创伤性休克的新概念_赵克森

·创伤医学进展

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创伤性休克的新概念

赵克森

作者单位:510515　广州,南方医科大学(原第一军医大学)休克微循环重点实验室(赵克森Email :zhaoks @fimmu .com )

休克这个名词第一次提出是1743年法国医师Le Dran ,它描述的是枪伤引起的危重状态。因此从确立休克这个名词开始,休克的研究过程与创伤性休克密切相关,特别是世界上发生的多次战争,由于大量伤员救治的需要,推动了创伤性休克机制和本质的研究[1]。第一次世界大战期间Canno n 和Bay liss 查明氧运输障碍和酸中毒与创伤性休克的关系。1930年,Blalock 提出了创伤性休克的原发机制是低血容量。后来在1943年,Cournand 用心导管术测定了血量丢失和心输出量的关系,确证了低血容量在创伤性休克发生中的作用,同期建立的血库和输血、输液抗休克疗法肯定了纠正低血容量的重要性。二次大战末和上世纪50年代朝鲜战争期间,休克后肾功能不全成为阻碍病情恢复的重要原因。上世纪60年代越南战争时,随着复苏术的完善,休克后急性肾功能衰竭发病率开始下降,而休克肺[急性呼吸窘迫综合征(ARDS )]的发生突现了出来,促使了各种器官支持治疗的研究,其中包括血液透析治疗肾功能衰竭和人工机械通气治疗肺功能衰竭,使重伤员可以从单器官衰竭中存活下来。70年代Tilney 和Baue 分别提出进行性序惯性多系统衰竭的概念,又称为多器官功能衰竭(MOF ),提出损伤(如外伤或手术)达到一定程度,开始为休克或循环功能衰竭,随后可有肺、肾、肝、胃肠、代谢等多个器官功能的衰竭,指出治疗困难的原因在于发生多器官功能衰竭的原因不明和仅仅具有抢救单个器官功能衰竭的方法。90年代查明M OF 与休克的全身炎症介质产生过多有关,美国胸科医师学会(ACCP )和危重病医学会(SCCM )提出全身炎症反应综合征(SI RS )的诊断标准,并倡议将M OF 更名为多器官功能障碍综合征(MODS ),以便早期诊断和防治。

从上述创伤性休克的研究历史不难看出,休克的概念正在不断发展和完善。创伤性休克的基本概念是创伤引起全身组织血液灌流量不能满足机体需

要。然而,现代休克的概念又

有以下延伸和更新。1　休克的概念

休克的概念从微循环紊乱延伸到组织细胞缺氧。组织血液灌流不足带来的必然结果是缺氧和氧债。创伤性休克氧债的发生多数是低灌流引起的氧气运输减少,但也包括合并感染出现的高血流动力状态,感染时高代谢和随后发生的全身炎症反应引起氧需要量增加,此时氧供可以正常,但发生了缺氧和氧债,血中乳酸含量增高。此外,感染和细菌内毒素可以直接损害细胞,引起线粒体肿胀,抑制呼吸功能,使氧化磷酸化脱偶联,它的发生可以在血流动力学变化之前。因此,希氏内科学(28版)为休克下的定义是重要生命器官得不到足够的血流灌注或组织细胞对氧气及营养物质利用障碍。

Shoemaker 在上世纪80年代提出依据氧运输功能的紊乱反映休克灌流量的变化。当休克出现氧耗量(VO 2)减少和氧耗量出现病理性氧供依赖性(pathological supply -dependent ox ygen consump -tion )时,容易发生ARDS 和MOF ,患者预后不良。用氧运输功能作为休克治疗的指标,提出了所谓滴定疗法(titration of therapy ),希望通过多种抗休克治疗(输血、补液、氧气吸入、药物治疗等),把氧运输量(DO 2)提升到600ml ·min -1·m -2以上,氧耗量(VO 2)>170ml ·min -1·m -2,心脏指数(CI )>4.5L ·min -1·m -2,采用这样的监测指标使重症

外科患者的病死率由对照组29%下降到4%[2,3]

。近年来,休克时氧代谢的研究深入到细胞线粒体水平。已证明脂多糖(LPS )可以引起线粒体活性氧簇(ROS )增多,损伤了线粒体DNA (mtDNA ),使mtD -NA 的复制、转录及线粒体蛋白的合成受到抑制,最终影响了氧化磷酸化。出现了即使细胞氧供正常,氧耗量仍然下降的现象,同时确证了线粒体功能紊乱与器官功能衰竭发生之间的相互关系[4]

。从而提出了监控线粒体功能和保护线粒体的治疗新动向。监控线粒体功能包括测定细胞色素(cy -

tochrome aa3)和还原型辅酶I(NADH)的含量,在动物实验中还包括测定线粒体的膜电位。保护线粒体的疗法仍在实验阶段,包括补充基质,增加糖代谢,减少脂肪β氧化(如给胰岛素、ranolazine),给辅酶Q (coenzyme Q10),抑制多二磷酸腺苷核糖多聚酶(PA RP)防止细胞内NAD/NADH消耗,以及给予能进入细胞膜的自由基清除剂[如超氧化物歧化物(SOD)模拟物]等。

2　休克的病程范围

目前,休克(包括创伤性休克在内)所指的病程范围,从低灌流引起的临床前状态开始,直到多器官功能不全和衰竭。在这一概念的指引下,休克的诊断和治疗补充了新的内容。在诊断上不仅提倡血流动力学监测,它通过监测血压、心输出量、总外周阻力等指标确定患者血流动力学变化的类型和程度,以便进行复苏治疗,而且还提倡进行免疫学监测,判定休克患者发生全身炎症反应时,是处于高炎症时相(hyper-inflammatory phase),还是免疫抑制或麻痹时相(immunoparaly sis phase),以便进行不同的免疫调节治疗(immunomodulation therapy)。免疫学监测的指标以细胞因子为主,如近年国际脓毒症定义会议(International Sepsis Definitions Conference)确定前降钙素(procalcitonin,PC T)和白细胞介素-6(IL-6)为感染炎症反应的标志物[5]。但敏感的免疫指标仍在探索之中,是当前蛋白质组学在休克研究的目标之一。在免疫调节治疗的研究中,已查明不同的复苏液体起不同的作用,乳酸钠-林格液有一定的促炎作用,高张盐液有一定的免疫抑制和抗炎作用[6]。高张盐水的免疫调节作用受到重视,目前也正在研制新的晶体溶液[7],希望创伤性休克的治疗早在循环紊乱的阶段,通过理想的液体复苏治疗,能防止以后出现的高炎症时相。

3　休克发病机制的研究范围

从早期的循环紊乱到后期多器官功能衰竭的发生和救治。它包括重症休克时组织灌流难以恢复(即微循环“无复流”现象)、顽固性低血压难以提升(即血管对升压药物反应性下降)、缺氧和炎性细胞因子和M ODS关系等。笔者已有文献[8,9]叙述,在此不再重复。对创伤性休克的研究需要补充的有以下几点。

3.1　动物模型复制

目前,休克研究的主攻目标是重症难治性休克的机制和防治,它指在应用现有的抗休克治疗措施以后,休克仍难以挽回。早在上世纪40年代,Wig-ger提出了不可逆性休克(irreversible shock)的概念,又名重症难治性休克,建立了两阶段放血导致不可逆性失血性休克模型。在创伤性休克方面已建立的有Noble-Collip旋鼓创伤模型、止血带休克模型等,它们至今仍在使用。近年来值得注意的是建立失控性失血性休克模型(uncontrolled hemorrhagic shock model)和遗传工程动物模型。用严重脾损伤建立失控性失血性休克模型目的的是研究创伤失血尚未控制条件下,血流动力学变化的特点和院前抢救及入院后复苏治疗的特殊规律[10]。遗传工程动物模型是指用基因敲除(knock out)和基因转入(knock in)动物建立创伤性休克的动物模型,其目的是研究某一个分子在创伤性休克发生中的作用。由于敲除1个基因会影响其他数以百计的基因表达,因此在休克的研究中通常敲基因动物只用其近期表型(proximal phenoty pe)研究某个分子的作用,如用白细胞黏附蛋白敲基因鼠研究白细胞黏附,而不用其远期表型(distal phenotype)去研究休克的存活率。遗传工程动物模型的建立使创伤性休克的研究深入到单分子水平,值得重视。

3.2　查找新的细胞因子和体液因子

重症休克时产生一系列的细胞因子,其中包括促炎因子[肿瘤坏死因子(TNF)-α,IL-1等]和抗炎细胞因子[转化生长因子(TGF)-β,I L-10等],它们参与了休克时顽固性低血压、SIRS、MODS的发生。然而,至今未能查明谁是起决定作用的因子。近年发现了一些新的细胞和体液因子,值得注意。如高移动组盒蛋白1(HMG1)是起迟发作用的促炎因子,是引起脓毒症后期死亡的一个重要介质[11];新的白细胞介素(I L-12,IL-16,IL-18,IL-21, I L-23)在创伤、感染休克中的作用,如IL-18在内毒素休克器官损害中有重要作用,手术后脓毒症患者血中I L-18升高为预后不良的一个指标[12];肾上腺髓质素(ADM)在创伤性和感染性休克均明显增多,它有明显的扩张血管作用,它在感染性休克早期增多可能参与了高血流动力状态的发生,后期增多的下降参与了向低动力型休克转化[13];巨噬细胞转移抑制因子(M IF)是一种促炎细胞因子,创伤患者血中明显增高,并与创伤的程度呈正相关[14]。

3.3　新技术的应用

细胞生物学和分子生物学的方法正在被创伤休克研究所采用。除了前述创伤性休克遗传工程动物

模型,它可以用来判定单个蛋白或多肽分子在发病中的意义意外,基因芯片和蛋白质芯片在探讨机制和寻找临床监测标志物方面已开始应用。其中值得注意的是蛋白质组学和网络生物学(proteomics-netwo rk biology)的兴起。如休克细胞信号转导主要是通过蛋白质磷酸化,使蛋白激酶活化,它又引起下游底物的蛋白激酶进一步磷酸化,使信号不断向后传递。而细胞内同时有多种信号转导途径,相互间又互相联络(cross talk),估计在一个既定时间内有30%哺乳类蛋白被磷酸化,其相互作用形成网络。目前建立的磷酸化蛋白质组学分析方法,可以一次分析数以百计甚至数以千计的蛋白质特异的磷酸化位点,从而避免了单纯测一两种信号途径带来的局限性。休克机制的研究已深入到蛋白质-蛋白质间的相互作用(protein-protein interaction)和细胞-细胞间的相互作用(cell-cell interaction)。在今年慕尼黑召开的第5届国际休克学术大会的开幕式上,惟一大会报告的题目是蛋白质组学-网络生物学的进展,值得重视[15]。

创伤性休克在平时和战时均较常见,重症难治性休克仍然是威胁患者生命的一个难题,目前处于联合攻关阶段。一方面,它是一个跨学科的研究课题,在原有病理、病理生理、药理、外科的基础上,增加了免疫、细胞生物、分子生物等新的学科;另一方面,它是一个国际联合研究的课题,在国际上成立了“国际休克学会联盟”(IFSS),把中国、美国、欧洲、日本、巴西等多个国家的休克研究组织起来,召开过5次国际休克学术大会,进行学术交流,成立了“世界范围内抗休克新药APC的评价组织”(PROWESS),在11个国家、164个医学中心进行双盲试验。相信不久的将来,它将使创伤性休克概念进一步发展和完善。

4　参考文献

1　Anderson RW,Vaslef S N.Shock:historical as pects and definition.

In:Sabiston DC,eds.Textbook of Surgery.15th ed.Phil adelphia: S aunders,Reprinted by S cience Press,1999.68-70.2　赵克森.监测氧运输功能在休克防治中的意义.中国病理生理杂志,1996,12:216-219.

3　M c Kinley BA,Kozar RA,Cocanour CS,et al.Normal versus supranormal oxygen delivery goals in shock res uscitation:the re-sponse is the same.J T rauma,2002,53:825-832.

4　Fink M P.Cytopathic hypoxia.M itochondrial dysfunction as mecha-nism con tributing to organ dysfunction in seps is.Crit Care Cl in, 2001,17:219-237.

5　Levy M M,Fink M P,M arshall J C,et al.2001SCCM/ES ICM/ ACC P/ATS/SIS International Seps is Definition Conference.Inten-sive Care M ed,2003,29:530-538.

6　Rotstein OD.Novel strategies for immunomodulation after trauma: revis iting hypertonic sal ine as a resuscitation strategy for hemorrhagic shock.J T rauma,2000,49:580-583.

7　Rozanshi E,Rondeau M.Choos ing fl uids in traumatic hypovolemic shock:the role of crystall oids,colloids,and hypertonic saline.J Am Anim Hosp Assoc,2002,36:499-501.

8　赵克森.重症难治性休克的机制和治疗.中华创伤杂志,2003, 19:325-328.

9　赵克森.休克时血液细胞流变学变化.见:赵克森,金丽娟,主编.休克的细胞和分子基础.第1版.北京:科学出版社,2002.

1-37.

10　Krausz M M,Bashenko Y,Hirsh M.Crystalloid and colloid resus-citation of uncontroll ed hemorrhagic shock following mas sive splenic injury.Shock,2001,16:383-388.

11　Wang H,Bloom O,Zhang M,et al.HM G-1as a late mediator of endotoxin lethality in mice.Science,1999,285:248-251. 12　Emnanuilidis K,Weighardt H,M atevossian E,et al.Differential regul ation of s ystemic IL-18and IL-12releas e during postopera-tive sepsis:high serum I L-18as an early predictive indicator of lethal outcome.Shock,2002,18:301-305.

13　Fow ler DE,Yang S,Zhou M,et al.Adrenomedullin and a-drenomedullin binding protein-1:their role in the septic re-s ponse.J S urg Res,2003,109:175-181.

14　Chuang CC,Hung CJ,T s ai M C,et al.High concentrations of cir-culating macrophage migration inhibitory factor in patients w ith se-vere blunt trauma:Is serum macrophage migration inhibitory factor concentration a valuable prognostic factor?Crit Care M ed,2004, 32:734-739.

15　White FM.Proteomic analysis of cell ular signaling.Shock,2004, 21:3.

(收稿日期:2004-05-11)

(本文编辑:何跃)