关于原料药的溶解度检查

关于原料药的溶解度检查

在药品的研究与开发中，原料药的溶解度是一项重要的基础参数，对药品质量研究、稳定性及其制剂的剂型和工艺设计、溶出/释放度检查等检查项目的设置有着重要的指导意义。同时也提示着药品的纯度、晶型，甚至手性等方面的问题。

在审评工作中遇到精氨酸、酪氨酸的原料药省所检验报告中溶解度不合格问题，故结合审评工作实际，对溶解度在药学研究中的应用和技术要求进行了简单的调研和分析。

一、基本要求

在中国药典2000版中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。相应的要求如下：

极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；

易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1-不到10ml中溶解；

溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10-不到30ml中溶解；

略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30-不到100ml中溶解；

微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100-不到1000ml中溶解；

极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000-不到10000ml中溶解；

几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。

中国药典2000版二部凡例中还规定了标准的溶解度测定方法。

二、与药品研发的关系

1、晶型、手性

药品的不同晶型会影响其溶解度，一般地，无定型的溶解度最大。药物的晶型随着制备条件的不同而发生变化。不同晶型的溶解度可能会相差数倍，体内吸收动态也会发生变化，造成生物利用度的差异，最终影响到药品的临床安全性和疗效。但是在一般药品的研究中，尤其是已有国家标准药品的研发中，晶型问题并未被申报单位普遍重视，认为老的品种不存在问题，事实上许多老药因为无人关注和研究，其晶型问题导致的生物利用度更为突出。因此，由溶解度反映出的药品的晶型问题应引起重视，对于溶解度检查不合格的产品，应深究其形成原因，尽可能排除药物因素。

2、剂型

在制剂学上，对药物的基本理化性质考察是处方和工艺设计的重要环节。特别是溶解度对于药品处方设计至关重要。按照FDA的分类，药品按照溶解性和膜渗透性的高低可分为四种类型：溶解性高+膜渗透性高、溶解性高+膜渗透性低、溶解性低+膜渗透性高、溶解性低+膜渗透性低。在处方设计中，这四种不同的药物应根据其特点进行不同的剂型选择和处方设计。如溶解性高的药物在制成缓控释制剂时，应重点考虑如何控制其由制剂产品中释放的速度。而对溶解性低的药物则应考虑增加其水中溶解度，如采用微粉化技术、固体分散技术、环糊精包合技术、脂质体技术等手段，增加其在水溶液中的表观溶解度，改善其体内吸收状况，从而提高生物利用度。

3、溶出度

在固体制剂的质量控制中，溶出度是一项重要的检查手段。因为某些药物的水溶性很好，制剂崩解后期有效成分也随即进入体液，不存在溶出过程，故中国药典规定对于水溶性很好的药物，进行崩解时限检查即可。但对于难溶性药物，

则明确规定必须进行溶出度检查，还规定了可采用添加一定浓度的醇性溶剂、表面活性剂等手段提高药物在溶出介质中的溶解度，以便于进行溶出度检查。

在实际审评中，常遇到申报单位为了改善溶出曲线，采用过高的表面活性剂浓度，背离了模拟人体实际生理条件的原则较多的情况，如烟酸缓释片采用 2.0%甚至2.5%的十二烷基硫酸钠溶液作为溶出介质，得到的溶出曲线接近于一般溶解性的药物，但是这样的溶出曲线在药物的质量控制中是没有意义的，它严重背离了生理条件，对药品研究指导意义很小，且过高的溶解速率很可能掩盖了制剂性能上的一些缺陷，故不推荐使用。

4、纯度

药品的溶解度检查不合格，最直接的提示就是其纯度可能存在问题。一个化合物的表观溶解度是由其组成的各个成分的溶解度的加权和。尽管其含量测定可能是合格的，但溶解度的不合格提示其中的一个或几个相关杂质比较大的影响其表观溶解行为。正如前面所叙述的，由此带来的潜在的溶解度差异导致的制剂体内的生物利用度差异的变化是十分显著的，可能会产生药物突释、引起缓控释制剂的释放行为发生改变，直接影响药物的体内动态，特别是对于一些治疗窗较窄的药物，其导致用药风险的可能性会加大。因此在审评过程中应给于足够的重视。

5、稳定性

在中国药典2000版附录稳定性研究指导原则中，规定原料药一般应进行吸湿增重的检查。如药品的溶解度性质与标准要求存在差异，在稳定性研究数据中会体现出来。同时如上所述，药品的溶解度情况关系到药品质量的方方面面，如晶型、纯度等，在稳定性考察中，也应给予相应的重点关注，以确保药品的安全、有效、质量可控。

三、实例及建议

本人在近期审评工作中遇到原料药精氨酸、酪氨酸的省所检验报告总体结论合格，但其中溶解度不符合国家标准问题。如在精氨酸的技术复核意见中称：本品在乙醇中溶解度为“极微溶解”，与申报资料中“微溶”不一致，希望申报单位进行多批号考察。显示申报单位提供的样品溶解度低于国家标准要求。

在酪氨酸的复核意见中称：经检验，本品在水、稀盐酸、稀硝酸中的溶解度分别为“几乎不溶”、“易溶”、“易溶”，与质量标准中的“极微溶解”、“溶解”、“溶解”不一致，希申报单位进行多批号考察。显示申报单位提供的样品水中溶解度低于国家标准要求，而稀盐酸、稀硝酸中的溶解度超出了国家标准要求。这两种药物作为氨基酸类药，属营养补充剂，在临床治疗上一般以输液形式给药，且给药剂量较大，一般不会造成用药风险。但是联系到药品的溶解度在药品研究中的作用，它提示了我们在审评工作中应对原料药的溶解度检查给予关注。药品安全关系到广大百姓的生命健康，在审评工作中应切实履行职责，为人民健康服好务。

溶解度曲线的意义及其应用

溶解度曲线的意义及其应用 溶解度曲线的意义与应用可从点、线、面和交点四方面 来分析。 1.点 溶解度曲线上的每个点表示的是某温度下某种物质的溶 解度。即曲线上的任意一点都对应有相应的温度和溶解度。温度在横坐标上可以找到，溶解度在纵坐标上可以 找到。溶解度曲线上的点有三个方面的作用: (1)根据已知温度查出有关物质的溶解度; (2)根据物质的溶解度查出对应的温度; (3)比较相同温度下不同物质溶解度的大小或者饱和溶液中溶质的质量分数的大小。 2.线 溶解度曲线表示某物质在不同温度下的溶解度或溶解度 随温度的变化情况。曲线的坡度越大，说明溶解度受温 度影响越大;反之，说明受温度影响较小。溶解度曲线也有三个方面的应用: (1)根据溶解度曲线，可以看出物质的溶解度随着温度的变化而变化的情况。 (2)根据溶解 度曲线，比较在一定温度范围内的物质的溶解度大小。(3)根据溶解度曲线，选择分离某些可溶性混合物的方法。 3.面 对于曲线下部面积上的任何点，依其数据配制的溶液为

对应温度时的不饱和溶液;曲线上部面积上的点，依其数据配制的溶液为对应温度时的饱和溶液，且溶质有剩余。如果要使不饱和溶液(曲线下部的一点)变成对应温度下 的饱和溶液，方法有两种:第一种方法是向该溶液中添加溶质使之到达曲线上;第二种方法是蒸发一定量的溶剂。4.交点 两条溶解度曲线的交点表示该点所示的温度下两物质的 溶解度相同，此时两种物质饱和溶液的溶质质量分数也 相同。 例题(98年广西区）X、Y、Z三种固体物质的溶解度曲线见右图。 下列说法中，不正确的是( )。 (A)分别将X、Y、Z的饱和溶液的温度从t ℃降低到t ℃，只有Z无晶体析出 (B) t℃时，用l00克水配制相同质量、相同溶质质量分数的X、Y、Z的溶液，所需溶质质量最多不超过S (C)当X中含有少量Y时，可用结晶法提纯X (D) t℃时，三种物质的饱和溶液中溶质的质量分数XYZ 解析这是一道难度较大的综合选择题，它综合了饱和溶液、不饱和溶液、蒸发结晶、物质的提纯及质量分数与 溶解度的换算等知识。解题的关键是看懂溶解度曲线图 并明确溶解度曲线的意义。

磷酸肌酸钠原料药批生产记录知识讲解

磷酸肌酸钠原料药批 生产记录

兔肉处理岗位生产指令单 格式号:YL·G02-07-006-01-LJ-01 生产指令指令日期指令号 生产日期生产批号 投料量兔肉 kg 指令者复核者接受者 本岗位本批生产小结兔肉收率＞25% 兔肉合格品 kg ×100%＝ % 领用兔肉 kg 岗位负责人： 年月日 工艺员评价1.本批生产过程无偏离规程作业。□ 2.本批生产过程中工艺卫生符合要求。□ 3.本批清场符合要求。□ 4.本批生产记录清晰、完整。□ 工艺员： 年月日

兔肉处理岗位操作记录 格式号：YL·Z02-02-107-01 生产批号 生产日期年月日时分—时分 操作指令及工艺参数实际操作记录 按《兔肉处理岗位标准操作规程》[YL·Z02-02-107]进行操 作。 1生产前检查 上批清场合格证 清洁状态标识 设备运行状态标识 公用系统 2挂状态标识 3根据生产指令领取所需原辅料 4操作过程 4.1将领用兔肉用纯化水洗两遍，洗净血垢后，再用注射用水冲洗一遍，将水控干，用手术刀片将兔肉剔下，再用不锈钢菜刀切成1cm左右的小块，装入保鲜袋中冻存，标明品名、批号、数量和生产日期。 4.2及时填写操作记录及物料结存台帐。 4.3操作前用纯化水清洗工具和双手。 5清场 5.1本批生产文件及状态标识及时清除。 5.2容器具已清洁。 5.3清洁墙面、门窗、地面。 5.4清除废弃物。 5.5清洁废物桶。有□无□ 已清洁□待清洁□ 备用□其它□ 正常□异常□ 已挂状态标识□ 领用兔肉 kg 非用肉组织 kg 不合格 kg 兔肉合格品 kg 兔肉收率 % 时间：时分至时分 已清除□未清除□ 已清洁□未清洁□ 已清洁□未清洁□ 已清除□未清除□ 已清洁□未清洁□ 检查情况：合格□不合格□检查人： 操作者：复核者：

无菌原料药生产工艺验证方案

目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)

1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、 过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数 据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已 完成的基础上进行的。 2验证目的 通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围 适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2

6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图

“溶解度曲线”的意义及应用简析

“溶解度曲线”的意义及应用简析 “溶解度曲线”连续几年都是山西省中考的命题热点，明确其意义并能熟练应用很有必要。下面就溶解度曲线的意义及应用作一个简要的概括和评析，希望能帮助初学者将抽象的问题与图像联系，更好地理解溶解度及相关概念。 溶解度S （克） 一、溶解度曲线的意义 1、确定某物质某温度下的溶解度。 2、判断某物质的溶解度随温度变化的趋势 3、 可以看出改变温度析出的晶体量的多少 如右图所示，高温下溶解度为S 2，低温下为S 1的晶体为S 2-S 1(100克水中)。 4、 判断某点时的溶液是否饱和 从图中明显看出，在曲线上和曲线以上部分所含该物质已等于或大于该温度时的溶解度，此时溶液为饱和溶液，在曲线下则为不饱和溶液。 5、判断饱和溶液和不饱和溶液相互转化的方法 溶解度S （克） 温度 温度 （图一） （图二） 如图一，A 点处表示的是不饱和溶液，若要将其变为饱和溶液，只需从A 点向溶解度曲线引一横一竖两条线，即可看出转化方法：降温和增或加溶质、蒸发溶剂（可理解为相对增加溶质）。反之，从曲线上某一点（饱和）向下向右引两条直线，即可看出由饱和溶液到不饱和溶液转化的方法（图二）：升温或增加溶剂（相当于相对地减少溶质）。 6、判断改变温度时，溶液的各量的变化 如上图二，若要判断从饱和溶液A 到B 时溶液中各量的变化情况，可以看由A 到B 那条线上只是改变温度，溶质、溶剂并没有增减。其它经常考查的溶液的质量、溶解度、饱和与否、溶质的质量分数变化也能做出判断，依次为不变、增大、不饱和、不变。 7、比较同一温度下不同物质的溶解度 从该温度处引一条垂直于温度轴的直线与溶解度曲线 有交点，哪个交点在上就表示哪种物质的溶解度大。常常 考查的是（如右图）：a 的溶解度比b 的大。但是从图上很 容易看出，因为两图像上升过程中有交点，故两物质溶解度 的大小应为三种情况，交点前一种，交点后一种，交点处二 者相等。 8、交点处的意义 交点表示在此温度下两种物质的溶解度相同。还可以表示在此温度下，两种物质的饱和溶液溶质的质量分数相同。当然，两种物质的饱和溶液若质量相同，所含溶质的质量也相同。 9、判断分离（或提纯）物质的方法 S(g)

溶解度曲线的应用(含答案)

溶解度曲线的应用 一、单选题(共7道，每道14分) 1.如图为甲、乙两种固体物质在水中的溶解度曲线。下列说法错误的是( ) A.t1℃时，甲、乙两物质的溶解度相等 B.t1℃时，30 g甲加入100 g水中，所得溶液为饱和溶液 C.t2℃时，N点表示乙的不饱和溶液 D.M点和N点的甲溶液中溶质的质量分数相等 答案：C 解题思路：A．由图可知，t1℃时，甲、乙两物质的溶解度曲线相交，说明两物质在该温度下溶解度相等，A正确。 B．t1℃时，甲的溶解度为25 g，即100 g水中最多溶解25 g甲，所以30 g甲加入100 g水中，有固体剩余，所形成溶液为饱和溶液，B正确。 C．溶解度曲线上的点表示的溶液是对应温度下的饱和溶液，曲线下方的点表示的溶液是该温度下的不饱和溶液，曲线上方的点表示的溶液是该温度下有溶质剩余的饱和溶液。根据分析，t2℃时，N点表示的是乙的饱和溶液，C错误。 D．M点的甲溶液表示的是甲在t1℃下的饱和溶液，其溶剂质量为100 g，溶质质量为25 g；N点的甲溶液表示的是甲在t2℃下的不饱和溶液，但其溶剂质量仍为100 g，溶质质量仍为25 g，所以两点的甲溶液中溶质的质量分数相等，D正确。 故选C。 试题难度：三颗星知识点：溶解度曲线的应用 2.甲、乙两种固体物质的溶解度曲线如图所示，下列说法正确的是( )

A.t1℃时，将12 g的甲加入到50 g水中，所得溶液的质量为62 g B.将t2℃时的甲、乙两种物质的饱和溶液分别升温至t3℃，两种溶液中溶质的质量分数相等 C.要使接近饱和的乙溶液达到饱和状态，可以用升高温度的方法 D.甲物质的饱和溶液中含有少量乙，可采用蒸发溶剂的方法分离提纯甲 答案：B 解题思路：A．t1℃时，甲的溶解度为20 g，即100 g水中最多溶解20 g甲，则50 g水中最多溶解10 g甲，将12 g的甲加入到50 g水中，会有2 g甲剩余，则所得溶液的质量应该为50 g+10 g=60 g，A错误。 B．将t2℃时的甲、乙两种物质的饱和溶液分别升温至t3℃： ①对于甲，其溶解度随温度的升高而增大，升温是由饱和溶液变为不饱和溶液，但溶剂、溶质的量均不变，所以升温至t3℃后溶液中溶质的质量分数等于t2℃时甲的饱和溶液中溶质的质量分数。 ②同理对于乙，升温至t3℃后溶液中溶质的质量分数等于t2℃时乙的饱和溶液中溶质的质量分数。 根据分析，现在只需比较t2℃时甲、乙两物质的饱和溶液中溶质的质量分数即可，对饱和溶液来说，溶解度越大，溶质的质量分数越大。由图可知，t2℃时，甲、乙两物质的溶解度相等，即甲、乙两物质的饱和溶液中溶质的质量分数相等。 综上，B正确。 C．由图可知，乙的溶解度随温度的升高而增大，要使接近饱和的乙溶液达到饱和状态，可以用降低温度的方法，C错误。 D．由图可知，甲相对乙来说，溶解度受温度影响较大，甲物质的饱和溶液中含有少量乙，要提纯甲，需采用适合溶解度受温度影响较大的物质的结晶方法，即降温结晶；蒸发结晶（蒸发溶剂结晶）适合溶解度受温度影响较小的物质，D错误。 故选B。 试题难度：三颗星知识点：溶解度曲线的应用 3.如图为A、B两种固体的溶解度曲线，判断下列说法正确的是( ) A.t1℃时，A、B两物质的饱和溶液中溶质的质量分数相等，均为30% B.t3℃时，A、B两物质的溶液中溶质的质量分数关系：A B C.将等质量的A、B两物质的饱和溶液从t3℃降温至t1℃，析出晶体的质量：A B D.a、b、c、d处A物质的溶液中溶质的质量分数关系：a b c d 答案：C

溶解度曲线及其应用(1)汇总

溶解度曲线及其应用 1．溶解度曲线上每一点表示该物质在不同温度下的不同的溶解度。 2．溶解度曲线上的任意一点表示在该温度下某物质的溶解度是多少克。 3．不同物质溶解度曲线的交点处，表示不同物质在相对应的同一温度下的溶解度相同。 4．溶解度曲线上方的一点，表示在指定温度下，溶液中的溶质质量已超过该物质的溶解度，溶液是过饱和的；溶解度曲线下方的一点，表示在指定温度下，溶液中溶质质量还没有达到溶解度的量，溶液是不饱和的。 5．溶解度曲线的特征是： （1）大部分固体物质的溶解度曲线左低右高，溶解度随温度的升高而增加； （2）少数固体物质的溶解度曲线较平缓，溶解度受温度的影响小，如食盐； （3）极少数固体物质的溶解度曲线是左高右低，溶解度随温度的升高而降低，如熟石灰。 6．溶解度曲线的应用： （l）由已知温度查某物质对应的溶解度； （2）由物质的溶解度查该物质所处的温度； （3）比较同一温度下不同物质的溶解度； （4）设计混合物分离或提纯的方法，例如提纯NaCl可用蒸发溶剂法，分离NaCl 和NaNO3可用降温结晶法。 下面举一例来说明溶解度曲线的应用。 图中曲线a、b、c分别表示a、b、c三种物质的溶解度曲线，试回答： （1）t1℃时，a、b、c溶解度大小的顺序是______。 （2）m点表示在t3℃下，a溶液是______溶液，b溶液是______溶液，c溶液是______ 溶液。 （3）n点表示在t2℃时，______和______物质的______相同。 （4）在t3℃时，a、b、c分别在50g水里达到饱和，冷却到t1℃，析出晶体最多的是______。 （5）从a的热饱和溶液中提取a最好的方法是______；要从c溶液中提取c最好采用的方法是______。 （6）为了从混有少量的c物质的a物质的溶液中提取纯净的a可采用的方法是______。 溶解度练习题 一、溶液的形成 1、溶液 （1）溶液的概念： （2）溶液的基本特征：均一性、稳定性 注意：a、溶液不一定无色，如CuSO4溶液为蓝色FeSO4溶液为浅绿色Fe2(SO4)3溶液为黄色

原料药生产管理

原料药生产管理 一、生产过程管理 1.生产前准备 ☆各工序向仓库、生产部门中间库或上工序领取的原辅料、半成品（中间产品）、包装材料时，应有专人验收、记录登帐并办理交接手续。 ☆特殊产品的主要原辅料，宜建立小样实验制度，凭小样实验结果决定是否投入使用。当供货单位改变时，须进行验证。 ☆生产操作前，操作人员必须对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查。 检查内容如下： （1）检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求； （2）更换批号、品种及规格前是否清场过，清场者、检查者是否签字，未取得“清场合格证”不得进行另一个品种的生产； （3）对设备状况进行严格检查，检查确认无误后方可使用。正在检修或停用的设备应挂上“故障”或“封存”的状态标志； （4）对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表，进行必要的检查（或校正），超过计量周检期限的计量仪器不得使用；（5）检查与生产品种相适应的工艺规程、岗位操作法、BPR等生产管理文件是否齐全；

（6）设备、工具、容器清洗是否符合标准； （7）按领料单或配料、核料单对所用原辅料、半成品（中间产品）进行核对。 2.工艺管理 ☆生产全过程必须严格做到“三按”即生产工艺规程、岗位SOP、质量标准，不得任意更改。 ☆无菌药品的药液从配制到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔要有明确的规定，非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程也应在规定时间内完成。 ☆直接接触药品的包装材料、设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应有规定。 ☆计量、称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字。 ☆生产过程中的半成品（中间产品）应按“工艺规程”规定的质量标准作为上下工序交接验收的依据。存放半成品（中间产品）的中转库，亦应按“待验”、“合格”、“不合格”分别堆放，“不合格品”不得流入下工序。 ☆生产过程应按工艺、质量监控要点进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错并做好记录。 ☆生产中发生事故，应按事故管理的有关规定及时处理。

原料药生产GMP流程

GMP车间流程 一．物料管理：包括原料，辅料和包装材料，中间产品，成品等； 目标：（1）预防污染，混淆和差错； （2）确保储存条件，保证产品质量； （3）防止不合格物料投入使用或成品出厂； （4）控制物料的追溯性，数量，状态和效期； 内容：（1）规范购入：药品生产所用物料应符合药品标准，包装材料标准或其他有关规定，不得对药品的质量产生不良影响；药品所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定验收入库；可通过以下措施来保障：供应商的选择和评估，定点采购，按批验收和取样检验； （2）合理储存：物料的储存需按其性质分类贮存，在规定条件下贮存，在规定期限内使用及贮存期的养护 ①分类原则：常温，阴凉，冷藏及低湿等分开；固体，液体原料分开储存； 挥发性物料避免污染其他物料；特殊物料按相应规定储存和管理并 立明显标志； ②储存条件：温度：冷藏：2~10℃阴凉：20℃以下常温：0~30℃ 相对湿度：一般为45%~75%；特殊要求按规定储存； 储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等； ③使用期限：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超 过三年，期满后复检； ④仓储设施及养护：储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，用于存放物料， 中间产品，待验品和成品，应能最大限度地减少差错和交叉污染；仓储区要保持清洁和干燥，照明通风及温湿度的控制应符合储存要求并定期监测； （3）控制放行与发放接收：①物料状态与控制：待验：黄色，处于搁置等待状态；合格：绿色，允许使用或被批准放行；不合格：红色，不能 使用或不准放行； ②发放和使用：质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定 物料是否被放行，依据生产，包装指令发放，发放领用应复核，及 时登记卡，帐，便于追溯，物料的拆零环境应和生产环境相适应， 防止污染，做到先进先出，近期先出； ③中间产品的流转：为避免物料在传递的过程中出错，应按规程操 作，及时正确标志、发放、接收、认真复核并做好记录； ④成品放行：放行前质量管理部门应对有关记录进行审核，包括配 料，称重过程的复核，各生产工序检查记录，仪器设备操作记录， 清场记录，中间产品质量检验结果，成品质量检验结果等，符合要 求并有审核人签字方可放行；未经审核批准的成品不得发放销售； ⑤特殊物料的管理：成品标签应由专人保管，凭批包装指令发放， 按实际需求量领用，标签要计数发放，领用人核对，签名，使用数， 残损数及剩余数之和与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应 有专人负责计数销毁，标签发放使用销毁应有记录；剧毒品及贵重 物品应专人专柜，双人双锁保存； （4）有效追溯：物料，中间产品和成品均要建立系统唯一的编码，以区别于其他所有种类和批次：①物料的编码系统：物料代码：通过物料代 码能有效识别物料的种类，具体名称，规格及其标准，根据物料代

英文 原料药批生产记录 模板

BATCH PRODUCTION RECORD The following code has been given to the finished product. Revision level: Reasons for Revision:

INPUT DETAILS

Product Name: Flunixin meglumine Doc No: Batch No: Stage: Ⅰ PRODUCT OUTPUT DETAILS Out put weight/ Output Molecule mass Actual yield ratio calculation: Yield ratio = -------------------------------------------------- Input weight / Input Molecule mass Calculated by Verified by

Product Name: Flunixin meglumine Doc No: Batch No: Stage: Ⅰ Op. No Operation Date Time (hrs) Remarks Done by Checked by From To Duration 01 Make sure that R2201 is clean and dry 02 Charge 98kg of purified water , 53kg of MA , 38.7kg of CA , and 3.67kg of TS into R2201 03 Start agitation and keep for 15~20minutes 04 Heat to reflux and maintain the reflux for 2 hours at 10±5℃ 05 Prepare 36% potassium hydroxide solution by adding 25.2kg of potassium hydroxide and 44.8kg of purified water 06 Add 30.5kg of hydrochloric acid and 9.5kg of purified water to prepare another 23% hydrochloric acid solution 07 Then charge excess 4 kg of purified water to R2201 08 Adjust the reaction mass at pH=9 by dropping 36% potassium hydroxide solution 09 Cool the temperature below 10℃ and recheck whether pH is still at 9～10, if not , add 36% potassium hydroxide further to correct it 10 Make sure that ST2202 is dry and clean 11 Centrifuge the mass from R2201 and wash the wet cake and R2201 with 100kg of purified water (clean the R2201 as per procedure specified in Page No of) 12 Spin dry for 40~50minutes and introduce mother liquid back R2201 Note: Shift in–charge should cross check the S. No:and shall sign in ‘checked by’ column.

生物药原料车间批生产记录管理细则

文档来源为:从网络收集整理.word . 生物药原料车间产品批生产记录管理细则 1.目的 本文件规定了生物药原料车间产品批生产记录的管理细则，目的是加强对生物药原料车间产品批生产记录在记录、审核等全过程的管理。 2.范围 本文件适用于生物药原料车间所有产品批生产记录的管理。 3. 分类 3.1 rhGH 批生产记录：主种子批制备记录，工作种子批制备记录，I 、II 代种子制备记录，III 代种子制备记录，发酵记录，裂解记录， Sephadex G-25脱盐记录，DEAE Sepharose F.F 层析(I) 记录，DEAE

文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持. Sepharose F.F层析(II) 记录，phenyl Sepharose F.F层析，Saphacryl S-100 F.F层析记录，DEAE Sepharose F.F层析(III) 记录。 3.2 rhG-CSF批生产记录：主种子批制备记录，工作种子批制备记录，I代种子记录，II代种子记录，III代种子记录，发酵记录，裂解记录，Sephadex G-25脱盐记录，CM Sepharose F.F层析(I) 记录，Saphacryl S-100 F.F(I)层析记录，CM Sepharose F.F层析(II) 记录，Saphacryl S-100 F.F(II)层析记录。 3.3 rhGM-CSF批生产记录：主种子批制备记录，工 制备记录，发酵记录，裂解 记录，Sephadex G-25脱盐记录，DEAE Sepharose F.F层析(I) 记录，phenyl Sepharose F.F层析，Saphacryl S-200 F.F(I)层析记录，DEAE Sepharose F.F层析(II) 记录，Saphacryl S-200 F.F(II)层析记录。 4.内容 4.1原料药批生产记录应包括： （1）与该批产品生产工序对应的《生产指令》。 （2）各工序产前检查记录。 （3）与各工序工艺规和相符的该工序操作记录，记录内容包括： 产品名称、批号、生产日期、操作者、复核者，生产阶段的产品数

溶解度曲线的意义及应用(有用)

溶解度曲线的意义及应用 一、溶解度曲线的概念 在直角坐标系中，用横坐标表示温度（t），纵坐标表示溶解度（S），由t—S的坐标画出固体物质的溶解度随温度变化的曲线，称之为溶解度曲线。 二、溶解度曲线的意义 1、点：曲线上的点叫饱和点。 ①曲线上任一点表示对应温度下（横坐标）该物质的溶解度（纵坐标）； ②两曲线的交点表示两物质在交点的温度下溶解度相等。 2、线：溶解度曲线表示物质的溶解度随温度变化的趋势。其变化趋势分为三种： ①陡升型大多数固体物质的溶解度随温度升高而增大，如KNO3； ②缓升型少数物质的溶解度随温度升高而增幅小，如NaCl； ③下降型极小数物质的溶解度随温度升高而减小，如Ca(OH)2。 3、面（或线外的点）： ⑴溶解度曲线下方的面（曲线下方的点）表示不同温度下该物质的不饱和溶液。 ⑵溶解度曲线上方的面（曲线上方的点）表示相应温度下的过饱和溶液（不作要求）。

三、溶解度曲线的应用 例1：右图是a、b、c三种物质的溶解度曲线，a与c的溶解度曲线相交于P点。据图回答： （1）P点的含义是。 （2）t2℃时30g a物质加入到50g水中不断搅拌，形成的溶液是（饱和或不饱和）溶液，溶液质量是 g。 （3）t2℃时a、b、c三种物质的溶解度按由小到大的顺序排列是

__________（填写物质序号）。 Q （4）在t2℃时，将等质量的a、b、c三种物质的饱和溶液同时降温至t1℃时，析出晶体最多的是，所得溶液中溶质质量分数（浓度）由大到小的顺序是。 （5）把t1℃a、b、c三种物质的饱和溶液升温到t2℃时，所得a、b、c 三种物质的溶液中溶质质量分数（浓度）大小关系。 （6）若把混在a中的少量b除去，应采用___________方法；若要使b从饱和溶液中结晶出去，最好采用___________。若要使C从饱和溶液中结晶出去，最好采用___________。 巩固练习 1、图2是硝酸钾和氯化钠的溶液度曲线，下列叙述中不正确的是（ ） A. t1℃时，120gKNO3饱和溶液中含有20gKNO3 20 B. t2℃时，KNO3和NaCl的饱和溶液中溶质的质量分数相同 C. KNO3的溶解度大于NaCl的溶解度 D. 当KNO3中含有少量的NaCl时，可以用结晶方法提纯KNO3

(完整版)初三化学溶解度曲线知识点

溶解度/g t/℃ 21m m m m 溶解度曲线知识点 一、正确理解溶解度曲线的涵义 溶解度曲线就是在直角坐标系中，用来描述物质的溶解度随温度变化而变化的曲线。根据溶解度曲线可进行溶液的配制，混合物的分离与提纯，以及进行物质结晶或溶解的计算。近年来，以溶解度曲线为切入点的题目已成为中考、竞赛命题的一个热点。下面，我们从溶解度曲线的特点入手，对溶解度作进一步的理解。 1、 点 ①曲线上的点：表示对应温度下该物质的溶解度。如:下图中a 表示A 物质在t 1℃时溶解度为m 1g 。 曲线上方的点：表示在对应温度下该物质的饱和溶液中存在不能继续溶解的溶质。如:图中b 表示在t 1℃时，A 的饱和溶液中有(m 2-m 1)g 未溶解的溶质。 曲线下方的点：表示在对应温度下该物质的不饱和溶液。如：图中C 表示在t 1℃时，A 的不饱和溶液中，还需要加入(m 1-m 3)gA 物质才达到饱和。 ②曲线交点：表示在对应温度下不同物质的溶解度相同。如图中d 表示在t 2℃，A 、B 两物质的溶解度都为m 4g 。 2、线 如图中A 物质的溶解度随温度升高而明显增大，A 曲线为“陡升型”。如KNO 3 等大多 溶解度/g t/℃

数固体物质： 图中B物质的溶解度随温度变化不大，B曲线为“缓升型”，如NaCl等少数固体物质。 图中C物质的溶解度随温度升高而减小，C曲线为“下降型”，如气体及Ca(OH)2等极少数固体物质。 二、掌握溶解度曲线的应用 1. 溶解度曲线上的每一点，代表着某温度下某物质的溶解度，因此利用溶解度曲线可以查出某物质在不同温度下的溶解度，并根据物质的溶解度判断其溶解性。 2. 可以比较在同一温度下不同物质溶解度的相对大小。 3. 根据溶解度曲线的形状走向，可以看出某物质的溶解度随温度的变化情况。并根据此情况可以确定从饱和溶液中析出晶体或进行混合物分离提纯的方法。例如：某物质的溶解度曲线“陡”，表明该物质溶解度随温度变化明显，提纯或分离该物质时适合采用降温结晶法。某物质溶解度曲线“平缓”，提纯或分离该物质时适合采用蒸发溶剂法。 4. 从溶解度曲线上的交点，可以判断哪些物质在该点所示的温度下具有相同的溶解度。 5. 利用溶解度曲线可以确定一定质量的某物质的饱和溶液降温时析出晶体的质量。

原料药验证记录

工艺验证方案 * * * *制药厂

目录 1验证方案的起草与审批 1.1 验证方案的起草 1.2 验证方案的审批 2 概述 3 验证人员 4 时间进度表 5 验证目的 6 工艺流程图 7 有关的文件 7.1 工艺规程 7.2 标准操作程序 7.3 质量标准 8 验证内容 8.1 收料 8.2 粉碎、过筛工序 8.3 称量、配料工序 8.4 制粒工序 8.4.1 干混过程 8.4.2 制粒过程 8.5 干燥工序 8.6 整粒工序 8.7 总混工序 8.8 胶囊填充工序

1 验证方案的起草与审批1.1 验证方案的起草 1.2 验证方案的审批

2概述 盐酸* * * *胶囊为本厂已生产多年的品种，目前搬到新厂房，采用新的设备、公用设施进行生产，为了保证产品质量，须对本品的生产工艺进行验证。 本方案采用同步验证的方式，因已具备以下条件： —生产及工艺条件的监控比较充分，工艺参数的适当波动不会造成工艺过程的失误或产品的不合格； —经多年生产，对产品工艺已有相当的经验及把握； —所采用的检验方法为中国药典规定的方法，可靠稳定。 本次验证是在新的厂房、设备、公用设施的验证合格的基础上对现行生产工艺过程的验证，计划在前三批产品的生产过程中实施。 3 验证人员 工艺验证小组人员组成：

4 时间进度表 2001年11月6日至2001年11月25日完成各工艺因素验证 2001年11月26日至2001年11月27日数据汇总及分析 2001年11月27日至2001年11月28日完成工艺验证报告 5 验证目的 通过对盐酸* * * *胶囊生产过程中存在的可能影响产品质量的各种工艺因素进行验证，证实在正常条件下，本品工艺处于控制状态，且能够稳定地生产出符合质量标准要求的产品。 6 生产工艺流程 原、辅料 粉碎、过筛 配料 混合 粘合剂制粒 干燥 整粒 崩解剂、润滑剂总混

高考化学十分钟快速突破——溶解度曲线的应用

高考化学十分钟快速突破——溶解度及溶解度曲线的应用 知识： 1．固体溶解度 在一定温度下，某固体物质在100_g 溶剂(通常是水)里达到饱和状态时所溶解的质量，叫做这种物质在该溶剂里的溶解度，其单位为“g ”。 固体物质溶解度(饱和溶液)S ＝m 溶质 m 溶剂×100 g 。 影响溶解度大小的因素 (1)内因：物质本身的性质(由结构决定)。 (2)外因： ①溶剂的影响(如NaCl 易溶于水不易溶于汽油)。 ②温度的影响：升温，大多数固体物质的溶解度增大，少数物质却相反，如Ca(OH)2；温度对NaCl 的溶解度影响不大。 2．气体的溶解度 通常指该气体(其压强为101 kPa)在一定温度时溶解于1体积水里达到饱和状态时气体的体积，常记为1∶x 。如NH 3、HCl 、SO 2、CO 2等气体常温时的溶解度分别为1∶700、1∶500、1∶40、1∶1。 气体溶解度的大小与温度和压强有关，温度升高，溶解度减小；压强增大，溶解度增大。 3．溶解度的表示方法 (1)列表法 硝酸钾在不同温度时的溶解度：

(2)曲线法 4．利用溶解度受温度影响选择不同的物质分离方法 (1)溶解度受温度影响较小的物质(如NaCl)采取蒸发结晶的方法；若NaCl溶液中含有KNO3，应采取蒸发结晶，趁热过滤的方法。 (2)溶解度受温度影响较大的物质(或带有结晶水)采取蒸发浓缩、冷却结晶的方法；若KNO3溶液中含有NaCl，应采取加热浓缩、冷却结晶、过滤的方法。 专题训练 题组一对溶解度及溶解度曲线的理解 1．将80 ℃饱和KNO3溶液冷却至10 ℃，有KNO3固体析出。该过程中保持不变的是() A．溶剂的质量B．溶质的质量分数 C．KNO3的溶解度D．溶液中K＋的数目 【答案】A 【解析】硝酸钾的溶解度随着温度的升高而增大，随着温度的降低而减小，KNO3晶体不带结晶水，当降

CTD格式申报资料(原料药)最新版本

CTD格式申报资料撰写要求（原料药） 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1 质量标准 3.2.S. 4.2 分析方法 3.2.S. 4.3 分析方法的验证 3.2.S. 4.4 批检验报告 3.2.S. 4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。 3.2.S.1.3 理化性质 提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商

九年级化学教案溶解度曲线的意义及其应用_0524文档

2020 九年级化学教案溶解度曲线的意义及其应用_0524文档 EDUCATION WORD

九年级化学教案溶解度曲线的意义及其应用 _0524文档 前言语料：温馨提醒，教育，就是实现上述社会功能的最重要的一个独立出来的过程。其目的，就是把之前无数个人有价值的观察、体验、思考中的精华，以浓缩、 系统化、易于理解记忆掌握的方式，传递给当下的无数个人，让个人从中获益，丰 富自己的人生体验，也支撑整个社会的运作和发展。 本文内容如下：【下载该文档后使用Word打开】 溶解度曲线的意义与应用可从点、线、面和交点四方面来分析。 1.点 溶解度曲线上的每个点表示的是某温度下某种物质的溶解度。即曲线上的任意一点都对应有相应的温度和溶解度。温度在横坐标上可以找到，溶解度在纵坐标上可以找到。溶解度曲线上的点有三个方面的作用:(1)根据已知温度查出有关物质的溶解度;(2)根据物质的溶解度查出对应的温度;(3)比较相同温度下不同物质溶解度的大小或者饱和溶液中溶质的质量分数的大小。 2.线 溶解度曲线表示某物质在不同温度下的溶解度或溶解度随温度的变化情况。曲线的坡度越大，说明溶解度受温度影响越大;反

之，说明受温度影响较小。溶解度曲线也有三个方面的应用:(1)根据溶解度曲线，可以看出物质的溶解度随着温度的变化而变化的情况。(2)根据溶解度曲线，比较在一定温度范围内的物质的溶解度大小。(3)根据溶解度曲线，选择分离某些可溶性混合物的方法。 3.面 对于曲线下部面积上的任何点，依其数据配制的溶液为对应温度时的不饱和溶液;曲线上部面积上的点，依其数据配制的溶液为对应温度时的饱和溶液，且溶质有剩余。如果要使不饱和溶液(曲线下部的一点)变成对应温度下的饱和溶液，方法有两种:第一种方法是向该溶液中添加溶质使之到达曲线上;第二种方法是蒸发一定量的溶剂。 4.交点 两条溶解度曲线的交点表示该点所示的温度下两物质的溶解度相同，此时两种物质饱和溶液的溶质质量分数也相同。 例题(98年广西区）x、y、z三种固体物质的溶解度曲线见右图。 下列说法中，不正确的是()。 (a)分别将x、y、z的饱和溶液的温度从t2℃降低到t1℃，只有z无晶体析出 (b)t1℃时，用l00克水配制相同质量、相同溶质质量分数的x、y、z的溶液，所需溶质质量最多不超过sy (c)当x中含有少量y时，可用结晶法提纯x

2.化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求讲述

附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 3.2.S. 4.2分析方法 3.2.S. 4.3分析方法的验证

3.2.S. 4.4批检验报告 3.2.S. 4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 3.2.S.6包装材料和容器 3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.3 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资

溶解度曲线及应用

溶解度曲线及应用 1.20 C时，在三个各盛有100g水的容器中分别加入甲、乙、丙三种纯净物（不含结晶水, 不与水反 应）各I0g，充分溶解后，情况如下表所示，有关说法不正确的是（） 所得溶液可能都是饱和溶液 B.三溶液中溶质的质量分数乙> 丙 > 甲 C.升高温度，三溶液中溶质的质量分数一定会改变 D.20 C时，甲的溶解度最小 2.氯化钾的溶解度曲线如图所示，下列说法正确的是 A.温度升高可使接近饱和的氯化钾溶液变为饱和溶液 B.10 °时，65.5g氯化钾的饱和溶液中加入5g氯化钾，充分溶解后将温度升高到40 °C，得 到70g氯化钾饱和溶液 C.50g水中加入20g氯化钾充分溶解，形成氯化钾饱和溶液 D.40 °时，氯化钾饱和溶液中溶质的质量分数为40% 3.碳酸钠从溶液里结晶析出时，晶体里总是结合着一定数目的水分子（结晶水），随着温度 变化可分别得到NaCO- 10H2O NaCO ? 7H b O和NaCO ? H b O三种晶体。分析碳酸钠溶解度随温度变 化曲线（如图）得到的下列说法，正确的是（） A.随温度升高，碳酸钠的溶解度逐渐增大 B.碳酸钠从溶液结晶析出时，没有发生化学反应 C.碳酸钠溶液在高温条件下结晶，析出的晶体是NaCO- H2O D.碳酸钠溶液在低温条件下结晶，析出的晶体主要是Ns fe CQ- 7H2O 3。

4.20 C时，将等质量的甲、乙两种固体（不含结晶水），分别加入到盛有100g水的烧杯中, 充分搅拌后现象如图1,加热到50 C时现象如图2，甲、乙两种物质的溶解度曲线如图

1( (2) 图3中表示乙的溶解度曲线的是 _ 30 C 析出晶体 _______ (填“会”或“不会” (3) ________________________________________ 50 C 时甲的饱和溶液中溶质质量分数为 __________________________________________________ 。(计算结果精确到 0.1%) 5.如图是X 、Y 、Z 三种固体物质的溶解度曲线图，根据曲线图回答下列问题。 (1) (2) (3) 如果要配制相同浓度的Y 、Z 饱和溶液，需要把温度控制在 t i C 时，将X 、Y 、Z 的饱和溶液都升温到 t 3C 时，将X 、Y 、Z 的饱和溶液都降温到 C 。 t 3C ，溶液仍然饱和的是 ________ 的溶液。 t i C ，溶液中溶质质量分数由小到大的 温度/C 10 30 50 60 溶解度 氯化钠 35.8 36.3 37.0 37.3 /g 硝酸钾 20.9 45.8 85.5 110 O 顺序为 题: (1 )氯化钠的溶解度曲线是 ____________ (填“ A ”或“ B ”)。 (2) 60°C 时，100g 水中加入90g 硝酸钾，充分溶解，所得溶液是 ________ 或“不饱和”)溶液。当60°C 的该溶液降温到10°C ，析出晶体的质量为 7.亚硝酸钠(NaNO )有毒、有咸味，外形与食盐相似。人若误食会引起中毒。 的溶解度曲线如图所示。 (填“饱 和” _g 。 NaNQ 、NaCI 廿温至 ---------------------- 甲 乙 因I 请回答下列问题： (1 )图1中一定是饱和溶液的是溶液 液(填“饱和”或“不饱和” (填“甲”或“乙”)；图2中乙溶液一定是 (填“M”或“N” )；图2中乙溶液降温至 )。 甲