制药讲义 镇静催眠药、抗癫痫药(材料参考)

镇静催眠药、抗癫痫药

第一节镇静催眠药

一、分类（掌握）

巴比妥类苯巴比妥、异戊巴比妥

苯二氮卓类地西泮、奥沙西泮

氨基甲酸酯类甲丙氨酯

其他类水合氯醛

二、巴比妥类（掌握）

1.结构：5,5-双取代丙二酰脲衍生物

pKa7～9，酸性比碳酸弱。钠盐水溶液遇CO2可析出沉淀。

⑵水解：酰脲结构，易水解开环。

⑶与重金属等物质反应

a.碳酸钠溶液中与硝酸银反应，生成白色银盐沉淀；一银盐溶于水，二银盐不溶，但可溶于氨水；

b.与吡啶-硫酸铜溶液作用显紫色；含硫巴比妥药物显绿色；

c.与硝酸汞试液反应生成白色沉淀，可溶于氨试液；

d.与钴盐的反应，生成紫堇色物质；

e.与香草醛（vanillin）的反应，产生棕红色，放冷，加乙醇，先变紫后转蓝。

3.鉴别

a.丙二酰脲类反应：此类药物具有内酰胺—内酰亚胺互变异构，具有弱酸性，能溶解于氢氧化钠溶液中，生成钠盐；酸性（pKa

b.与银盐的反应：取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解；

c.与铜盐的反应：取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀；

d.熔点测定：巴比妥类的钠盐＋酸→游离巴比妥类药物↓→过滤→洗涤→干燥→测熔点；

e.不饱和烃取代基的反应：与碘---取本品0.1 g，加水10 ml溶解后，加碘试液2m1，所显棕黄色在5min 内消失；也可使溴试剂退色；与高锰酸钾---含不饱和取代基的巴比妥类药物具有还原性，在碱性水溶液中与紫色高锰酸钾反应生成棕色二氧化锰；

f.芳环取代基的反应：硝化反应：与硝酸钾硫酸共热，发生硝化，生成黄色硝基化合物。硫酸—亚硝酸钠反应:确切原理不清，可区别是否含有苯环；取本品约10mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色；甲醛—硫酸反应：取本品约50mg，置试管中，加甲醛试液1ml，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5ml，使成两液层，置水浴中加热；界面显玫瑰红；

h.硫元素的反应：硫元素，转化为无机硫离子，而显硫化物反应。取本品约0.2g，加氢氧化钠试液5ml

与醋酸铅试液2ml，生成白色沉淀；加热后，沉淀变为黑色。

4.构效关系

⑴解离度：5,5-双取代衍生物未解离状态多，较易透过血脑屏障，进入中枢发挥作用；

⑵C5取代基：碳原子总数4～8之间，使药物有适当脂溶性；超过8致惊厥；

⑶取代基类型与作用时间相关

C5-烯烃、环烯烃易氧化，维持时间短

C5-烷烃或芳烃不易氧化，时间长

引入硫原子脂溶性大，起效快，时间短

⑷C5取代基与药理作用密切相关：5位上的取代基的碳原子数↑，相对地增加整个分子的脂溶性；活性↑，（4-8个碳为佳，碳原子数大于8引起惊厥）；2位上-O-被-S-取代，增加脂溶性，起效快；在酰亚胺N 上引入-CH3，可降低酸性，增加脂溶性，起效快，作用时间短。

5.作用机制：此类药物作用于网状神经系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降，而产生镇静催眠作用。

6.巴比妥类药物的合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法，R1,R2不同时，先引入较大取代基，先伯后仲

三、苯二氮卓类（掌握）

1.性质：空气中稳定，酸碱中受热易水解：1,2位或4,5位间开环平行进行

2.作用机制：苯二氮卓受体

?中枢神经抑制性递质 －氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体，使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。

?当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，增加其亲和力，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。

?此类药物的作用机制与其促进中枢抑制递质GABA的释放或突触间传递有关。

3.构效关系

A环

–7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为：NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl

–在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；

–苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降；

B环

＊是活性必需结构

＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团

O

O

O

O

32

O

O

O

O

R1

2

32

O

O

O

O

R2

R1

32

N

N

O

O

H

ONa

R1

R2

HCl R1

H

N

N

O

O

O

R2

H

第三讲 镇静催眠药、抗癫痫药

第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 第一节镇静催眠药 一、镇静催眠药分类： 按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。 二、苯二氮类（Benzodiazepines） 苯二氮类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。 （一）基本结构及其化学命名法*： 苯二氮类具有以下基本结构 化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮 额外氢的标明法*：杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢， H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如： （二）苯二氮类药物的发展概况：

氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。 地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。 在苯二氮环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等。 此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Haloxazolam）等，均使作用增强。将苯二氮的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮类的作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。 （三）苯二氮类药物的构效关系 1．均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。

第二篇第八章抗焦虑药施慎逊

第八章抗焦虑药 抗焦虑药物(Antianxiety drugs or anxiolytics）是指人体使用后，在不明显或不严重影响中枢神经其他功能的前提下，选择性地消除焦虑症状的一类药物。主要包括巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类、抗抑郁药和β受体阻断药。目前临床上巴比妥类药已很少使用，常用的抗焦虑药物是苯二氮卓类、非苯二氮卓类和抗抑郁药。其他还有抗精神病药与抗组胺药也能治疗焦虑症状，这些药物在治疗其主要适应证的同时也有较好的抗焦虑作用，因此也用来治疗焦虑症状，但不常规用于治疗焦虑障碍。 抗焦虑药物的主要适应症状是焦虑、紧张、恐惧、失眠。常用于各种焦虑障碍、心身疾病、睡眠障碍、应激障碍等疾病的治疗。 第一节抗焦虑药物作用机理 一、苯二氮卓类抗焦虑药物的药理作用机制 苯二氮卓类（Benzodiazepine，BZ）的药理作用是抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥和中枢性骨骼肌松弛作用。研究发现大脑广泛存在苯二氮卓类受体，分布在各个脑区，而且BZ受体的分布与广泛分布的大脑抑制性递质r-氨基丁酸（GABA）受体近似。GABA受体既与氯离子通道偶联，又与BZ受体间存在功能联系。实验发现BZ可以增加突触后GABA受体的电流，增强GABA受体突触前和突触后的抑制效应。GABA受体分两类：GABA-A和GABA-B。GABA-A 对BZ和巴比妥敏感，与选择性开启氯离子通道有关，促使氯离子内流，细胞膜超极化，从而抑制神经元的兴奋。正常情况下GABA-A受体处于抑制状态，不与GABA结合，神经元处于兴奋状态。当BZ与相应受体结合后，使GABA-A受体的抑制被解除，增加了GABA-A受体与GABA的结合，使细胞膜上的氯离子通道打开，氯离子增加内流，细胞内负电增加，细胞外正电增加，达到细胞膜超极化，造成神经元的兴奋阈值增加，达到中枢神经元抑制的目的。而GABA-B受体与Ca离子的活性和cAMP偶联有关，协助调节其他神经递质的释放。因此小剂量BZ时就有抗焦虑作用，可以使患者焦虑、恐惧、紧张、烦躁等症状缓解，其机制可能与药物作用于边缘系统、海马、杏仁核有关。当苯二氮卓类药物剂量加大时，引起镇静、催眠。与药物作用于脑干网状结构的上行激活系统及皮层有关，

镇静催眠-抗焦虑药习题

镇静催眠药 选择题 【A1型题】 1. 地西泮的药理作用机制是：（） A 不通过受体，直接抑制中枢 B 与苯二氮卓受体结合促进GABA 与其受体结合，延长Cl-通道开放时间 C 与苯二氮卓受体结合促进GABA 与其受体结合，增加Cl-通道开放频率 D 作用于GABA 受体，增强GABA 神经元的功能 E 与苯二氮 受体结合，生成新的抑制性蛋白起作用 2. 对快波睡眠时间影响小，成瘾性较轻的催眠药是：（） A 苯巴比妥 B 地西泮 C 戊巴比妥 D 苯妥英钠 E 氯丙嗪 3. 在治疗剂量下地西泮对睡眠时相的影响是 A 缩短快波睡眠 B 延长快波睡眠 C 明显缩短慢波睡眠 D 明显延长慢波睡眠 E 以上都不是 4. 以下兼有镇静、催眠、抗惊厥和抗癫痫的药物是：（） A 苯巴比妥 B 硝西泮 C 苯妥英钠 D 司可巴比妥 E 水合氯醛 5. 苯巴比妥钠连续应用产生耐受性的主要原因是：（） A 再分布于脂肪组织 B 排泄加快 C 被假性胆碱酯酶破坏 D 被单胺氧化酶破坏 E 诱导肝药酶使自身代谢加快 6. 引起病人对巴比妥类药物成瘾的主要原因是：（） A 使病人产生欣快感 B 能诱导肝药酶 C 抑制肝药酶 D 停药后快动眼睡眠时间延长，梦魇增多 E 以是都不是 7. 没有成瘾作用的镇静催眠药是：（） A 苯巴比妥 B 水合氯醛 C 甲丙氨酯 D 地西泮 E 以上都不是 8. 巴比妥类产生镇静催眠作用的机理是：（） A 抑制多突触反应 B 抑制大脑边缘系统的海马和杏仁核 C 抑制脑干 D 抑制脑室－导水管周围灰质 E 以上均不是 9. 李某，女，56岁，无故担心外地女儿出事，激动不安，夜不能寐，伴有腰肌劳损、肌强直等表现，应选择下列哪种药物治疗?（） 艹 艹 卓 艹 卓 艹

4抗癫痫药

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第二节抗癫痫药 抗癫痫药（Antiepileptics）主要用于防止和控制癫痫的发作。一种理想的抗癫痫药应能完全抑制癫痫发作，毒性小、耐受性好，用药后起效快，持效长，不复发。目前使用的抗癫痫药不能完全满足上述要求。 一、抗癫痫药的类型 抗癫痫药按化学结构可分为①巴比妥类，②乙内酰脲类，③噁唑烷酮类，④氢化嘧啶二酮类，⑤苯并二氮?类，⑥二苯并二氮?类，⑦丁二酰亚胺类，⑧脂肪羧酸类和⑨其它类（如苯基三嗪类、磺酰胺类等）。常用药物见表2-3。 表2－3 常用抗癫痫药的类型及主要用途 结构类型常用药物主要用途 巴比妥类 乙内酰脲类 恶唑烷酮类 氢化嘧啶二酮类 苯并二氮?类二苯并二氮?类 丁二酰亚胺类脂肪羧酸类 苯基三嗪类 磺酰胺类苯巴比妥 苯妥英（Phenytoin） 三甲双酮(Trimethadione) 扑米酮 (Primidone) 地西泮 卡马西平（Carbamazepine） 乙琥胺(Ethosuximide) 丙戊酸钠（Sodium Valproate） 拉莫三嗪（Lamotrigine） 舒噻嗪（Sultiame） 控制癫痫大发作及局限性发作 癫痫大发作首选，局限性和精神运动性发作有效 失神性小发作有效（对造血系统毒性较大，现已少用） 控制癫痫大发作和局限发作，对精神运动性发作有效 用于控制各种癫痫，治疗癫痫持续状态的首选药物之一 控制癫痫大发作、复杂部分性发作和精神运动性发作有效 控制癫痫小发作 适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的 效果更好。 一种新型抗癫痫药，作为补充治疗药 用于精神运动性发作，也与其它药物合用于癫痫大发作 胡椒碱抗痫灵 我国民间验方白胡椒对癫痫有效，其有效成分为胡椒碱，对其结构研究发现了抗痫灵。对多种病因和类型的癫痫有效，对原发性大发作效果较好。 【相关链接】癫痫类型与抗癫痫药应用 癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑功能失调。其特征为脑神经突发性异常高频率放电并向四周扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现亦不同，据此分为：大发作，小发作，精神运动性发作，局限发作和持续状态等类型。 抗癫痫药的应用：①根据发作类型选择：如大发作常选用苯妥英钠，苯巴比妥；小发作首选乙琥胺；精神动动性发作宜选卡马西平；肌阵挛发作首选丙戊酸钠；持续状态首选地西泮。②规范用药：小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；单一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3种；有规律服药；不宜随便换药，确需更换时应防止诱发发作；坚持

第十三章镇静、催眠、抗焦虑药

第十三章镇静、催眠、抗焦虑药 本章所述的药物是一类对中枢神经系统具有广泛抑制作用的药物。镇静药系指轻度抑制 中枢神经，使烦躁不安的病人安静的药物。催眠药是对中枢神经具有较深抑制作用，能诱导 病人睡眠，促使其产生类似生理睡眠状态的药物。抗焦虑药是指用来治疗焦虑症或焦虑状态 的药物。传统的巴比妥类等催眠药小剂量可以镇静，亦有一定的抗焦虑作用。常用的抗焦虑 药苯二氮卓类有很好的镇静催眠效果。各类药物除有其自己的特点外，尚有许多共同的作用。 临床用于镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫和全身麻醉等。 [知识结构] 一、苯二氮类 二、巴比妥类 三、其他类 [基本要求]见教学大纲。 [知识点分析] 一、苯二氮类(BZ)---安定（地西泮）为代表药物，要求掌握其药理作用、临床应用、 不良反应。 【药理作用及应用】 1．抗焦虑作用地西泮对焦虑症或焦虑状态具有高度选择性，在不引起镇静的小剂量就对 病人的焦虑、紧张、恐惧、不安及失眠等症状有显著改善作用。地西泮可使与情绪有关的边缘 系统、海马和杏仁核的放电活动明显减低，可能是其抗焦虑作用的重要部位。地西泮是临床上 治疗焦虑症的常用药，其疗效优于巴比妥类等镇静催眠药。 2．镇静催眠用地西泮后易入睡，睡眠时间延长。地西泮和巴比妥类都不同程度地缩短 REM（快动眼睡眠）睡眠，但地西泮的耐受性、成瘾性和REM睡眠反跳多梦现象均比巴比妥类轻， 地西泮的治疗指数也高，目前已逐渐取代了巴比妥类等作为镇静催眠药以及麻醉前给药。 3．抗惊厥、抗癫痫研究证明对动物实验性癫痫模型中，其抗化学药物如戊四唑或荷包牡 丹碱引起的惊厥比抗电惊厥更有效。地西泮可用于治疗各种类型的癫痫，静注是治疗癫痫持续 状态的首选药物。 4．中枢性肌肉松弛临床上可用于缓解脑血管意外等中枢神经病变所致的肌僵直。 【不良反应及注意事项】 地西泮及其它BZ类药物治疗指数大，毒性低。长期大量服用可产生耐受性和依赖性，久用 突然停药可引起戒断现象，地西泮通过胎盘和进入乳汁，临产妇和乳母应禁用。 二、巴比妥类 根据作用时间的长短，一般将巴比妥类药物分为长效、中效、短效和超短效四类（表13—1）。 表13—1 巴比妥类药物的化学结构及作用比较 油/水显效持续分类药物 R1 R2 X 分配系数时间时间T1/2 （min）（h）(h) 长效苯巴比妥乙基苯基=0 3 30～60 6～8 24～96 中效戊巴比妥乙基1-甲丁基=0 39 15～30 3～6 21～42 异戊巴比妥乙基异戊基=0 42 15～30 3～6 14～42 短效司可巴比妥丙烯基1-甲丁基=0 52 15 2～3 20～28 超短效硫喷妥乙基1-甲丁基=S 580 静注立 即显效 0.25 3～8

药物化学复习题—镇静催眠、抗癫痫和精神障碍治疗药

第六章镇静催眠药、抗癫痫药、精神障碍治疗药 ——抑制中枢神经系统的药物 第一节镇静催眠药 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物 按化学结构分为三类 镇静-催眠巴比妥类：异戊巴比妥、苯巴比妥 苯二氮卓类：地西泮（安定） 其它醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类：甲丙氨酯 喹唑酮类：甲喹酮 吡咯酮类：佐匹克隆 一、苯二氮卓类药物 苯二氮卓类药物是镇静、催眠、抗焦虑的首选药物 作用机理： 1当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。 2中枢神经抑制性递质 －氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。 3苯二氮卓受体与GABA受体复合 4当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。 【代表药物：地西泮（Diazepam）】 又名安定，Valium. 化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮。 理化性质：水解开环反应 艾司唑仑（Estazolam） 苯二氮卓受体拮抗剂 用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除 二、非苯二氮卓类药物 唑吡坦佐匹克隆扎来普隆 共同特征：不具有苯二氮杂卓类结构，但选择性作用于苯二氮杂卓受体亚型，20世纪90年代出现，为西方发达国家主要使用的镇静催眠药。 三、其他类药物 （一）醛类水合氯醛、三氯乙醇膦酸酯、氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物 （二）氨基甲酸酯类眠尔通、甲丙氨酯 （三）喹唑酮类甲喹酮、氯苯喹唑酮 （四）褪黑素类眠纳多宁、褪黑素

药理学 第十一节 镇静催眠药

打印本页[题目答案分离版]字体：大中小 一、A1 1、与苯二氮（艹卓）类无关的作用是 A、长期大量应用产生依赖性 B、大量使用产生锥体外系症状 C、有镇静催眠作用 D、有抗惊厥作用 E、中枢性骨骼肌松弛作用 【正确答案】B 【答案解析】 苯二氮（艹卓）类镇静催眠药不产生椎体外系反应。 【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 【答疑编号100394360,点击提问】 2、焦虑症最宜选用 A、东莨菪碱 B、氟哌啶醇 C、地西泮 D、苯巴比妥钠 E、氯丙嗪 【正确答案】C 【答案解析】 小于镇静剂量的地西泮即有良好的抗焦虑作用，显著改善焦虑患者的紧张、忧虑、恐惧及失眠等症状。主要用于治疗焦虑症。 【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 【答疑编号100394362,点击提问】

3、与巴比妥类药物无关的药理作用是 A、镇静 B、抗惊厥 C、抗焦虑 D、呼吸抑制 E、麻醉作用 【正确答案】C 【答案解析】 巴比妥类药物不产生抗焦虑的作用。 【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 【答疑编号100394365,点击提问】 4、苯二氮（艹卓）类和苯巴比妥作用的相同点不包括 A、均有镇静催眠作用 B、均有成瘾性 C、均可用于惊厥治疗 D、作用原理均可能涉及GABA受体 E、均有中枢性骨骼肌松弛作用 【正确答案】E 【答案解析】 苯二氮（艹卓）类镇静催眠药有中枢性肌肉松弛作用；而苯巴比妥没有这方面作用。【该题针对“镇静催眠药”知识点进行考核】 【答疑编号100394368,点击提问】 5、和巴比妥类比较，苯二氮（艹卓）类不具备 A、镇静作用 B、催眠作用 C、抗惊厥作用