口服固体制剂研发流程

口服固体制剂研发流程 Prepared on 22 November 2020

口服固体制剂研发流程

目录

一、立项

二、项目研发前期准备

三、处方工艺研究

四、中试生产及清洁预验证

五、质量研究

六、稳定性研究

七、工艺验证及清洁验证

八、申报资料

九、注册申报及现场核查

适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。

一、立项

涉及面很广，此次略过。。。

二、项目研发前期准备

1.产品信息调研：

在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。

2.制订实验方案

制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。

3.实验准备工作：

参比制剂的采购：

①首选已进口或本地化生产的原研产品；

②如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。

③如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。

原料采购：

可分别向几个厂家索取赠送小样，然后进行质量对比后，采购质量较好的原料药（需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。

色谱柱及对照品采购：

在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。

对照品选用标准：定量用对照品需采购USP、EP或者中检所的产品，定性用的对照品还可采购Sigma公司的产品。

辅料采购：

根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后索取不同厂家的赠送小样，经过预实验对比后，采购质量较好的辅料（生产部门已有的辅料可直接申请领用，新采购的辅料需对方提供辅料厂家资质、辅料注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。

辅料选用标准：首选药用级；无药用级，口服制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。

包材的采购：

在参比制剂购买或者获得准确的文献信息后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，采购相应的包材（生产部门已有的包材可以直接申请领用，新采购的包材需对方提供包材厂家资质、包材注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。

设备专用备件的订购

根据预实验样品进行设备备件的订购（如冲头、包装模具），这些部件的订购由研发部提供样品，设备科联系设计图纸，并经过主管领导批准后方可购买。

4.建立物料台帐，准备好仪器设备使用记录，做好预约计划。

三、处方工艺研究:

1.原料及参比制剂的检验：

小试用原料药按照质量标准进行关键项目的检验，应符合要求。

对参比制剂进行全面的检测（尺寸、片重、硬度、崩解、有关物质、含量等），检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准，固体口服制剂应对参比制剂进行多种溶出曲线的测定。通过这些项目的检测，可以了解参比制剂的基本性能，为自研制剂的开发确立质量目标。

2.小试处方工艺摸索

原辅料相容性试验

（1）通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太多要求时：

若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类、厂家与原研药一致的情况下，可不做此试验；若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验；若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。

具体做法:参照药物稳定性研究指导原则，将备选辅料分别与主药按一定比例混合，取一定量，在高温60度、强光、高湿（RH75%、%）试验。分别于0天、（5天）、10天取样，重点考察性状、（含量）、有关物质等。同时用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。

（2）对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：

即使查到原研药的处方组成，仍建议做辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。

处方筛选

通过上述原辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。

①先按照辅料的常规用量和常规工艺（可参考《药用辅料大全》，以及FDA非活性成分指南库等），以制剂基本性能（如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、干燥失重等）为指标进行初步筛选。

②选出1~2个基本性能合格的处方样品，进行多种介质溶出曲线测定，与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量或者浓度，使溶出曲线达到相似。

③对小试的关键工艺参数（如制粒转速、干燥温度等）进行考察筛选，初步确定制备工艺。

初步验证工艺

①用拟定的处方工艺放大生产1~3批，样品规模片剂参考值为1000片/批。

②样品检验（检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准）。产品合格，并与参比制剂质量一致，则确定处方工艺；产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。

影响因素试验

参照药物稳定性研究指导原则。用上述初步验证制备的样品，和原研产品对比进行影响因素研究。如果产品与原研药稳定性相似，则认为小试处方工艺基本可行，否则重新进行处方工艺筛选。

建议此时同时放置裸片和包装后的样品，以降低包材不相容的风险。

四、中试生产及清洁预验证

1、中试批量：

根据法规要求和公司现状拟定中试批量。中试生产所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生产的1/10并且至少不10000个制剂单位。

2中试开始前应具备条件

①制订完成中间体及成品的质量标准草案、检验SOP、检验记录。制订完成原辅料、包材的质量标准、检验SOP、检验记录。具体文件格式可以参照质量部的现行模板。所有文件均需获得审核批准后方可实施。

②进行原辅料供应商审计。

③采购中试用原辅料、包材，并进行检验，出具检验报告。

④建立称量记录、设备使用记录和物料台帐。检查设备的IQ/OQ/DQ等文件是否齐全（新购设备的PQ可以与中试生产同步进行）。

⑤撰写中试工艺验证方案、工艺规程、SOP、批记录等，确定参加中试工艺验证的人员和分工。具体文件格式可以参照质量部的现行模板。所有文件均需获得审核批准后方可实施。

建议同时进行1个以上批次的清洁预验证（如果同时进行，需撰写清洁预验证方案）。

⑥确认生产、时间、场地、人员和设备，提交试制生产申请，并对相关人员进行文件培训及考核。培训签到表及试卷原件存于人力资源部，试制报告中附复印件一份。

3中试生产：

在车间生产三批中试产品（不包括预试批）；填写生产批记录；撰写中试生产验证报告。如果进行清洁预验证的需要撰写清洁预验证报告。

中试样品要求进行全检，并出具检验报告。

4留样：

中试三批样品均进行加速40℃（如果40℃不稳定时需进行30℃，建议同时放置两个温度条件），长期25℃条件下的留样。

五、质量研究

在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制订。

1、质量研究项目的选择及方法初步确定。

遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准（原料药标准、原研标准、国内首仿标准、药典标准）、药典对具体剂型的要求以及预试验的结果，确定出质量标准草案。对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法；如果国家药品标准中未收载，应查找文献并结合试验摸索合适的检测方法；对于有多种检测方法并存的情况，应通过初步的对比试验来确定方法。

例如：有关物质检测方法多种并存时，如果能获取杂质对照品，则用杂质对照品来确认方法的可行性，要求有效检出、分离度、系统适用性等符合要求。如没有杂质对照品，可做一强制降解试验，来初步判定检测方法的可行性，要求降解杂质的有效检出、系统适用性、物料平衡等符合要求。

2、质量标准的方法学验证：

具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。

质量标准的初步验证（在中试之前完成）：

在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，可以对方法的可行性进行一个初步的判断。

此阶段方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件

下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制效果。系统的方法学验证：

在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用一定试制规模的样品（可以理解为中试产品）。其中重点是有关物质、含量、溶出度、微生物检验的方法学验证。

系统的方法学验证内容可参考CDE《化学药品质量研究分析方法学验证指导原则》进行，验证可接受标准可参考CDE相关的电子刊物：

（1）有关物质验证的内容及可接受标准：

参考CDE电子刊物《有关物质分析方法验证的可接受标准简介，有关物质检查方法进行验证时的供参考的可接受标准如下：

A．准确度

该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为%，则可分别配制该杂质浓度为％、％和％的杂质溶液），空白辅料量为100%，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。

该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。

B．线性

线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，

计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。

可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。

C．精密度

①重复性：配制6份杂质浓度（一般为%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。

②中间精密度：配制6份杂质浓度（一般为%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。

D．专属性

可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于。主峰纯度应该符合要求。进行酸、碱、氧、高温、光照等条件下的破坏试验，分离度也应符合要求。

E．检测限

杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。

F．定量限

杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于%，峰面积的相对标准差应不大于%。

G．耐用性

分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±、柱温变化±5℃、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20％以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于%，杂质含量的绝对值在±％以内。

H、系统适应性

配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于%，保留时间的相对标准差应不大于%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于，理论塔板数应符合质量标准的规定。

I．溶液稳定性

按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（2~8℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。

可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于%，杂质含量的绝对值在±％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。

（2）含量检测验证的内容及可接受标准：

参考CDE电子刊物《含量测定分析方法验证的可接受标准简介，含量测定方法进行验证时的供参考的可接受标准如下：

A．准确度

该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求分别配制浓度为80％、100％和120％的供试品溶液各三份，空白辅料量为100%，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。

可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在%~%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于%。

B．线性

线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在80％至120％的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定其主峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。

可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于，Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于%。

C．精密度

①重复性：配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于%。

②中间精密度：配制6份相同浓度的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于%。

D．专属性

可接受的标准为：空白对照应无干扰，主成分与各有关物质应能完全分离，分离度不得小于。以二极管阵列检测器进行纯度分析时，主峰的纯度因子应大于980。

E．检测限

主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。

F．定量限

主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液主峰的保留时间的相对标准差应不大于%。

G．耐用性

分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±、柱温变化±5℃、流速相对值变化±20％时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：主峰的拖尾因子不得大于，主峰与杂质峰必须达到基线分离；各条件下的含量数据（n=6）的相对标准差应不大于%。

H、系统适应性

配制6份相同浓度的供试品溶液进行分析，主峰峰面积的相对标准差应不大于%，主峰保留时间的相对标准差应不大于%。另外，主峰的拖尾因子不得大于，主峰与杂质峰必须达到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。

（3）溶出度验证的内容及可接受标准：

参考CDE电子刊物《化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题》（郑国钢，）、《化学药品溶出度方法研究》（唐素芳，）。对于特殊制剂（如缓控释制剂）还可参考《对仿制药“两座大山”的深入解析—溶出度和释放度部分》（上海药检所谢沐风）。

完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：溶出介质及介质体积的选择；溶出方法（转篮法或桨法）及其转速的选择；溶出量测定方法的验证；溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。

A、溶出介质的选择：

通常情况下，溶出介质选自（水、L盐酸、缓冲液（pH值3~8）、人工胃液或人工肠液）；若遇到难溶性药物，需在介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（%以下）、吐温等，应有文献依据，并尽量选用低浓度。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。

B、溶出介质的体积选择：

溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500~1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100~250ml。

C、转篮法与桨法的选择：

一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂。

D、转速的选择：

对于普通制剂，转篮法转速一般选择50rpm~100rpm，桨法转速一般选择50rpm~75rpm（小杯法一般为35~50rpm）。对于干混悬剂，通常选择

25rpm~50rpm。

转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速，转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜。但是如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持，证明改变转速是必须的，也可以选择其他转速。例如，如采用桨法、

50rpm发现制剂存在结块、堆积现象，可以将转速提高为75rpm以减少堆积，再经过充分研究的基础上，选择100rpm也是可以的。

E、溶出度测定方法的验证：

方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行包括准确度（回收率）、精密度、专属性（辅料、胶囊壳等的干扰试验）、线性、耐用性、均一性试验等。

①溶出量测定方法学验证中范围与含量测定不同。含量测定范围为测试浓度的80％~120％（回收率高、中、低常设为80％、100％、120％），对于溶出度，范围规定为限度的±20％（回收率高、中、低常设为50％、限度浓度、100％）。

②测定干扰2%以下可忽略不计，2~5%可考虑在限度上适当提高，超过5%以上测定方法不可取。

③进行溶出度批内均一性试验（考察同一批样品的溶出曲线）和批件均一性试验（考察至少3批样品的溶出曲线），结果需均一。

F、取样点和限度的确定：

可间隔15分钟取样，或间隔5或10分钟取样，以产生足够的样本量，直至药物溶出85％以上或达到溶出平台，得到完整的溶出曲线。一般根据原研标准、国内首仿标准、药典标准或者FDA溶出度数据库等资料确定质量标准中的溶出度的取样时间点及限度。

对于不能获取参考质量标准的，通过溶出度批内、批件均一性试验，确定合理的溶出度测定取样点和限度。

F、滤膜吸附的验证

中国药典溶出度测定法对微孔滤膜的规定为“滤孔应不大于μm，并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定”。工作中常用滤膜有水系和有机系两种，滤膜孔径、μm。水系微孔滤膜通常为混合纤维素酯滤膜

(WX)，有机系微孔过滤膜有尼龙（N6、N66）滤膜、聚偏氟乙烯（PVDF）滤膜、聚四氟乙烯（PTFE）滤膜等。

判定吸附与否的方法可采用：(1)取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化，了解被测药物与滤膜的吸附情况。(2)取样后，一部分不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定。另一部分采用过滤法，取所得的续滤液测定，考察两者间测定数据的差异。(3)取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化。

一般认为吸附量在2%以下时可忽略不计，超过2%建议或在质量标准中明确注明滤膜规格或滤膜预处理方法（如煮沸）、增加初滤液量（常规为5ml）或规定样品高速离心后取上清液测定。

G、其他

溶出度方法验证除按规定的条件外，还应注意介质的脱气、温度控制，以及取样位置等考察。

（4）微生物检验方法学验证：

可委托进行新产品的微生物检验方法学验证。

3、质量对比研究（采用中试产品）：

质量对比研究是判断自制药与参比制剂质量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为自制品注册标准的建立提供依据。

溶出曲线对比研究：

一般采用在3种以上溶出介质（水、L盐酸、缓冲液（pH值3~8））中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f2>50）来比较原研药和自制品的曲线相似性（如果自制品及参比制剂在15min时均能溶出85%以上则视为已相似）。

注意事项：

①用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内。

②计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率85%以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。

③除0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。

杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）：

对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。

①可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较自制品与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。

②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。

要求如下：

如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不高于被仿制药。否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更

多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。

检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：

如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用参比制剂进行对比研究。

4、质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）：

分别制订货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准。

六、稳定性研究

1、影响因素试验

取自制品（有条件的可以将参比制剂同时进行），一般包括高温（60或40度）、高湿（%、75%）、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，重点考察性状、含量、有关物质，高湿增加吸湿增重项。

2、包材相容性试验（可以与影响因素试验同时进行）

包材的选择参考原研制剂，最好与原研材质相同。对于口服固体制剂，用拟定的包装做加速试验及长期试验即可。

3、加速试验：

取中试以上规模的样品，采用拟上市包装进行，建议在比长期试验放置温度至少高15℃的条件下进行，具体温度，可以参考原研药的说明书中贮藏一项。一般可选择40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显着变化，则应在中间条件30℃±2℃、RH65％±5％同法进行6个月试验。

为了降低时间风险，建议加速条件40℃及中间加速条件30℃同时放置稳定性。

4、长期试验：

取中试以上规模样品，采用拟上市包装进行在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。

5、稳定性研究结果的评价

根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏及有效期。

注意：加速6个月、长期12个月、24个月、36个月时除了进行常规稳定性项目检验外，需取样进行微生物限度检测。

申请注册时，仿制药一般应提供不少于6个月的稳定性研究资料，新药要求不少于12个月。

七.工艺验证及清洁验证

1.工艺验证批量：

根据法规要求和公司现状拟定中试批量。建议工艺验证生产所用设备应和将来大生产所用设备相同、批量一致。

2.工艺验证开始前应具备条件

根据中试生产结果以及质量部现行文件版本要求，将中试文件（工艺规程、SOP、批记录；原辅料、中间体、成品质量标准、检验SOP、检验记录）升级为工艺验证文件，并撰写工艺验证方案、清洁验证方案。所有文件均需获得审核批准后方可实施。

采购物料并申请按照质量标准检验，出具检验报告书。

确认生产、时间、场地、人员和设备，提交工艺验证生产申请，并对相关人员进行文件培训及考核。

3.工艺验证生产：

用确定的工艺在车间进行3批生产；填写生产批记录；撰写工艺验证报告和清洁验证报告。

工艺验证样品要求进行全检，并出具检验报告。

4.稳定性：

工艺验证样品同样要求进行稳定性研究，进行长期25℃条件下的考查。

5.文件升级

根据工艺验证结果，对相关文件进行完善升级，以迎接生产现场检查。

八.申报资料

1、综述资料（《注册管理办法中》附件2的1~6号资料）

（1）药品名称。

（2）证明性文件。需科技查新报告，一般在稳定性试验中期委托查询。

（3）立题目的与依据（在完成前期文献检索后即可撰写，撰写要求可参考CDE相关技术指导原则）。

（4）对主要研究结果的总结及评价（可以在进入稳定性考察后撰写，撰写要求可参考CDE相关技术指导原则）。

（5）药品说明书、起草说明及相关参考文献（可参考原研药的说明书）。

（6）包装、标签设计样稿。（设计需获得研发部、市场部、质量部、注册部等部门及相关领导的批准）

固体制剂生产过程中常见问题和处理方法

固体制剂片剂生产过程中常见问题和处理方法 一、质量问题 制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格，尤其是在片剂生产中，造成片剂质量问题的因素更多。现仅对片剂生产中可能产生质量问题的原因及解决方法作一介绍。 （一）片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法 1.松片 片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决方法： ①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。 ②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。 ③颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50%—60%），混匀后压片。 ④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性差，重新制粒。 ⑤颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。 ⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。 ⑦压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。 2.裂片 片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法： ①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。 ②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。 ③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。 ④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。 ⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。 ⑥压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。 ⑦压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。 3.粘冲与吊冲 压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决方法： ①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。 ②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。 ③冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应

(现场管理)综合车间固体制剂工艺流程及操作注意事项最全版

（现场管理）综合车间固体制剂工艺流程及操作注意 事项

综合车间固体制剂工艺流程及操作注意事项 我们综合车间现有固体制剂型有片剂—乳块消片,健阳片(糖衣片),降糖甲片（薄膜衣片),颗粒剂—舒尔经和腎全颗粒，下面我就来介绍壹下它们的工艺流程。12月份我们车间面临着颗粒剂的GMP认证，由于肾全颗粒是临床试验品种仍未上市，认证的品种仍是舒尔经颗粒，下面我们要重点关注舒尔经颗粒的生产过程，以便大家能够更好的理解舒尔经的生产工艺.，从而使我们车间能顺利的通过12月份GMP认证。 壹、产品介绍：

二、提取部分： 1、提取工序 舒尔经提取：领料投料→煮提、蒸馏→混合后浓缩→喷雾干燥 （1）、芳香水蒸馏后药渣和其余8味药壹起煮提：俩蒸馏罐每罐再加入陈皮10kg、柴胡3kg、桃仁9kg、牛膝10kg、白芍12kg、赤芍12kg、益母草15kg、醋延胡索9kg，和蒸馏后药渣同煮，壹煎加1900L饮用水，加热煮提，适当调节蒸汽阀门保持微沸1.5小时，二煎加1400L饮用水加热煮提微沸1小时，蒸汽压力保持在0.1MPa以下。合且药液至指定储罐内备用。 （2）将待浓缩液预留350L和50kg糊精、702g甜菊素混合，搅拌均匀后，吸入浓缩器内，浓缩至药液体积为920±20L。待浓缩液至终点时，吸入104kg芳香水溶液混合均匀，待喷雾干燥，此时药液相对密度约为1.08~1.13（75℃），即可放出至不锈钢桶中，储藏备用。挂好内容物状态标牌，注明品名、批号、数量、操作人、操作日期。和喷雾工序交接。

降糖甲提取：领料投料→水提→浓缩→醇沉→烘膏 健阳片煮提：领料投料→渗漉→收醇收膏→入库 蜈蚣粉经90%乙醇俩次溶解抽滤后，风干后入库。 乳块消提取：领料→水提,醇提→浓缩→醇沉→喷雾干燥/减压干燥 2、浓缩工序：

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程 目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6 3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14

(六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。

仿制药品的研发流程

仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH 及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

口服固体制剂车间工艺流程

口服固体制剂车间工艺流程 口服固体制剂车间主要是进行药剂压片包装、散剂包装和胶囊填充包装等加工。车间工艺布置避免人流、物流混杂，洁净区和非洁净区严格区分。为保护车间良好的卫生环境，设有器具清洗。存放及洁具清洗、存放的位置。人流入口设换鞋间、经更衣洗手后进入车间生产区域。进入D级洁净区的人员要求经脱外衣、洗手、穿洁净衣、手消毒后方可进入。该车间是合成药车间和中药车间的后续工段，主要原辅料是来自于合成药和中药提取生产线上的产品。 固体制剂原料由企业其他车间生产或者直接外购原料经过粉碎过筛后与经处理的淀粉蔗糖等辅料浓缩液混合制膏，经过干燥、粉碎后进行制粒再干燥、整粒、总混工序。然后再根据剂型要求进行压片、胶囊填充内包装等工序最终生产出符合要求的片剂、胶囊和散剂。该生产线工艺流程图见图1-10。

图10-10 口服固体制剂车间工艺流程图 制膏：各车间生产的原料药和外购的原料药经配料后进行粉碎过筛处理，细药剂粉末备用，叫粗药剂粉末返回重新进行粉碎处理。蔗糖淀粉等制粒原辅料浆经提取过滤后制成浓缩液与处理好的细药剂粉末混合均匀制成膏状； 干燥：对制好的膏状药进行烘干处理，以去除大部分水制 膏 表示D 级洁净区 配 料 粉碎 过筛 干 燥 粉碎 过筛 制 粒 提 取 净 料 干 燥 内包装 整粒 总混 胶囊充填 压 片 内包装 抛光、检囊 过 滤 入 库 入 库 内包装 外包装 外包装 外包装 外包装标签 浓缩液 微量粉末 微量粉末

分； 粉碎、过筛：对烘干后的块状药，进行粉碎处理，粉碎后进行过筛处理，符合要求细药粉进入制粒工段，粒径较大的粉末再进行粉碎处理； 制粒：制成的细粉末与原料药细粉末按一定的比例再进行混合，在制粒机中制成小颗粒状的药剂； 干燥：对颗粒药剂进行再干燥，以进一步去除药剂中的水分； 整粒、总混：对成型的药剂进行整粒处理，使药剂粒径大小均匀，再进行充分混合，供下一工段使用，整粒后有三种剂型制作工艺，根据不同产品选用不同工艺； 散剂包装：对颗粒状的药剂直接进行定量内包装分装； 片剂包装：对颗粒状的药剂进行压片处理，使药剂成为一定规格形状的密实药片，再进行铝塑膜或者分瓶封装； 胶囊：处理好的颗粒状药剂通过自动胶囊充填设备进行充填，完成后进行胶囊表面抛光处理，再进行检验，合格后进行铝塑膜或者分瓶封装；

药物质量研究研发指导细则

仿制药口服固体制剂的质量研究指导细则 参考附件二、各指导原则及CTD要求，将质量研究大致分成四个部分： 实验方案拟定、方法初探：试验项目的设计、选择、拟定及初步研究方法考察； 质量标准的系统方法学研究及验证； 质量对比研究； 质量标准的制定。 1、试验项目的设计、选择及初步确定研究方法：质量标准草案的初步建立（此项工作应在原辅料相容性试验之前完成，原辅料相容性研究以制剂人员为主，分析人员配合）。 1）拟定质量标准草案 仿制产品的标准选择就高不就低，选择已上市最严格原料药、制剂产品标准、并以ICH标准为参考，结合所查询的原研标准、国内首仿标准、USP、BP、EP、JP等药典标准、企业及内控标准、行业标准等，并针对具体剂型的要求，拟定质量标准草案。首选ChP、转正标准中已收载的项目和检测检验方法。 2）含量测定应选择两种或以上方法并进行对比研究，其一必为药典或国家标准方法，。 3）若含量及有关物质检测方法多种并存或前后变动、国内外标准不统一，建议首先进行方法学对比研究来确定分析方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对

照品，可做一强制降解试验（需注意降解程度为10%左右及降解平衡）。 判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。 3）应对原研制剂（如无，可依次选择国内首仿厂家制剂、销售份额份额最大厂家制剂，或优选国内多个厂家制剂，从中选择质量标准最高厂家产品）溶出实验方法及四条溶出曲线进行考察：由处方筛选和小试的制剂人员为主，由分析协助； 4）质量标准草案的初步建立。 2、质量标准的系统方法学研究验证： 具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。 1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）： ①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。 在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。 ②出具三批小试样品的检验报告书。 2）系统的方法学验证： 在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方

固体制剂工艺规程通则散剂

固体制剂工艺规程通则-散剂 基本制备工艺流程图 一、配料: 1、处方计算、称量及投料必须复核、操作者及复核者均应在记录上签名。 2、称量顺序原则上先称辅料再称原料,先无色后有色,先质重后质轻,先固体后液体得原则。同一种原(辅)料称完后,再称另一种原(辅)料,为防止称错、混药,不得交叉称量;不得用一个撮瓢称料。 3、称量前检查电子计重台秤与电子计重天平得校准(水平),调零。电子计重台秤最大量程150kg(感量50g);电子计重天平最大量程30kg(感量1g)。 4、制粒使用羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)、丙烯酸树脂作为粘

合剂时,要求按工艺规程取相应辅料提前一个班浸泡后发往制粒组。 5、配好得物料应在清洁得容器里,容器内、外都应有标签,写明特料得品名、规格、批号、皮、毛、净重、日期与操作者姓名。 配料工作台图片: 二、原辅料混合 (一)、混合设备 1、概述: 固体混合就是制备固体制剂得重要操作。混合得目得就是药物得各组分在制剂中均匀一致,以保证剂量得准确与有效。混合得均匀与否对生产过程中得质量及成品质量都有直接影响。 在固体制剂生产中,混合使主料与辅料得含量均一就是使固体制剂按处方规定剂量准确得决定因素。在固体制剂生产过程中制粒前得有效成分与辅料得搅拌混合;以及整粒后加入润滑剂与崩解剂时得总混都需要使用混合设备进行混合。混合程度就是混合后均一程度得指标。 2、混合机理 物料混合时有三种不同得运动形式:对流混合、剪切混合、扩散混合。(1)、对流混合就是指粉末在容器中翻转混合,或者用浆、片、相对旋转螺旋将相当大量得物料从一处转移至另外一处。在混合设备内形成固体得循环流进行混合。对流混合得效率与混合器得种类有直接关系。 (2)、由于物料颗粒得速度分布所产生得颗粒间得相互滑动与撞击以及搅拌叶片端部与内壁间得挤压与拉伸,便产生了剪切混合。 (3)、扩散混合就是指物料相邻颗粒间相互交换位置而产生得局部混合作用,混合容器中粉末颗粒得紊乱运动改变其彼此间得相对位置而发生得混合现象,能引

口服固体制剂项目可行性研究报告

口服固体制剂项目 可行性研究报告

索引 一、可行性研究报告定义及分类 (1) 二、可行性研究报告的内容和框架 (2) 三、可行性研究报告的作用及意义 (4) 四、口服固体制剂项目可行性研究报告大纲 (5) 五、项目可行性研究报告服务流程 (13) 六、智研咨询可行性研究报告优势 (15)

一、可行性研究报告定义及分类 项目可行性研究报告是投资经济活动（工业项目）决策前的一种科学判断行为。它是在事件没有发生之前的研究，是对事务未来发展的情况、可能遇到的问题和结果的估计。可行性研究报告对项目市场、技术、财务、工程、经济和环境等方面进行精确系统、完备无遗的分析，完成包括市场和销售、规模和产品、厂址、原辅料供应、工艺技术、设备选择、人员组织、实施计划、投资与成本、效益及风险等的计算、论证和评价，选定最佳方案，作为决策依据。项目可行性研究报告为决策者和主管机关审批的上报文件。 国家发展和改革委立项的可行性研究报告 可行性研究报告分类——按用途

二、可行性研究报告的内容和框架 1、项目投资预算、项目总体投资环境 对资源开发项目要深入研究确定资源的可利用量，资源的自然品质，资源的赋存条件和开发利用价值。 2、全面深入地进行市场分析、预测 全面深入地进行市场分析、预测。调查和预测拟建项目产品在国内、国际市场的供需情况和销售价格；研究产品的目标市场，分析市场占有率；研究确定市场，主要是产品竞争对手和自身竞争力的优势、劣势，以及产品的营销策略，并研究确定主要市场风险和风险程度。 3、深入进行项目建设方案设计。 包括：项目的建设规模与产品方案、工程选址、工艺技术方案和主要设备方案、主要材料辅助材料、环境影响问题、项目建成投产及生产经营的组织机构与人力资源配置、项目进度计划、所需投资进行详细估算、融资分析、财务分析等等。 4、项目总结 项目总结系统归纳，包括国民经济评价、社会评价、项目不确定性分析、风险分析、综合评价等等。

仿制药研发流程

仿制药研发流程——即在药品研发中项目管理制定的依据标准和项目管理任务完成后的关键节点评估与质量放行标准一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。

研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标[1];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总(从立项到申报，时间为10—12个月) 三、仿制药的研发具体步骤（即项目管理的任务要求与关键节点评估与质量放行的参考标准） (一) 产品信息调研(约一周完成) 是否有合法原料提供;临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准);原研处方组成及工艺研究资料;药品的稳定性资料;专利情况;生产注册情况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况);参比制剂来源等。

固体制剂实验-2016

实验六阿司匹林片剂的制备 一、目的和要求 1.通过阿司匹林片的制备，熟悉制备片剂的基本工艺过程。 2.掌握片剂的质量检查方法。 3.了解单冲压片机的基本构造、使用和保养。 二、基本概念和实验原理 1.片剂系指将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂。 2.片剂的制法分为直接压片、干法制粒压片和湿法制粒压片。除对湿、热不稳定的药物之外，多数药物采用湿法制粒压片。其制备要点如下： (1)原料药与辅料应混合均匀。含量小或含有剧毒药物的片剂，可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。 (2)凡具有挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应避免受热损失。 (3)凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后，可包糖衣或薄膜衣。对一些遇胃液易破坏或需要在肠内释放的药物，制成片剂后应包肠溶衣。为减少某些药物的毒副作用，或为延缓某些药物的作用，或使某些药物能定位释放，可通过适宜的制剂技术制成控制药物溶出速率的片剂。 三、仪器和材料 仪器：乳钵（中号），搪瓷盘2个（31×41cm），尼龙筛1个（16目），药匙，烧杯2个(150mL)，玻璃棒1根，量筒1个(100mL)，电炉1个，托盘天平，分析天平，烘箱，单冲压片机。 材料：阿司匹林，淀粉，酒石酸，滑石粉，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素。四、实验内容 （一）粘合剂的制备 15%淀粉浆的制备：将10mL含有0.2g酒石酸的蒸馏水加到15g的淀粉中，搅拌，再倒入90mL的煮沸的蒸馏水，搅拌，制得15%的淀粉浆。 （二）崩解剂内加法制备阿司匹林片 1. 处方（300片用量）

原辅料 每300片用量(g) 处方I 处方II 处方III 阿司匹林30g 15g 30g 淀粉10g 10g 10g 微晶纤维素10g 10g 10g 酒石酸0.2g 0.2g 0.2g 粘合剂15%淀粉浆q·s 15%淀粉浆q·s 3%HPMC q·s 滑石粉 1.5g 1.5g 1.5g 2. 制法 取阿司匹林与淀粉、微晶纤维素混匀，加粘合剂制成软材，过16目筛制粒，颗粒于40～60℃干燥30min后，再经16目筛整粒，将此颗粒与滑石粉（1.5g）混匀后压片。 (三) 实验指导 1. 乙酰水杨酸在湿热条件下易水解成水杨酸和醋酸，增加对胃肠粘膜的刺激，严重者可发生溃疡和出血等症状。在淀粉浆中加入酒石酸，形成酸性环境，减少乙酰水杨酸的降解。 2. 粘合剂用量要适当，使软材达到以手握之可成团块、用手指轻压时又能散裂而不成粉状为度。再将软材挤压过筛，制成所需大小的颗粒，颗粒以无长条、块状和过多的细粉为宜。 五思考题 1. 制备阿司匹林片，如何避免乙酰水杨酸的水解，其原理是什么？ 2. 崩解剂和粘合剂不同的加法对片剂的崩解度的影响如何？

仿制药品的研发流程

仿制药品的研发流程 仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。

固体制剂生产工艺重点

散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等属于常用的固体制剂 固体制剂的共性：（1）物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。 固体剂型的制备工艺流程图 药物-----粉碎----过筛----混合----造粒----压片-----片剂 散剂颗粒剂 胶囊剂 改善药物溶出速度的措施：（1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌） （3）提高药物的溶解度（提高温度，改变晶型，制成固体分散物等） 口服制剂吸收的快慢顺序：溶液剂> 混悬剂> 散剂> 颗粒剂> 胶囊剂> 片剂> 丸剂散剂具有以下一些特点：①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快； ②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用； ③贮存、运输、携带比较方便； ④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。 飞散性、附着性、团聚性、吸湿性 粉碎操作的意义：有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度； 有利于各成分的混合均匀； 有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度； 有助于从天然药物中提取有效成分等。 筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群 混合（mixing）将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。 大批量生产时的混合方式：搅拌和容器旋转方式 散剂包装与储存的重点在于防潮，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容 颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。 颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。颗粒剂的特点:（1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少； （2）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂； （3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性； （4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确 颗粒剂的制备技术—工艺流程 制粒常用辅料:填充剂\润湿剂\粘合剂\崩解剂 填充剂---包括稀释剂（增加片剂的重量和体积）与吸收剂（主要作用是吸收处方中的液体）常用填充剂 淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇与山梨醇（咀嚼片）、微晶纤维素（MCC）、预胶化淀粉（可压性淀粉）、无机盐：硫酸钙、药用碳酸钙等( 吸收剂） 制粒常用辅料——润湿剂

仿制药研发流程解析

仿制药研发流程解析 1. 综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性 已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： a、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 b、增加批准前生产现场的检查。 c、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 d、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 e、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 f、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.1 安全性“同” 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外， 还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量 测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态 上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 1.2 有效性“同” 对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标;对于口 服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。 1.3 晶型 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。

口服固体制剂生产和工艺研发过程中的相变考量

口服固体制剂生产和工艺研发过程中的相变考量 在工艺过程中，药物溶解或部分溶解在溶剂（典型的如水）中是非常普遍的情况。如果在除去溶剂的过程中引发了相变，则这种机制被称为溶液机制。意识到相变可以是亚稳态向稳态或稳态向一种或多种亚稳态之间进行转变这一点是非常重要的。比如，在湿法制粒过程药物可能部分溶于水中，在冻干会喷雾干燥过程中药物则完全溶解在水中。一旦除去溶剂便会再生出固相的药物。再生药物的固相状态可能已不是原来的晶型或者为混晶状态。需要注意的是只有溶解的那部分药物才可能发生相变。 最终的固相状态是单一相态还是无定型以及晶型的混合取决于溶剂取出的速率、晶核形成的难易以及在相应工艺环境下可形成晶型的晶体生长速度等因素[16]。 2.1.4溶液介导 与溶液机制不同，溶液介导机制只会引起亚稳态向稳态的相变。该种相变是两种相态下溶解度的不同导致的。与溶液机制的相变发生在干燥过程不同，溶液介导机制的相变在亚稳态接触到饱和溶液时发生。

在溶液介导机制的相变中存在三个连续的过程[17-19]：1）亚稳相态溶解于所接触到的饱和溶液并达到稳定相态的过饱和状态；2）稳定相态的成核；3）稳定相态的晶核生长同时伴随亚稳状态的不断溶解（过程1）。过程（2）和（3）往往是限速步骤。当过程（2）为限速步骤时，任何影响成核的因素均会影响整体的相变过程。这些因素包括溶解度和溶解度差异、工艺过程的温度、接触面积、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。当步骤（3）为限速步骤时，相转变的动力学取决于溶解度差异、固相与溶剂的比例、工艺过程的温度、起始物相（晶核）的粒径、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。 上面讨论的四种常见机制可引起三种类型的相变：多晶型、水合/脱水、玻璃化转变/无定型晶体化转变。以下将会详细讨论。 2.1.4.1 多晶型转变 多晶型转变意味着不同晶型间的互变。根据“一对”多晶型之间的稳定关系可以分为单变晶体和双变晶体两大类。两种类型多晶型系统的热力学相图如图1所示。 图表1单变晶体（右）和双变晶体（左）的热力学相图

口服固体制剂研发流程

口服固体制剂研发流程 Prepared on 22 November 2020

口服固体制剂研发流程 目录 一、立项 二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料 九、注册申报及现场核查 适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。 一、立项 涉及面很广，此次略过。。。 二、项目研发前期准备 1.产品信息调研： 在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2.制订实验方案

制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3.实验准备工作： 参比制剂的采购： ①首选已进口或本地化生产的原研产品； ②如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。 ③如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 原料采购： 可分别向几个厂家索取赠送小样，然后进行质量对比后，采购质量较好的原料药（需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。 色谱柱及对照品采购： 在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。 对照品选用标准：定量用对照品需采购USP、EP或者中检所的产品，定性用的对照品还可采购Sigma公司的产品。 辅料采购：

综合车间固体制剂工艺流程及操作注意事项

综合车间固体制剂工艺流程及操作注意事项 我们综合车间现有固体制剂型有片剂—乳块消片,健阳片(糖衣片),降糖甲片（薄膜衣片), 颗粒剂—舒尔经和腎全颗粒，下面我就来介绍一下它们的工艺流程。12月份我们车间面临着颗粒剂的GMP认证，由于肾全颗粒是临床试验品种还未上市，认证的品种还是舒尔经颗粒，下面我们要重点关注舒尔经颗粒的生产过程，以便大家可以更好的理解舒尔经的生产工艺.，从而使我们车间能顺利的通过12月份GMP认证。 二、提取部分： 1、提取工序 舒尔经提取：领料投料→煮提、蒸馏→混合后浓缩→喷雾干燥

（1）、芳香水蒸馏后药渣与其余8味药一起煮提：两蒸馏罐每罐再加入陈皮10kg、柴胡3kg、桃仁9kg、牛膝10kg、白芍12kg、赤芍12kg、益母草15kg、醋延胡索9kg，和蒸馏后药渣同煮，一煎加1900L饮用水，加热煮提，适当调节蒸汽阀门保持微沸1.5小时，二煎加1400L饮用水加热煮提微沸1小时，蒸汽压力保持在0.1MPa以下。合并药液至指定储罐内备用。 （2）将待浓缩液预留350L与50kg糊精、702g甜菊素混合，搅拌均匀后，吸入浓缩器内，浓缩至药液体积为920±20L。待浓缩液至终点时，吸入104kg芳香水溶液混合均匀，待喷雾干燥，此时药液相对密度约为1.08~1.13（75℃），即可放出至不锈钢桶中，储藏备用。挂好内容物状态标牌，注明品名、批号、数量、操作人、操作日期。与喷雾工序交接。 降糖甲提取：领料投料→水提→浓缩→醇沉→烘膏

2、浓缩工序： 3、醇沉工序： 4、提取液浓缩用三效浓缩器浓缩，蒸汽压力控制在0.05～0.09Mpa，温度控制 在50～85℃，真空控制在0.02～0.08Mpa。 5、收醇用单效浓缩器，蒸汽压力控制在0.01～0.05Mpa，真空控制在 0.04-0.08Mpa，温度控制在40-80℃。 6、喷雾：调进风温度为220℃，出口温度为80～90℃，塔内压力-200～-50Mpa， 乳块消待喷雾药液室温相对密度至1.10～1.15进行喷雾。 7、水提液有效期为24h，浓缩液有效期48小时，醇沉液有效期8～10天。 8、烘膏：真空控制在0.07～0.09Mpa，汽压0.15Mpa以下，温度不超过90℃。 9、及时按要求填写生产记录。 三、制剂部分： 舒尔经颗粒：领料→混合→干法制粒→内包→外包 乳快消片：领料→混合→制粒→压片→包衣→内包→外包

最新仿制药研发具体流程

仿制药研发具体流程 1 2 一、综述 3 4 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全5 6 性、有效性已经得到较充分证实。 7 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 8 9 2、增加批准前生产现场的检查。 10 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 11 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 12 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出13 质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 14 15 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 16 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求17 是做到“同”。方法为对比研究。 18 1.安全性“同”： 19 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将 20 21 防腐剂含量测定定入质量标准。 22 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。 动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 23 24 2.有效性“同”：

对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指 25 26 标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非27 常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻28 喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 29 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。30 3.晶型： 31 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽32 相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度； 33 在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 34 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定35 性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 36 37 38 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

仿制药品的研发流程

仿制药品的研发流程 Prepared on 22 November 2020

仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。

2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

口服固体制剂研发流程

口服固体制剂研发流程 目录 一、立项 二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料 九、注册申报及现场核查

适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。 一、立项 涉及面很广，此次略过。。。 二、项目研发前期准备 1. 产品信息调研： 在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2. 制订实验方案 制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3. 实验准备工作： 3.1参比制剂的采购： ①首选已进口或本地化生产的原研产品； ②如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。 ③如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 3.2 原料采购： 可分别向几个厂家索取赠送小样，然后进行质量对比后，采购质量较好的原料药（需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。 3.3 色谱柱及对照品采购： 在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量标准

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6

3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14 (六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述

根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”：