子宫内膜癌肉瘤
子宫癌肉瘤，曾被叫做中胚层混合瘤，是一种非常少见的恶性子宫内膜肿瘤。其特点为同时存在腺瘤和子宫内膜间质的组成成分。
流行病学
基于群体研究的数据显示，此病为罕见疾病。根据一项群体研究显示，它只占了子宫恶性肿瘤中的2%~3%。1989~1999 年间，美国癌症研究所的「监测、流行病学与预后」项目显示，子宫癌肉瘤的发病率随年龄增加而增加。1992~1998 年的数据显示，与美国白人相比，黑人子宫癌肉瘤的发病率会更高。病情相似的黑人与白人，尽管进行相同的治疗，黑人女性的生存率会更差。
病理特点
它通常是子宫腔内一个巨大的深部浸润到子宫基层的息肉样肿块，有时会突出到子宫外。切口表面丰满多汁，通常能看到出血、坏死和囊性改变的区域。肌层浸润很常见。
同子宫内膜癌一样，子宫癌肉瘤多通过淋巴途径进行肿瘤转移。有多达60% 的看上去明显只局限于子宫的肿瘤其实已经能够找到转移。因此在最初的手术治疗中，就应该进行分期的淋巴结清扫。
肿瘤起源
目前有一些不同的假说来解释子宫癌肉瘤的起源，包括起源于两种不同的恶性细胞群体（碰撞假说）；共同干细胞起源（组合假说）和一个类型的肿瘤细胞转化形成（转化假说）。目前更多的证据支持组合假说或者单克隆起源假说。在组织发生时，肿瘤干细胞起源于上皮和间质两种成分，但上皮细胞更能决定肿瘤的生物学行为。
分子特征
免疫组织化学发现肿瘤表达p27，p53，p16，c-KIT，COX-2，EGFR，HER2/neu，AKT，PIK3C 等基因。有研究发现，COX-2 阳性的肿瘤预后更差一些；原癌基因AKT 在肿瘤的早期表达较多；PIK3C 基因的改变在子宫癌肉瘤中广泛存在。
临床特点
肿瘤多见于绝经后妇女，也可见于绝经前。最常见的表现是在排出血性或者水性排泄物和腹痛之后出现了绝经后流血。病人也会有乏力、腹胀、腹围增加和腹部肿块。晚期，病人也可能会有泌尿道和胃肠道的症状。
子宫癌肉瘤的危险因素与子宫内膜癌相似，有未生育、高龄、肥胖和雌激素运用。盆腔遭过放射也是危险因素之一。他莫昔芬（一种非甾体类选择性雌激素，有潜在的抗雌激素活性）使用过久可能也会与子宫癌肉瘤发生相关。
子宫癌肉瘤的分期与子宫内膜癌一致。分期是最重要的影响预后的因素。有40%~60% 的子宫癌肉瘤患者处于疾病的I 或II 期。5 年生存率随着分期的增加而增加。临床表现与
G3 期的子宫内膜癌相似，但最近一项研究发现子宫癌肉瘤的预后甚至比G3 期的子宫内膜癌更差。即便仅仅处于I 期，子宫癌肉瘤的预后也比子宫内膜癌差。
一项研究甚至发现其预后甚至比子宫浆液性癌还要差。然而，在病人接受短距放疗和化疗之后，这种差距不再存在。接受治疗的病人结局依旧很差是由于肿瘤本身还是对治疗的恶性反应还不是很清楚。
肿瘤最常转移的位置是肺、腹膜和盆腔、主动脉旁的淋巴结。超声、CT 和磁共振并不能确诊，确诊依赖组织病理学检查。术前血清CA125 升高提示子宫外转移和深肌层浸润；有研究认为术后CA125 升高可以作为一个独立的不良预后因素，而有的研究确认为并不相
关。腹膜肿瘤细胞阳性提示预后较差。
治疗方案
为了研究子宫癌肉瘤的最佳治疗方案，以色列沃尔森医疗中心的Joseph Menczer 教授检索了PubMed 上从2000 年 1 月到2015 年 1 月的所有用英文发表的关于
子宫癌肉瘤的调查研究，关键词包含子宫肉瘤和子宫癌肉瘤，以其能对现有的治疗方案有所改进和创新。文章发表在近期的Gynecologic Cancers 上。
Joseph Menczer 教授发现，在子宫癌肉瘤的一些问题上，许多研究的结论相互矛盾。尽管在过去15 年里进行了多项关于子宫癌肉瘤的研究，但仍未建立子宫癌肉瘤的最佳处理
方案。这可能也与该病实在罕见有一定关系。
手术是肿瘤最基本的治疗方法。包括子宫切除、双侧卵巢输卵管切除、网膜切除或活检、淋巴结解剖和切除。对于明显局限于子宫的肿瘤应进行淋巴结清扫进行分期。大部分研究（但并不是全部）发现淋巴结清扫有治疗价值。
对于所有分期的子宫癌肉瘤均建议辅助治疗。不接受辅助治疗的患者的复发率能比接受辅助
治疗的患者高50%，甚至会更高。但目前，对于辅助治疗的方式（化疗，放疗还是同时）
并没有达成共识。
辅助盆腔放疗或者短距放疗能够降低局部复发率。然而，这并不等于能够提高总体生存率，因为大部分接受放疗的患者都在远离盆腔的位置复发了，生存率依旧很糟糕。因此，辅助放疗单独使用对于生存率的影响存在争议。
许多研究都认为辅助化疗对于子宫癌肉瘤的治疗有效。甚至一些肿瘤完全清除的病人也建议进行辅助化疗。许多研究表明异环磷酰胺/ 顺铂或者异环磷酰胺/ 紫杉醇联合化疗优于
单独使用异环磷酰胺。三种药物联合使用也被认为是有效的。然而，并没有一项前瞻性的随机对照试验来比较各种组合化疗方案来确定最有效的方案并进行推广。
许多小型回顾性研究建议辅助多方案治疗（比如联合放化疗），但还是那句话，迄今为止没有前瞻性的随机对照试验能够证实。还有一些靶向治疗方法，但发现并没有什么效果。酪氨酸激酶抑制剂以及血管内皮生长因子受体拮抗剂被证实对于子宫癌肉瘤患者仅仅有很有限的活性。
尽管肿瘤表达雌孕激素的受体，但迄今为止并没有在子宫癌肉瘤病人中应用激素疗法的研究。一个单一病例报道显示，一个69 岁的子宫癌肉瘤复发病人对来曲唑（一种芳香化酶抑制剂）有着良好的反应：应用11 个月后，肿瘤至少缩小了25%。
总结
总体来说，子宫癌肉瘤的预后比高风险子宫内膜癌还要差。根据分期、术后是否残留病灶以及病理预后因素的不同，5 年生存率24%~95% 不等。
因此，我们急需一种新的药物或者不同的治疗方案，也需要一项前瞻性研究来评估接受不同治疗方案的子宫癌肉瘤患者的生存质量。令人失望的是，许多研究评估了肿瘤中分子生物学标记的表达，但至今也未有有效的靶向治疗方案。因此，对靶向治疗的探索也急需进行。
子宫恶性中胚叶混合瘤
别名：子宫恶性米勒管混合瘤；子宫癌肉瘤；malignantmullerianmixedtumor；MMMT
概述编辑本段子宫恶性中胚叶混合瘤来源于米勒管衍生物中分化最差的子宫内膜间质组织，能够分化成黏液样组织、结缔组织、软骨组织、横纹肌组织及平滑肌组织鶒，可同时含有恶性的上皮成分和恶性的间质成分即癌和肉瘤成分。若肉瘤和癌两种成分都是来自子宫原有的组织成分为同源性恶性米勒管混合瘤；若肉瘤中含有子宫以外的组织成分如横纹肌、软骨骨等，为异源性恶性米勒管混合瘤。对此肿瘤的命名甚多，以往常用癌肉瘤，指肉瘤成分为同源性间叶组织；也有用恶性中胚叶混合瘤，指肉瘤成分含有异源性成分的间叶组织还有一些学者应用癌肉瘤名称，泛指所有的恶性米勒管混合瘤，均不甚确切从癌肉瘤的字义上并无单指同源性肉瘤的意思健康搜索即使含有异源性肉瘤成分亦可称为癌肉瘤另外，身体其他组织亦可有癌肉瘤发生。因此，“癌肉瘤”并没有米勒管来源的恶性肿瘤的含意。至于“恶性中胚
叶混合瘤”，虽含有中胚叶组织的异源性成分的意思，但亦可含有同源性成分，因此，建议对这类恶性上皮成分与间叶成分相混合的米勒管来源的肿瘤称为恶性米勒管混合瘤较为恰
当。根据肉瘤成分再分为同源性及异源性两亚型
流行病学编辑本段子宫恶性中胚叶混合瘤占宫体肉瘤的60%。多发生于绝经后妇女，平均发病年龄57岁。病因：近年来，有学者认为恶性中胚叶混合瘤的组织发生来源是来自
子宫内膜的原始间质细胞具有中胚叶组织多向分化潜能，可分化为上皮及间叶组织。因此子宫内膜不但可发生单纯的上皮性恶性肿瘤如腺癌和单纯的间叶性恶性肿瘤如内膜间质肉瘤、纤维肉瘤等，还可发生恶性上皮成分(癌)和恶性间叶成分(肉瘤)，混合的肿瘤即恶性中胚叶混合瘤。
发病机制：子宫恶性中胚叶混合瘤来自mullerian上皮，具有多潜能分化的倾向健康搜索，1.大体特征(1)肿瘤由内膜长出形成较宽基底的息肉状肿物突入宫腔，表面光滑或有糜烂和溃疡，质软，表面光滑，可伴有溃疡健康搜索。(2)切面呈淡红色，似生鱼肉样，常伴有灰黄色的坏死灶和暗红色的出血区域，或充满液体的小囊腔。如有异源成分，可有沙砾感或骨样坚硬区(3)肿瘤有不同程度的侵肌，可侵及深肌层。2.镜下特征(1)癌和肉瘤混合存在(图1)。癌肉瘤(图2)，来自同源的复合肿瘤或组合肿瘤，约占宫体癌的1.2%，多见于老年人，可发生于放射治疗后。大体：肿瘤较大，多带蒂的息肉状突入宫腔，也可突向阴道，肿瘤质软，切面灰黄色早期累及肌层或淋巴管，很快累及小骨盆的组织及器官，发生腹膜及纵隔淋巴结转移较早，易发生肺、肝转移，预后很差但同源性较异源性Mullerian管混合瘤预后好一些组织学：同源性癌肉瘤，含有管状或条索状的癌细胞，被不同分化程度的肉瘤样间质细胞所包绕。癌样腺体或呈腺泡状、乳头状，有时伴有鳞化。肉瘤成分相似于间质肉瘤，主要为梭形细胞，部分细胞可呈多形性，偶可见向肌母细胞分化的特征。(2)癌的成分主要有腺癌和鳞癌，而绝大多数是腺癌(95%)，且主要是子宫内膜腺癌，少部分是透明细胞癌、浆液性或黏液性腺癌，极少数为鳞癌(5%)，且与腺癌混合。恶性中胚层混合瘤(图3)。(3)肉瘤成分有同源性和异源性同源性肉瘤中典型的是梭形细胞肉瘤异源性肉瘤除梭形细胞肉瘤外还含有横纹肌肉瘤(横纹肌母细胞)成骨肉瘤(瘤性骨)、软骨肉瘤(瘤性软骨)或脂肪肉瘤，也可有神经胶质成分，上述各种成分可混合存在；由于肿瘤所含各种组织的量多少不一，分化程度不同，形成的组织图像复杂、多样，需多处取材切片以免影响正确诊断。恶性中胚层混合瘤(图4)即异源性复合肿瘤(Combinationtumor)，肉瘤成分异型性明显相似低分化
间质细胞，有异型的软骨母细胞、骨母细胞横纹肌母细胞、脂肪母细胞也可有神经节细胞。黏液变性常见，EM可证实为原始性间叶组织的不同分化阶段，来自多潜能的Mullerian
上皮。免疫组化显示，间叶组织成分含有上皮标记的抗原健康搜索支持间叶组织的上皮样分化特点。上皮分化呈各种形态，如乳头状，腺样或呈输卵管上皮样，甚至含有砂粒体。偶尔恶性混合瘤的多种成分可见息肉状肿物内和乳头状腺纤维瘤内。放疗后的患者，多为异源性的恶性中胚叶混合瘤，肿瘤转移较快，癌的成分转移较多，也有两种以上成分同时转移的现象(4)肿瘤可侵及肌层，宫旁及盆腔血管可有瘤栓。(5)ER(雌激素受体)、PR(孕激素受体)：ER和PR阳性率分别为25%～51%。3.转移子宫恶性中胚叶混合瘤转移特征为经淋巴或直接蔓延至盆腔及腹腔脏器有报道恶性中胚叶混合瘤初次手术时盆腔淋巴结转移约占
1/3，腹主动脉旁淋巴结转移约占1/6，部分病例存在盆腹腔脏器转移常侵犯大网膜腹膜、肠管表面直肠和膀胱，类似于子宫内膜浆液性乳头状腺癌。美国GOG对301例临床Ⅰ/Ⅱ期子宫恶性中胚叶混合瘤分析发现健康搜索，167例为同源性，其中淋巴结转移率15%，134例为异源性淋巴结转移率为21%，大网膜转移率5%，附件转移5%～12%，腹腔细胞学阳性率15%～27%。术中肉眼观察肿瘤局限于子宫而术后病理镜下可发现有19%盆腔或和腹主动脉旁淋巴结转移。4.临床分期多数学者主张将FIGO对子宫内膜癌的分期规定，作为子宫肉瘤的分期。国际妇产科联盟(FIGO)规定，于1989年10月以前对子宫内膜癌按1971年之规定进行临床分期健康搜索，对无法手术而行单纯放疗者或先放疗后手术者仍用1971年临床分期。手术病理分期FIGO于1988年10月推荐使用子宫内膜癌之手术-病理分期法(表2)(1)有关分期的规定：①由于子宫内膜癌现已采用手术分期，以前使用的分段诊刮来区分Ⅰ期或Ⅱ期方法不再应用。②少数病人开始选用放疗，仍使用1971年FIGO通过的临床分期，但应注明。③肌层厚度应和癌侵犯的深度一起测量。组织病理学分级：G1：非鳞状或桑葚状实性生长类型≤5%G2：非鳞状或非桑葚状实性生长类型占6%～50%。G3：非鳞状或非桑葚状实性生长类型＞50%。(2)病理分级的注意事项：①重视核不典型性，若与结构分级不相符合时分级上应将G1或G2提高一级。②对浆液
性腺癌透明细胞腺癌和鳞状细胞癌分级应首先考虑核的分级。③有鳞状成分的腺癌应按腺体
成分的核分级来定级。临床上经常发现不少患者健康搜索的临床分期与手术时肿瘤的扩散转
移范围不相符。临床分期常较实际分期偏早。临床Ⅰ期患者中，约有32.0%～64.0%低估了分期甚至可有远处转移，明显影响预后。国外学者对35例恶性米勒管混合瘤患者按临床分期手术病理分期(FIGO病理分期)及proposed病理分期(在FIGO病理分期基础上，如子宫肌层的血管或淋巴管内有肿瘤浸润者，分期提升1期或1亚期，发现临床分期为Ⅰ期的21例，按FIGO病理分期减少为9例，余12例的肿瘤扩散均超出Ⅰ期范围。按proposed 病理分期，其Ⅰ期减少为4例。三种分期法比较，Ⅰ期的2年生存率分别为33.0%(临床分期)，56.0%(FIGO病理分期)和75.0%(proposed病理分期)，其Ⅰ期生存率的提高表明分期更准确。从子宫肉瘤2年内的死亡率比较早期和晚期的差别，按临床分期Ⅰ、Ⅱ期的2年内死亡率为73.0%，Ⅲ、Ⅳ期为100%(P＞0.05)，差异无显著性。若按手术病理分期Ⅰ、Ⅱ期的2年内死亡率为57.0%Ⅲ、Ⅳ期为100%(P＜0.01)，差异有显著性表明
手术病理分期能较正确地反映早期和晚期应有的预后差别因此，强调应进行手术病理分期，以利选择辅助治疗和估计预后
实验室检查：肿瘤标志物血清CA125、CA199等可升高。
其它辅助检查：宫腔镜检查B超、CT、MRI均有助了解子宫病况临床表现： 1.常与肥胖(40%)、糖尿病(15%)、不育(25%)等伴发。2.最常见症状为异常阴道出血，其中以绝经后出血最多，占80%～90%；常伴下腹或盆腔疼痛(25%)。可有阴道排液或伴有组织样物排出。3.可扪到下腹部包块(10%)，包块可硬可软。晚期可有腹水或远处转移症状和体征以及消瘦、乏力、发热等全身症状。4.体征肿瘤多发生在子宫内膜，形如息肉，常充满宫腔，使子宫增大变软健康搜索。肿瘤可突出阴道内，或侵入子宫肌层5.恶性程度高，病情发展
快，约1/3患者在手术时已有子宫外转移，其中卵巢40%，输卵管33%，淋巴结33%腹膜13%预后差，平均5年生存率18%～42%。
并发症：晚期转移至盆腹腔各脏器时，并伴有血性腹水、腹痛和腰痛。
诊断编辑本段1.病史子宫恶性中胚叶混合瘤的症状无特异性，与一般女性生殖系肿瘤症状类似，因此术前诊断颇难。一般认为，绝经后阴道出血、腹痛等症状，应考虑子宫肉瘤的可能性。当盆腔检查见宫颈口有息肉样突出物，在诊断宫颈息肉、子宫内膜息肉及黏膜下肌瘤时，应警惕恶性米勒管混合瘤的可能。2.妇科检查(1)凡老年妇女及少女具有妇科症状并伴有子宫增大者。(2)在行阴道检查时，见有宫口开大，息肉样物存在，宫腔脱出物存在，巨块肿物存在及有大量坏死组织存在时(3)以往接受过盆腔放射治疗的患者，出现子宫增大，特别是治疗多年之后的子宫增大者。3.诊刮术前诊刮对子宫恶性中胚叶混合瘤有较大价值文献报道，其诊刮阳性率达80%～90%。也有人报道仅为30%～40%建议宫腔镜下行活
组织检查。有时恶性中胚叶混合瘤由于取材不够，只取到腺癌成分未取到肉瘤成分而误诊为子宫内膜腺癌
鉴别诊断编辑本段与子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、恶性淋巴瘤、恶性血管内皮瘤等相鉴别。
治疗编辑本段1.手术治疗子宫恶性中胚叶混合瘤首选手术治疗。手术方式多主张参照卵巢癌，行全子宫/次广泛子宫＋双附件＋大网膜＋盆腹腔病灶＋盆腔淋巴结＋腹主动脉旁淋巴结切除术。若手术无法切净所有病灶可用氩气束电凝术(ABC)处理残存病灶争取做到理想的肿瘤细胞减灭术。因其多伴有盆腹腔病灶或癌性腹水，术中可同时行腹腔化疗或留置腹腔化疗管。2.化疗化疗对子宫恶中胚叶管混合瘤有一定的疗效尤其是对Ⅱ期以上患者，具有重
要作用。若有盆腹腔病灶或癌性腹水，可考虑行全身＋腹腔联合化疗健康搜索。一般认为对恶性中胚叶混合瘤以异环磷酰胺及顺铂的效果比其他药物好。文献报道应用异环磷酰胺治疗28例有效率为32%，用顺铂的有效率为18%～42%，而用多柔比星(阿霉素)及依托泊苷(足叶乙甙)的有效率分别只有10%及6%。常用方案有：IEP和顺铂(DDP)＋达卡巴嗪(DTIC)。IEP方案：异环磷酰胺(IFO)1.5g/m2静滴第1～3天(美司钠0.3g/m2静注，
0鶒，4，8h)鶒。依托泊苷(VP-16)100mg/m2，静滴/腹腔注射，第1天顺铂(DDP)60～75mg/m2，静滴/腹腔注射，第1天，每3周重复1次。顺铂(DDP)＋达卡巴嗪(DTIC)方案：顺铂(DDP)75mg/m2，静滴或腹腔注射，第1天。达卡巴嗪(DTIC)700mg/m2，静滴第1天，每3周重复1次。3.放射治疗手术前后的盆腔放疗明显减少了盆腔复发这一点已得到许多作者的证实。Salazart等分析复发病例，显示所有Ⅰ期子宫恶性中胚叶混合瘤患者手术后均发生复发，而12例手术＋放疗患者中仅6例复发，手术＋放疗使盆腔局部控制率增加了2倍。最近，Kaocke等报告72例子宫肉瘤手术＋放疗，盆腔局部控制率77.9%，而且子宫内膜间质肉瘤经术后辅助放疗无局部复发病例。同样Gerszten等回顾性分析了60例恶性中胚叶混合瘤，其中，29例术后辅助放疗，31例单纯手术放疗后局部复发率从单纯手术的55%下降至3%，而未放疗鶒的局部复发相关危险是17.54Chi 等也有类似报道，术后辅助放疗盆腔复发率从50%降至21%。放射治疗方法：主要以盆腔
照射为主，部分病例如宫颈受累可加用腔内放疗。对于已失去手术可能的病例，则予体外与腔内全量放射治疗。对子宫肉瘤而言，放射治疗原则并无独特处，可参照宫颈癌及子宫内膜癌进行鶒。放疗的作用在无瘤生存及总生存率方面，仍有不同的报道，一些作者报道放疗可提高无瘤生存率，如Gerszten不仅报道术后辅助放疗使局部复发率下降，而且认为术后辅
助放疗通过减少局部复发从而减少远处转移的危险使Ⅰ～Ⅱ期患者的生存期得到明显延长
Hoffman等报道54例子宫肉瘤中22例手术治疗，32例手术＋放疗，后者延长了无瘤生存时间。Manchul等研究106例恶性中胚叶混合瘤发现Ⅰ期病人术后辅助放疗提高了总的生存率，无瘤生存时间以及盆腔局部控制率。另健康搜索一些作者则认为术后放疗不能改善生存4.激素治疗有报道同源性子宫恶性中胚叶混合瘤ER、PR可阳性，而异源性子宫恶性中胚叶混合瘤ER、PR阳性率则下降，对受体阳性的患者，应行激素治疗。20世纪80年代初在低度恶性内膜间质肉瘤组织中发现有较高的雌孕激素受体表达受体阳性的病例孕激素类药物有较好反应健康搜索Piver报道用孕酮或醋酸甲地孕酮治疗13例患者，3例完全缓解3例部分缓解，病情稳定6例无效1例，有效率46%故孕激素可用于复发