第二次高峰，48h后降至正常；IL-10水平在升主动脉开放后即升高，90min后达到高峰浓度，CPB结束后4h恢复基础水平。另外，KalfinRE等［6］报道IL-1beta和IL-8均在术后24h达峰值，在各时间点均未检测到抗IL-1beta或IL-8的抗体；同时IL-8在CPB后的多形核白细胞和T淋巴细胞的激活和募集中起到重要作用。除上述一般变化规律外，SIRS严重程度与CPB时间也有很大关系。FurunagaA等［7］研究指出，CPB时间超过120min比少于120min时SIRS的发生更为频繁，持续时间明显延长。SIRS持续状态与CPB时间和血浆IL-6、IL-8水平相关。心肌缺血引发的SIRS对心肌损害可能较轻且可逆，而再灌注引发的SIRS则可造成更严重的心肌损害。主动脉阻断时间是一个预测术后血浆细胞因子水平的独立因素。CPB术后血栓素(Tx)水平亦升高，ErezE等［8］研究发现TXB2水平在CPB全过程中均升高，阿司匹林可显著降低CPB中Tx产量，或许对CPB后预防心肺功能损伤起到重要作用。3CPB中温度对细胞因子的影响CPB 中温度对炎性介质和细胞因子的释放也有明确的影响。Menasche［9］等研究比较了常温与低温CPB中血浆细胞因子的水平，发现常温CPB中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平显著高于低温CPB，说明温度显著影响中性粒细胞和内皮细胞的相互作用，常温CPB在炎性介质介导的器官损害中有更高的风险。Seghage等还报道［10］低温可以增加抗炎性细胞因子IL-10

的释放。Grunenfelder［11］报道超滤可以在低温CPB中减少粘附分子和细胞因子的水平，而在常温则无此作用。Lichtenstein［12］研究报道浅低温(30~33℃)CPB细胞因子TNF-α、IL-6水平相对低于常温，从而证明了浅低温是最理想的CPB方式。QingM等［13］还实验研究CPB中中心温度是否可以影响围术期全身炎症反应和术后器官功能障碍，检测常温、浅低温和深低温CPB围术期白细胞活化、内皮素释放、IL-10、TNF-α水平及CPB后6h各器官损伤情况，发现浅低温CPB组全血白细胞计数、TNF-α水平明显比其他组低，而IL-10水平则显著高于其他组。弹性蛋白酶活性、白三烯B4(LTB4）和内皮素水平则不受中心温度影响，浅低温器官损伤指数最低而常温组最高；所有动物的心脏、肺脏和肾脏功能都与CPB后TNF-α水平密切相关，表明心脏手术中TNF-α的生成与术后各器官功能损伤关系明确。浅低温CPB 可增加IL-10生成、减少TNF-α生成,对器官功能保护有利。4细胞因子对CPB术后患者的影响细胞因子网络、心衰的细胞因子假说是当前心衰研究的热点之一。炎性细胞因子参与心衰的发生发展已得到普遍承认。细胞因子在达到一定浓度时可引起心衰的一些特征性表现：如左室功能障碍、肺水肿、左室重构、致死基因表达、心肌病等[!--empirenews.page--]。“心衰的细胞因子假说”认为至少在部分程度上心衰的进程是由于细胞因子对心脏循环的直接毒性作用，促炎细胞因子对心脏和其他器官产生有害的影响，可以改变心肌收缩力、降低外周血管阻力、增加肺血管阻力，引起CPB术后的心功能、血流动力学和呼吸功能的改变。CPB 中细胞因子的变化与CPB后并发症密切相关［14］。目前已有充分证据表明，持久的炎性细胞因子表达，可使心脏功能显著下降。患者血清TNF-α、IL-6水平升高与左室射血分数成负相关［15］，且TNF-α的升高提示预后不良［16］，在给动物输注TNF-α后，可以引发血压下降，心率增快，每搏作功和左室射血分数降低及发热、酸中毒、白细胞减少等中毒性休克表现，最终导致器官功能衰竭及宿主致病和死亡；CPB中TNF-α的水平在术后并发症中起着重要的核心作用。另外，WanS等［1］认为IL-6可以反映CPB术后炎症反应的程度，它产生于缺血心肌，并引起再灌注后中性粒细胞浸润的心肌损害，导致CPB术后左室壁的运动功能障碍。TNF-α、IL-6均可促进诱导型一氧化氮合成酶增加，使心肌环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高，钙内流减少。另一方面抑制β肾上腺素能刺激，降低心肌细胞环磷酸腺苷(cAMP)水平，造成心肌损伤［17］，细胞因子产生快速的或延迟的负性变力作用，可能是由于激活了不同的细胞内信号转导途径。Hennein等［14］在CABG病人中监测左室壁的运动功能，并检测不同时间点IL-6、IL-8的水平，证实CPB后左室壁运动功能障碍与IL-6、IL-8的水平直接相关，IL-8的血浆水平是严重组织损伤的标志之一；IL-10是细胞因子网络中一个重要的内源性抗炎因子，在转录水平抑制多种与NFκB相关的炎性介质的基因表达，对抗TNF-α、IL-6、IL-8等促炎细胞因子的作用，减轻SIRS引起的自身组织破坏，对组织器官的损伤起到一定的保护作用。炎性细胞因子在心室重构中也产生重要影响。TNF-α在啮齿动物有促进肥厚和凋亡的作用［18］。TNF-α通过活化ASK1（一种激活SAPK/JNK和P38信号通路的MAPK激酶），活化P38[1][2]下一页丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)而诱导凋亡［19］。TNF-α和IL-1β都能激活溶胶原的酶系--基质金属蛋白酶(MMPs)，导致基质降解。TNF-α和IL-1都能刺激成纤维细胞增殖，参与心室重构，导致左心室扩大。这样过度激活的前炎性细胞因子通过包括细胞或非细胞成分在内的不同机制促成左室重构［14］。5CPB 中减轻SIRS采取的预防措施和策略为了更好的预防由细胞因子参与介导的CPB术后SIRS，减少促炎细胞因子的产生，增加抗炎细胞因子的释放，从而保护心肌等器官的正常功能，目前采取了多种措施和策略，取得了一定临床效果。5.1CPB管道的肝素化使之更接近生理状态，改善血液与管道材料的生物相[!--empirenews.page--]容性，减少补体激活，抑制粘附分子的表达，减少了血小板的粘附，从而减少了TNF-α、IL-6、IL-8等的释放，明显提高临床效果。但也有报道［20］说CPB肝素膜化管道并不能减少促炎细胞因子的释放。5.2抑肽酶和类固醇激素在CPB中的应用Hill等［21］报道抑肽酶可减少CPB中TNF-α、IL-6、IL-8的

释放和CD11b的表达。近来研究［22］证实，类固醇激素可减少CPB中的补体激活，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等的释放，提高IL-10的水平，利于术后患者康复。5.3其他措施如血液超滤、白细胞清除、各种抗炎性细胞因子的单克隆抗体研制等，目的均在于减轻CPB 中SIRS的发生发展和由此引起的组织损害，防止术后并发症的发展。总之，在CPB后SIRS 中，细胞因子激活中性粒细胞、单核巨噬细胞等效应细胞，产生效应物，造成细胞、组织、器官的损伤，导致CPB术后多种并发症的发生和发展。采取适当措施抑制促炎细胞因子的产生，增加抗炎细胞因子的合成，对减轻CPB后SIRS、改善患者预后具有重要的意义。但SIRS 是一个庞大复杂的级联反应，还有许多问题有待进一步探索、了解。在分子水平有效调控炎症反应的过程可能具有较为广阔的应用前景。

全身炎症反应综合征与多器官功能障碍解读

全身炎症反应综合征与多器官功能障碍 (systemic inflammatory response syndrome) 第一节、概述 首先让同学们明确“全身炎症反应综合征”不同于病理学中所讲的“炎症”。 图 11-1 炎症的局部表现特点 图 11-2 炎症的转归

采用上述图示回顾“炎症”的局部表现特点和转归，并引出问题：急性炎症蔓延扩散可能出现什么后果？ 列举一个“急性炎症蔓延扩散”的典型病例： 女，36岁，因烧伤入院，烧伤面积达85%（III度占60%），并有严重呼吸道烧伤。入院时表情淡漠，呼吸困难，血压75/55mmHg。入院后，经气管切开、给氧、补液及其他处理，病情好转。入院第28天发生创面感染（绿脓杆菌），血压降至70/50mmHg，出现少尿甚至无尿，虽经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。该患者为什么死亡？ 根据患者的病史，因创面发生绿脓杆菌感染出现血压下降、少尿甚至死亡，说明创面的感染通过血道蔓延形成败血症，继而发生全身炎症反应综合征，最终出现多器官功能障碍综合征而死亡。 1. 败血症（sepsis） 指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除，反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状。 2. 多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS ） 在严重创伤、感染、休克、烧伤等急性危重病时或在其复苏后，同时或相继出现两个或两个以上原无功能障碍的器官损害，以致机体内环境的稳定必须靠临床干预才能维持的综合征，称为MODS。 3. 全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征。败血症也可以指由感染引起的全身炎症反应综合症。 结合前面的病例讲述由感染引起败血症、全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的发展过程。那么感染、败血症和SIRS之间是怎样的关系？

第一节全身炎症反应综合征

第四章多器官功能障碍综合征multiple organ dysfunction syndrome MODS 多器官功能障碍综合征（MODS）是指在多种急性致病因素所致机体原发病变的基础上，相继引发2个或2 个以上器官同时或序贯出现的可逆性功能障碍，恶化的结局是多器官功能衰竭（multiple orgn failure , MOF）。本章节介绍全身炎症反应综合征、脓毒症引起MODS的病理生理机制、临床表现、诊断标准及治疗原则。 第一节全身炎症反应综合征 systemic inflammatory response syndrome , SIRS 全身炎症反应综合征（SIRS）是机体对致病因子防御性的应激反应过度，最终转变为全身炎症损伤病理过程的临床综合征。各种感染或非感染损伤因素导致的炎性细胞激活和炎症介质释放失控是S1RS 的病理生理机制。其临床表现为体温、白细胞及呼吸、心率的异常变化。SIRS在危重病患者中发生率高达68 ％～97.6 % 。其病因有： 1.感染因素细菌、病毒、真菌、寄生虫等。 2.非感染因素创伤、烧伤、休克、DlC 、胰腺炎、缺血再灌注损伤、免疫介导的器官损伤和外源性炎症介质等。 一、病理生理机制 SIRS 概念的提出，深化了对MODS和脓毒症发病机制的认识。（一）SIRS 的发病机制 1．炎症细胞激活各种致病因素不仅可以直接造成组织的损伤，而且通过激活单核-巨噬细胞等炎症细胞，致使肿瘤坏死因子-a （TNF-a ）、白介素-1β（IL - 1β）等促炎症介质的释放，而参与机体的防御反应。 2 ．炎症介质释放TNF-a、IL - 1β可防止组织损伤扩大、促进组织修复，但炎症介质过度释放却可加重组织细胞损伤，并诱导其他细胞产生白介素一6 （IL - 6β) 、白介素一8（IL - 8β)、血小板激活因子（PAF ) 、一氧化氮（NO ）等炎症介质。这些炎症介质又可诱导产生下一级炎症介质，同时又反过来刺

小儿全身炎症反应综合征的临床诊疗思路

小儿全身炎症反应综合征的临床诊疗思路 2012-06-13 22:23 来源: 网医责任编辑：阿峰 全身炎症反应综合征（SIRS）这一概念是在1991年由美国胸科医师学会与危重病医学会（ ACCP/SCCM）在芝加哥联合召开的联席会议上提出。全身炎症反应综合征（SIRS）是指在感染与非感染等因素刺激产生的一种失控的全身炎症反应的统称。2002年，加拿大、德国、荷兰、英国、美国等国家的儿科专家们在成人医学定义的基础上，结合儿童不同年龄的生理特点，确定了全身炎症反应综合征（SIRS）、感染、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克的定义，并于2005年正式修订了全身炎症反应综合征（SIRS）的诊断标准，把脓毒症更新为感染加全身炎症反应综合征（SIRS）的概念。目前国内外已公认由感染引发的全身炎症反应综合征（SIRS）即为脓毒症，即sepsis=感染+全身炎症反应综合征（SIRS）。本文重点介绍小儿全身炎症反应综合征的临床诊疗思路。 1 全身炎症反应综合征（SIRS）的发病机制 在严重感染时，细菌的毒素激活吞噬细胞，释放大量炎症介质和细胞毒素，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等激活粒细胞，使内皮细胞损伤，血小板黏附，进一步释放氧自由基和脂质代谢产物等，可在体内产生“瀑布”样连锁反应，引起组织细胞损伤，其中TNF-α是主要炎症因子，在炎症瀑布反应中起核心作用。全身炎症反应综合征（SIRS）是机体在遭受严重损伤后，由失控的炎症反应所致的“介质病”。 从炎症、全身炎症反应综合征（SIRS）到多器官功能障碍综合征（MODS）或多器官功能衰竭（MOF）体内发生的5种炎症免疫反应为： （1）局部炎症反应：炎症反应和抗炎症反应程度轻，仅形成局部反应； （2）有限的全身炎症反应：炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应，但仍能保持平衡； （3）失控的全身炎症反应：炎症反应和抗炎症反应不能保持平衡，形成过度炎症反应，即全身炎症反应综合征（SIRS）。 （4）过度免疫抑制：形成代偿性抗炎症反应综合征（compensatory anti- inflammatory response syndrome，CARS），导致免疫功能降低和对感染易感性增加引发全身感染； （5）免疫失衡：即失代偿性炎症反应综合征，造成免疫失衡，导致MODS。 2 全身炎症反应综合征（SIRS）的临床表现

全身炎症反应综合征与体外循环详细内容

体外循环(Cardiopulmonarybypass,CPB)使心内直视手术成为可能，但因为它是一个“控制性休克”过程，可以导致全身炎症反应综合征(Systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)，从而影响心脏手术效果。CPB心内直视手术是一个复杂的刺激过程，既有物理因素，如手术创伤等机械刺激，又有化学刺激，如CPB 中炎性介质、细胞因子的产生等，加上机体反应的不同，使CPB后信号转导表现出复杂的形式。CPB后SIRS发病机理迄今尚未完全阐明，现在较为公认的“二次打击”学说认为,CPB 应激可以导致第一次打击,使机体免疫细胞处于激活状态；如再出现肠道细菌移位、缺血-再灌注等第二次打击，即可引起失控的炎症反应,效应细胞释放炎症介质,进而引发瀑布效应，全身炎症反应不断放大,影响器官正常功能，甚至导致或加速单个或多个器官功能不全或衰竭的发生。在此过程中，过度炎症反应激活效应细胞并释放炎性细胞因子起到重要作用。SIRS 的产生和发展是一个极其复杂的级联过程，其严重程度主要是由下游促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8等）和抗炎细胞因子（IL-10等）的平衡状态决定的。因此，研究和探讨CPB后SIRS引起的各种细胞因子的释放和变化规律，以及阐明影响其变化的机制和因素，成为近年来的研究热点。1CPB中各种细胞因子的主要来源细胞因子是一类由多种细胞产生释放，具有多种生理活性的、能调节免疫功能、参与炎症反应和创伤愈合的内源性小分子多肽，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、转化生长因子、趋化因子等。参与CPB 后SIRS发生发展的细胞因子是TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10等，炎性细胞因子的水平高低直接反映CPB后SIRS的严重程度。WanS等［1］在CPB术前、再灌注后、术后1、6、18h等不同时间采取周围动脉血、冠状窦血、肺动脉血进行细胞因子的监测，发现CPB中心肌是TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子的主要来源，进一步还证实了TNF-α、IL-6主要来源于再灌注后的心肌；在更严重的心肌损伤中才释放IL-8。Liebold［2］等研究显示CPB中心肌产生释放促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8，而肺脏消耗这些促炎因子；抗炎细胞因子IL-10的产生和消耗既不在心脏，也不在肺脏。有研究提示［3］在给予类固醇激素的CPB心脏手术中，肝脏是IL-10的主要来源。2CPB中细胞因子的变化规律细胞因子在CPB中的变化有明显的规律性，且不同细胞因子的变化规律并不一致。Hennein等［4］研究发现，TNF-α、IL-6、IL-8在CPB心脏手术中均有2次高峰。细胞因子血浆水平的变化与其CPB时间，主动脉阻断时间成正相关［5］。TNF-α血浆水平在CPB后2h出现第一次高峰，18~24h出现第二次高峰，48h 后基本降至正常水平；IL-6的血浆水平在CPB后即开始升高，2h后出现第一次高峰，5~6h 降至[!--empirenews.page--]术前水平，12~18h后又出现第二次高峰，48h后降至术前水平；IL-8水平在CPB开始1~2h出现第一次高峰，CPB后16~18h出现第二次高峰，48h后降至正常；IL-10水平在升主动脉开放后即升高，90min后达到高峰浓度，CPB结束后4h恢复基础水平。另外，KalfinRE等［6］报道IL-1beta和IL-8均在术后24h达峰值，在各时间点均未检测到抗IL-1beta或IL-8的抗体；同时IL-8在CPB后的多形核白细胞和T淋巴细胞的激活和募集中起到重要作用。除上述一般变化规律外，SIRS严重程度与CPB时间也有很大关系。FurunagaA等［7］研究指出，CPB时间超过120min比少于120min时SIRS的发生更为频繁，持续时间明显延长。SIRS持续状态与CPB时间和血浆IL-6、IL-8水平相关。心肌缺血引发的SIRS对心肌损害可能较轻且可逆，而再灌注引发的SIRS则可造成更严重的心肌损害。主动脉阻断时间是一个预测术后血浆细胞因子水平的独立因素。CPB术后血栓素(Tx)水平亦升高，ErezE等［8］研究发现TXB2水平在CPB全过程中均升高，阿司匹林可显著降低CPB中Tx产量，或许对CPB后预防心肺功能损伤起到重要作用。3CPB中温度对细胞因子的影响CPB 中温度对炎性介质和细胞因子的释放也有明确的影响。Menasche［9］等研究比较了常温与低温CPB中血浆细胞因子的水平，发现常温CPB中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平显著高于低温CPB，说明温度显著影响中性粒细胞和内皮细胞的相互作用，常温CPB在炎性介质介导的器官损害中有更高的风险。Seghage等还报道［10］低温可以增加抗炎性细胞因子IL-10