甘露醇
植物学报 Chinese Bulletin of Botany 2011, 46 (3): 285–292, https://www.wendangku.net/doc/ec378092.html,
doi: 10.3724/SP .J.1259.2011.00285 ——————————————————
收稿日期: 2010-10-18; 接受日期: 2011-01-14 基金项目: 国家自然科学基金(No.30900973) * 通讯作者。E-mail: wzc@https://www.wendangku.net/doc/ec378092.html,
甘露醇对拟南芥基因组DNA 甲基化的影响
杜亚琼, 王子成*
河南大学生命科学学院植物种质资源与遗传工程实验室, 开封 475004
摘要 以拟南芥(Arabidopsis thaliana )为材料, 研究不同浓度甘露醇处理下拟南芥幼苗生长发育及其基因组DNA 的甲基化
水平和变化模式。结果表明, 用50、100、150和200 mmol·L ―1
甘露醇处理拟南芥种子会对拟南芥幼苗的形态特征和生长态
势产生影响; 甲基化敏感扩增多态性(methylation-sensitive amplification polymorphism, MSAP)分析表明, 经50、100、150
和200 mmol·L ―1
甘露醇处理后, 基因组DNA 甲基化比率分别为17.75%、21.15%、15.49%和46.10%。甘露醇处理使拟南
芥发生基于DNA 甲基化水平和模式改变的表观遗传变异。与对照相比, 在50、100、150和200 mmol·L –1甘露醇处理下拟南芥幼苗基因组DNA 的甲基化和去甲基化比率分别为5.78%、15.48%、10.71%、33.73%及10.98%、5.36%、8.33%、7.69%。由此推测, 5-甲基胞嘧啶百分含量随着甘露醇胁迫的增强而发生不同程度的变化。 关键词 拟南芥, DNA 甲基化, 甘露醇, MSAP
杜亚琼, 王子成 (2011). 甘露醇对拟南芥基因组DNA 甲基化的影响. 植物学报 46, 285–292.
甘露醇(mannitol)是一种植物组织相容性溶质, 对植物培养细胞无毒害, 在生理学研究中可被用作组织液吸收剂, 被认为是比PEG26000更好的水分胁迫因子(赵宇玮等, 2005)。研究发现, 甘露醇预处理比低温预处理和对照能明显地提高大麦(Hordeum vulgare )花粉粒存活率和质量, 有利于进一步分裂形成胚状体和愈伤组织; 并能明显提高大麦花药培养愈伤组织诱导率、绿苗分化率及绿苗产量(刘辉等, 2009)。甘露醇高渗处理可促进根癌农杆菌对石斛兰(Dendrobium )的转化效率(冯莹和赖钟雄, 2009)。在进行植物组织培养时, 添加一定浓度的甘露醇可以抑制植物的生长, 因而甘露醇被普遍用来保存种质资源, 保存时间为1–2年。而Harding(1994)发现高渗透胁迫能够影响植物DNA 甲基化, 甘露醇处理可影响马铃薯(Solanum tu-berosum )基因组DNA 和rDNA 的甲基化状态。
DNA 甲基化是表观遗传学研究的热点之一。在生物进化历程中, 甲基化参与了越来越多的生物学过程, 包括基因的表达调控、胚胎发育、细胞分化、基因组印迹、X 染色体失活等(Zilberman, 2008)。植物的表观遗传调控如DNA 甲基化, 不改变DNA 序列, 而通过对基因组进行可塑性的修饰, 使植物能够相对快速地适应新的环境条件(Causevic et al., 2005)。DNA
甲基化水平的降低对植物的一些重要性状会产生极为重要的影响, 非生物胁迫能够造成全基因组和特定位点胞嘧啶甲基化水平的升高或降低(Lukens and Zhan, 2007)。植物在应对环境胁迫时甲基化水平的改变是动态的, 如铝(Choi and Sano, 2007)、重金属(Aina et al., 2004)和水分胁迫(Labra et al., 2002)也会造成全基因组和特定位点胞嘧啶甲基化水平的增加或降低(Zhao et al., 2010)。
目前, 有关甘露醇对植物基因组DNA 甲基化的影响尚未见报道。为此, 本文以拟南芥(Arabidopsis thaliana )为材料, 通过用不同浓度甘露醇处理拟南芥种子, 测定处理后植株的形态特征及生长态势, 并采用甲基化敏感扩增多态性(methylation-sensitive am- plification polymorphism, MSAP)方法分析其对拟南芥CCGG 位点胞嘧啶甲基化水平和模式的变化造成的影响, 为从DNA 水平上揭示植物对甘露醇处理的反应机制提供理论参考。
1 材料与方法
1.1 实验材料
以拟南芥(Arabidopsis thaliana )Col-0生态型为实验
·研究报告·
286 植物学报 46(3) 2011
材料。甘露醇为分析纯, 购于天津市化学试剂三厂。
1.2 培养条件与处理方法
取干燥的种子经75%乙醇表面消毒30秒, 再用0.1%升汞表面消毒5–8分钟, 用无菌水冲洗6–8次后, 点种于MS固体培养基(MS盐+3%蔗糖+0.6%琼脂, pH5.8)上。于4°C条件下春化3天, 光照条件为16小时光照/8小时黑暗, 温度18–22°C, 光照强度为150 μmol·m–2·s–1, 相对湿度为80%, 于培养间培养2周后备用。将甘露醇直接加入MS培养基中, 甘露醇浓度分别为50、100、150和200 mmol·L–1, 对照为无甘露醇的普通MS培养基, 灭菌后使用。用甘露醇处理14天, 每个处理100株, 重复3次。生长2周的幼苗从培养皿转移到蛭石:营养土=1:1(v/v)的土壤中, 于培养间培养。用透明塑料罩遮盖, 保持幼苗处于湿度较高的环境。约2周后摘掉罩子, 9周后收获成熟种子。
1.3 生长状况测定
统计点种1–6天时的萌发率。甘露醇处理21天后, 测定幼苗的形态特征和生长态势。每个处理100株, 重复3次。
1.4 DNA提取
幼苗培养14天后进行DNA提取。每一处理分别取30–40株幼苗的嫩叶混合。采用CTAB法(Micheli et al., 1994)提取DNA。去除RNA纯化后的DNA质量和浓度检测采用0.8%琼脂糖凝胶电泳和紫外分光光度法。DNA样品于?20°C冰箱中保存备用。
1.5 MSAP分析
MSAP分析操作过程参照何艳霞等(2007)所述方法。分子标记检测所用的接头及引物均由上海生工公司合成。
2结果与讨论
2.1 甘露醇对拟南芥幼苗生长发育的影响
统计不同浓度甘露醇处理后拟南芥种子的萌发率。结果表明, 在50和100 mmol·L–1甘露醇处理下种子萌发率与对照无显著差异, 而150和200 mmol·L–1甘露醇处理则抑制种子萌发(图1)。甘露醇处理可影响拟南芥幼苗的形态特征和生长态势(图2)。甘露醇处理造成幼苗水分胁迫, 致使植株较矮, 株型紧凑; 叶面积小, 叶狭长, 叶片薄; 根毛显著伸长, 根系发达, 向四周
图1 不同浓度甘露醇处理的拟南芥种子萌发率
Figure 1 The germination rate of Arabidopsis seeds treated by different concentrations of mannitol
图2 不同浓度甘露醇处理21天的拟南芥幼苗
(A) 0 mmol·L–1; (B) 50 mmol·L–1; (C) 100 mmol·L–1; (D) 150 mmol·L–1; (E) 200 mmol·L–1
Figure 2 Arabidopsis seedlings grown for 21 days treated by different concentrations of mannitol
(A) 0 mmol·L–1; (B) 50 mmol·L–1; (C) 100 mmol·L–1; (D) 150 mmol·L–1; (E) 200 mmol·L–1
杜亚琼等:甘露醇对拟南芥基因组DNA甲基化的影响 287
扩散的范围较大; 幼苗的抗旱能力增强。随着甘露醇浓度的增加, 植株逐渐变矮。经甘露醇处理的拟南芥在解除胁迫9周后, 株高与对照无显著差异。与对照相比, 浓度大于100 mmol·L–1的甘露醇胁迫均延迟了抽薹和开花时间, 且浓度越高抑制作用越显著。
2.2 甘露醇处理引起的甲基化水平变化
Hpa II和Msp I是一组同裂酶, 二者均识别并切割5'- CCGG-3'序列。Hpa II对胞嘧啶的甲基化极其敏感, 它不能切割任何1个或2个胞嘧啶均甲基化的序列, 但是若只在单链发生甲基化, 它能够识别并切割。Msp I 只对外部胞嘧啶的甲基化敏感。样品DNA经Hpa II/ Eco RI(H)和Msp I/Eco RI(M)酶切后通常产生4种甲基化带型, 但是在聚丙烯酰胺凝胶电泳分析胶上只能检测出3种甲基化带型。I型带是在Eco RI/Hpa II和Eco RI/ Msp I两种酶切组合中均出现的带, 表明CCGG位点未发生甲基化(图3中D1所示); II型带是在Eco RI/ Hpa II酶切中不出现但在Eco RI/Msp I酶切中出现, 表明CCGG位点发生全甲基化(图3中D2所示); III型带是在Eco RI/Hpa II酶切中出现但在Eco RI/Msp I中不出现的带, 表明CCGG位点发生半甲基化(图3中D3所示)。用Eco RI和Hpa II–Msp I的16对引物组合共扩增出1 608条带。带型分布见表1。
利用不同的引物组合对来自对照和甘露醇处理的拟南芥幼苗基因组DNA进行MSAP分析, 检测拟南芥在响应甘露醇处理过程中的DNA甲基化模式变化。甘露醇处理导致了拟南芥幼苗全基因组DNA胞嘧啶甲基化水平的改变, 而且100和200 mmol·L–1甘露醇处理组半甲基化率高于全甲基化率, 50和150 mmol· L–1甘露醇处理组半甲基化率均低于全甲基化率(表1)。由此推测, 拟南芥经甘露醇处理后存在基于DNA 甲基化水平和模式改变的表观遗传变异。对照所检测到的内侧C完全甲基化水平高于外侧C半甲基化水平, 甘露醇处理材料所检测到的内侧C完全甲基化和外侧C半甲基化水平均有升有降, 表现出不同程度的变异, 但无统一规律。用100和200 mmol·L–1甘露醇分别处
图3 甘露醇处理与对照之间拟南芥幼苗基因组的甲基化敏感性扩增结果
H1、H2、H3、H4和H5为Hpa II/Eco RI酶切, M1、M2、M3、M4和M5为Msp l/Eco RI酶切; H1和M1泳道为对照组的MSAP带型; H2、H3、H4、H5和M2、M3、M4、M5泳道为处理组的MSAP带型; A1–A4、B1–B4、C和D1–D3所示带型见表2。
Figure 3 Profiles of methylation-sensitive amplification polymorphism (MSAP) in Arabidopsis seedlings between mannitol treatments and control
H1, H2, H3, H4, H5 represent digestion with Hpa II/Eco RI, and M1, M2, M3, M4, M5 represent digestion with Msp l/Eco RI; Lanes H1 and M1 are MSAP patterns of the controls, while lanes H2, H3, H4, H5 and M2, M3, M4, M5 are those of mannitol treatments; Band patterns of A1–A4, B1–B4, C and D1–D3 are referred to Table 2.
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表1 不同浓度甘露醇处理对拟南芥幼苗基因组DNA 甲基化水平的影响
Table 1 Effects of different mannitol concentrations on the levels of genomic DNA methylation in Arabidopsis seedlings
Types of amplified bands The CCGG loci of methylated
The CCGG loci of non-methylated Fully methylated loci Half methylated loci
Mannitol
concentration (mmol·L –1
) Type I
Ratio (%)
Type II
Ratio (%)
Type III
Ratio (%)
Total
amplified bands Total methylated bands
Methylated bands ratio (%)
0 (CK) 254 74.71 64 18.82 22 6.47 340 86 25.30 50 278 82.25 36 10.65 24 7.10 338 60 17.75 100 246
78.85
22
7.05
44
14.10
312
66
21.15 150 262 84.52 42 13.55 6
1.94 310 48
15.49 200
166 53.90 34
11.04 108 35.06 308 142
46.10
总扩增带数=类型I+类型II+类型III; 总甲基化带数=类型II+类型III; 完全甲基化比率=类型II/总扩增带数; 半甲基化比率=类型III/总扩增带数; 甲基化带比=总甲基化带数/总扩增带数
Total amplified bands=Type I+Type II+Type III; Total methylated bands=Type II+Type III. Fully methylated loci ratio=Type II/ (Type I+Type II+Type III); Half methylated loci ratio=Type III/(Type I+Type II+Type III); Methylated bands ratio=(Type II+Type III)/ (Type I+Type II+Type III)
理时, 拟南芥基因组CCGG 位点发生甲基化的方式以双链半甲基化(m CCGG)为主; 用50和150 mmol·L –1甘露醇分别处理时, 拟南芥基因组CCGG 位点发生甲基化的方式则以双链全甲基化(C m CGG)为主; 浓度达375 mmol·L –1以上甘露醇处理组幼苗全部死亡。
2.3 甘露醇处理诱导甲基化状态的变化
利用不同的引物组合对4种不同浓度甘露醇处理和对照样品DNA 的Hpa II/Eco RI(H)和Msp I/Eco RI(M)的酶切产物进行选择性扩增。通过比较分析MSAP 电泳图谱(图3), 可对某一特定CCGG 位点的甲基化模式变异进行分析。
甘露醇处理与对照的甲基化敏感性扩增共出现12种带型。甲基化带型主要有多态性和单态性2类。多态性即对照与处理在甲基化模式上不同, 表明CC- GG 位点甲基化状态在甘露醇处理后发生改变。该多态性又有3种状态, 即甲基化(A 型)、去甲基化(B 型)和不定类型(C 型)。A 型中的A1和A2为重新甲基化(对照H 和M 泳道都有带, 而处理仅H 或M 泳道有带), A3和A4为超甲基化(对照仅H 或M 有一条带, 而处理H 和M 泳道都无带)。A 型表明甘露醇诱导拟南芥幼苗基因组DNA 发生了甲基化水平增加的变化。B 型含B1、B2、B3和B4, 为去甲基化类型, B 型甲基化状态与A 型相反, 表明甘露醇处理后基因组DNA 甲基化水平下降。
C 型为不定类型, 对照组与处理组中DNA 甲基化程度的差异无法确定。单态性即对照与处理之间有相同的带型(
D 型), 表明甘露醇处理后CCGG 位点的甲基化状态未改变。D1型为未甲基化, D2和D3型为半甲基化(李雪林等, 2009)。处理与对照的甲基化模式带型A 、B 、C 和D 及相应的位点数见表2。
与对照相比, 用50、100、150和200 mmol·L –1
甘露醇处理的拟南芥幼苗基因组DNA 甲基化(A 型)位点数分别占总甲基化多态性扩增位点数的5.78%、15.48%、10.71%和33.73%; 去甲基化(B 型)位点数分别占总甲基化多态性扩增位点数的10.98%、5.36%、8.33%和7.69%; 总甲基化多态性分别为17.92%、21.43%、19.05%和47.33%(表3)。甘露醇处理使拟南芥幼苗基因组DNA 的甲基化状态发生了不同程度的变化; 在扩增的甲基化位点中, 50 mmol·L –1甘露醇诱导去甲基化的位点数稍高于发生甲基化的位点数, 100、150和200 mmol·L –1甘露醇诱导甲基化的位点数均高于发生去甲基化的位点数(图4), 同时基因组DNA 甲基化多态性也随之升高。拟南芥幼苗基因组DNA 甲基化和去甲基化之比随着甘露醇胁迫的增强而发生不同程度的变化。
2.4 讨论
甘露醇作为一种生长延缓剂, 在组织培养过程中可以
杜亚琼等: 甘露醇对拟南芥基因组DNA 甲基化的影响 289
表2 甘露醇处理拟南芥幼苗与对照的甲基化状态
Table 2 Patterns of DNA methylation in the mannitol-treated Arabidopsis seedlings
Digestion *
Changes of methylation status Number of sites
H M H M Before treatment After treatment CK-50 CK-100CK-150 CK-200
Band
pattern **0 0 0 1 CCGG GGCC CCGG GGCC 2 0 1 9 B3 0 0 1 1 CCGG GGCC CCGG GGCC 2 1 1 2 B4 0 1 1 1 CCGG GGCC CCGG GGCC 14 8 11 2
B1
1 0 1 1 CCGG GGCC CCGG CCGG GGCC GGCC 1 0 1 0 B
2 1 1 1 0 CCGG GGCC CCGG CCGG GGCC GGCC 4 10 0 36 A2 1 1 0 1 CCGG GGCC CCGG GGCC 0 0 5 1 A1 0 1 0 0 CCGG GGCC CCGG GGCC 0 12 6 14 A
3 1 0 0 0 CCGG CCGG GGCC GGCC CCGG GGCC 6
4 7 6 A4 0 1 1 0 CCGG GGCC CCGG CCGG GGCC GGCC 2 1 0 10 C 1 1 1 1 CCGG GGCC CCGG GGCC 122 114 118 79
D1
1 0 1 0 CCGG CCGG GGCC CCGG CCGG CCGG GGCC GGCC 4 7 3 4 D
2 0 1 0 1
CCGG GGCC
CCGG GGCC
16 11 15 6
D3
* H 和M 分别代表Hpa II/Eco RI 和Msp I/Eco RI 酶切 1: 有带; 0: 无带; ** 带型如图3所示; C 和CC 均表示甲基化的胞嘧啶
* H represented digestion with Hpa II/Eco RI, M represented digestion with Msp l/Eco RI 1: Presence of band; 0: Absence of band; ** Band patterns were shown in figure 3; C and CC represented methylated cytosine
表3 不同浓度甘露醇处理对拟南芥幼苗基因组DNA 甲基化状态的影响
Table 3 Effects of different concentrations of mannitol on the patterns of genomic DNA methylation in Arabidopsis seedlings Polymorphism bands Monomorphism bands Mannitol concentration (mmol·L –1) Methy-lated bands
Type A Ratio (%) Type B Ratio (%) Type C Ratio (%) Polymorphism bands Ratio (%) Type D Ratio
(%) CK-50 173 10 5.78 19 10.98 2 1.16 31 17.92 142 82.08 CK-100 168 26 15.48 9 5.36 1 0.60 26 21.43 132 78.57 CK-150 168 18 10.71 14 8.33 0 0 32 19.05 136 80.95 CK-200 169 57 33.73 13 7.69 10 5.92 80
47.33 89
52.67
甲基化带数=类型A+类型B+类型C+类型D; 多态性带数=类型A+类型B+类型C; 总甲基化多态性比率=类型A+类型B+类型C/甲基化带数; 单态性比率=类型D/甲基化带数
Methylated bands=Type A+Type B+Type C+Type D; Polymorphism bands=Type A+Type B+Type C; Methylated polymorphism loci ratio=Type A+Type B+Type C/methylated bands; Monomorphism loci ratio=Type D/methylated bands
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图4 甘露醇处理引起的拟南芥幼苗基因组DNA甲基化和去甲基化的变化趋势
Figure 4 Trends of genomic DNA methylation and demeth- ylation changes in Arabidopsis seedlings treated by mannitol
造成植物形态的变化。用甘露醇处理马铃薯、黑豆等都会影响其形态特征和生长态势(Harding, 1994; 杨卫民等, 2010)。甘露醇处理导致拟南芥幼苗处于水分胁迫状态, 其形态特征与生长状况发生了一系列适应性变化: 株型紧凑、根系发达、叶面积减小等, 这样可以减少水分的过度散失, 增强植株的抗旱能力。
在植物中, DNA甲基化的生物学作用主要体现在基因表达调控和维持基因组的稳定性等方面(Fin- negan et al., 2000)。基因的甲基化可抑制基因的表达, 当基因处于表达状态时, 甲基化水平往往很低, 随着生长发育的进行需要将某些基因关闭, 就会在该基因的启动子或编码区发生重新甲基化, 使基因转录受到抑制, 基因表达失活, 从而终止其表达(Wass- enegger, 2000)。环境刺激和遗传会造成甲基化的改变, 非生物胁迫诱导胁迫响应因子基因的甲基化发生改变。盐胁迫通过刺激抗氧化系统来适应逆境胁迫, 诱导玉米(Zea mays)幼苗zmPP2C甲基化下调和zmGST表达上调的改变(Tan, 2010)。本研究中, 拟南芥在甘露醇处理下存在基于DNA甲基化水平和模式改变的表观遗传变异。50、100和150 mmol·L–1甘露醇处理下的拟南芥幼苗基因组DNA甲基化水平均低于对照(表1), 推测可能与基因表达有关。低甲基化是一种简单且间接影响逆境胁迫的方式, 或是一种准确调控基因表达的防御机制, 特异序列的甲基化异常与基因表达改变相关(Labra et al., 2002)。
对不同浓度甘露醇处理下拟南芥基因组DNA甲基化模式的分析表明, 50 mmol·L–1甘露醇处理下的拟南芥幼苗基因组DNA去甲基化的比率高于甲基化的比率, 其生长受到促进; 在100–200 mmol·L–1甘露醇胁迫下, 拟南芥幼苗基因组DNA甲基化的比率高于去甲基化的比率, 使其生长受到不同程度的影响。研究表明, 某些逆境胁迫可提高DNA的甲基化水平, 如重金属(Cd和Pb)可以引起水稻(Oryza sativa)、小麦(Triticum aestivum)、油菜(Brassica compestris)等幼苗基因组中的总甲基化水平升高(Labra et al., 2002; Ge et al., 2002)。本研究表明, 不同浓度甘露醇处理下, 拟南芥幼苗基因组DNA甲基化模式的变异有明显差异。甲基化变异模式以甲基化为主(5.78%– 33.73%), 去甲基化变异较少(5.36%–10.98%)(图4)。这与其它逆境胁迫下的DNA甲基化模式变化趋势一致(Kovalchuk et al., 2003)。经甘露醇处理后拟南芥基因组DNA某些位点的甲基化状态发生变化, 可能产生或启动对甘露醇胁迫的能动应激机制, 胁迫持续增强时利用甲基化关闭相关基因而终止其表达, 从而减少消耗以维持最低生长发育需要(Ge et al., 2002)。
通过MSAP检测到在不同浓度甘露醇处理下拟南芥基因组中的胞嘧啶甲基化水平存在差异, 这些差异的片段是否与拟南芥响应甘露醇胁迫有关, 具体涉及哪些基因, 尚需进一步研究。只有更深入地理解甘露醇处理下基因组DNA的甲基化及其逆境适应机制, 才能更加全面地分析非生物胁迫下的表观遗传现象, 并为作物的改良提供新的途径。
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Yaqiong Du, Zicheng Wang*
Laboratory of Plant Germplast and Genetic Engineering, College of Life Science, Henan University, Kaifeng 475004, China
Abstract We aimed to assess the effect of mannitol treatment on plant growth, as well as genomic DNA methylation levels and patterns in Arabidopsis thaliana by methylation-sensitive amplified polymorphism (MSAP) analysis. Mannitol at 50, 100, 150 and 200 mmol·L–1 promoted the root length of Arabidopsis seedlings. MSAP analysis revealed that levels of 5-methyldeoxycytidine (5-mdC) in mannitol-treated seedlings were also altered signi?cantly, from 17.75%, 21.15%, 15.49% to 46.10% in plants treated with 50, 100, 150 and 200 mmol·L–1 mannitol, respectively. Thus, mannitol caused epigenetic changes in all samples based on different levels and patterns of DNA methylation. As the controls, methylation and demethylation of DNA in the seeds treated with mannitol was 5.78%, 15.48%, 10.71%, 33.73% and 10.98%, 5.36%, 8.33%, 7.69%, respectively. Mannitol causes a dose-dependent and transient change in global 5-mdC levels in Arabi-dopsis seedlings.
Key words Arabidopsis,DNA methylation, mannitol, methylation-sensitive amplified polymorphism
Du YQ, Wang ZC (2011). Methylation-sensitive amplified polymorphism analysis of DNA methylation in Arabidopsis un-der mannitol treatment. Chin Bull Bot46, 285–292.
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*Author for correspondence. E-mail: wzc@https://www.wendangku.net/doc/ec378092.html,
(责任编辑: 白羽红)
甘露醇应用指南
甘露醇应用指南 导读：甘露醇是我们临床应用非常多的一种药物，今天我们来看甘露醇在应用于降低颅内压的一些问题。甘露醇的降颅压作用，不仅是单纯的利尿，而且主要在于造成血液渗透压增高，使脑组织的水分吸入血液，从而减轻脑水肿、降低颅内压。一般在静脉注射后20分钟内起作用，2-3小时降压作用达到高峰，可维持4-6小时。常用剂量为0.25-0.5 g/kg.次成人一次用量。但多年的临床实践证明，甘露醇除了能引起低钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不全、肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症：⑴ 使脑水肿加重甘露醇脱水降颅压有赖于血脑屏障（BBB）的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。对于脑缺血患者，由于缺血区血管的通透性增强，甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙，同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而使缺血区水肿加重。临床动物试验也证实5次以前有降低脑压，减轻脑水肿作用。5-7次后水肿反而加重。⑵ 颅内压反跳明显当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从 而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高。⑶ 颅
内再出血加重以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程 大约为30-40分钟，随着血凝块的出现而停止；但随着影象学的不断发展和CT、MRI应用于临床后发现，大约有38%的脑出血患者的血肿在发病后24小时内，尤其是在6小时内继续扩大其扩大范围是约为33%。除了与机体本身的因素外，主要与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成再出血的主要原因为①甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大；②另一方面由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。其脱水剂的应用原则是：(1)根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法。并密切观察颅内压的动态变化，调整治疗方案，做到有效控制，合理用药。 (2)有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间。(3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时，为病灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进行积极的脱水治疗外，并应加用速尿40 mg，并可短期内加用地塞米松10～20毫克静脉滴注，每日1～2次，以上两药可同时或交替应用。(4)临床
甘露醇
甘露醇的作用 甘露醇是一种己六醇，因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故更广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片的制造，其颗粒型专作直接压片的赋形剂。甘露醇是一种高渗性的组织脱水剂，临床上广泛应用于治疗脑水肿，预防急性肾衰，治疗青光眼，加速毒物及药物从肾脏的排泄。 甘露醇在医药上是良好的利尿剂，降低颅内压、眼内压及治疗肾药、脱水剂、食糖代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂。甘露醇注射液作为高渗透降压药，是临床抢救特别是脑部疾患抢救常用的一种药物，具有降低颅内压药物所要求的降压快、疗效准确的特点。作为片剂用赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点，用于抗癌药、抗菌药、抗组织胺药以及维生素等大部分片剂。此外，也用于醒酒药、口中清凉剂等口嚼片剂。在食品方面，该品在糖及糖醇中的吸水性最小，并具有爽口的甜味，用于麦芽糖、口香糖、年糕等食品的防粘，以及用作一般糕点的防粘粉。也可用作糖尿病患者用食品、健美食品等低热值、低糖的甜味剂。在工业上，甘露醇可用于塑料行业，制松香酸酯及人造甘油树脂、炸药、雷管（硝化甘露醇）等。在化学分析中用于硼的测定，生物检验上用作细菌培养剂等。甘露醇虽可被人的胃肠所吸收，但在体内并不蓄积。被吸收后，一部分在体内被代谢，另一部分从尿中排出；经氢溴酸反应可制得二溴甘露糖醇。
用于树脂和药品的合成;脱水药、利尿药。治疗脑水肿及青光眼、急性少尿、预防急性肾功能衰竭，治疗肾病综合症水肿。活动性颅内出血者禁用注射液(开颅手术除外)。 适应症 （1）组织脱水药。用于治疗各种原因引起的脑水肿，降低颅内压，防止脑疝。 （2）降低眼内压。可有效降低眼内压，应用于其他降眼内压药无效时或眼内手术前准备。 （3）渗透性利尿药。用于鉴别肾前性因素或急性肾功能衰竭引起的少尿。亦可应用于预防各种原因引起的急性肾小管坏死。 （4）作为辅助性利尿措施治疗肾病综合征、肝硬化腹水，尤其是当伴有低蛋白血症时。 （5）对某些药物逾量或毒物中毒（如巴比妥类药物、锂、水杨酸盐和溴化物等），本药可促进上述物质的排泄，并防止肾毒性。 （6）作为冲洗剂，应用于经尿道内作前列腺切除术。 （7）术前肠道准备。 1．成人常用量 （1）利尿。常用量为按体重1～2g/kg，一般用20%溶液250m1静脉滴注，并调整剂量使尿量维持在每小时30～50m1。（2）治疗脑水肿、颅内高压和青光眼。按体重0.25～2g/kg，配制为15%～25%浓度于30～60分钟内静脉滴注。当病人衰弱时，剂量应减小至 0.5g/kg。严密随访肾功能。（3）鉴别肾前性少尿和肾性少尿。按体
浅谈甘露醇的使用方法
浅谈甘露醇的使用方法 甘露醇的药理机制和特点，及其副作用。 20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量为163是尿素的三倍，PH值为5-7。为高渗透压性脱水剂，无毒性，作用稳定。 甘露醇静脉注入机体后，血浆渗透压迅速提高主要分布在细胞外液，仅有一小部分（约为总量的3%）在肝脏内转化为糖元，绝大部分（97%）经肾小球迅速滤过，造成高渗透压，阻碍肾小管对水的再吸收；同时它能扩张肾小动脉，增加肾血流量，从而产生利尿作用。所以甘露醇对机体的血糖干扰不大对患有糖尿病的患者仍可应用。由于血浆渗透压迅速提高形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出。使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害，降低血液粘稠度，改善循环，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[。 甘露醇的降颅压作用，不仅是单纯的利尿，而且主要在于造成血液渗透压增高，使脑组织的水分吸入血液，从而减轻脑水肿、降低颅内压。一般在静脉注射后20分钟内起作用，2-3小时降压作用达到高峰，可维持4-6小时。常用剂量为0.25-0.5克/kg。次成人一次用量。但多年的临床实践证明，甘露醇除了能引起低钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不全、肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症： ⑴使脑水肿加重：甘露醇脱水降颅压有赖于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。对于脑缺血患者，由于缺血区血管的通透性增强，甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙，同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而使缺血区水肿加重。临床动物试验也证实5次以前有降低脑压，减轻脑水肿作用。5-7次后水肿反而加重。 ⑵颅内压反跳明显：当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高。 ⑶颅内再出血加重：以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为30-40分钟，随着血凝块的出现而停止；但随着影象学的不断发展和CT、MRI应用于临床后发现，大约有38%的脑出血患者的血肿在发病后24小时内，尤其是在6小时内继续扩大其扩大范围是约为33%。除了与机体本身的因素外，主要与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成再出血的主要原因为①甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大；②另一方面由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。 其脱水剂的应用原则是： (1)根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法。并密切观察颅内压的动态变化，调整治疗方案，做到有效控制，合理用药。 (2)有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间。 (3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时，为病灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进行积极的脱水治疗外，并应加用速尿40mg,并可短期内加用地塞米松10～20毫克静
甘露醇质量标准(2015版药典)
质量标准 文件编号页码共3页第1页文件名称甘露醇质量标准版次01 制定人制定日期 审核人审核日期 批准人批准日期 颁发部门GMP办公室颁发日期 执行部门质管部、供应部、生产部、仓储部生效日期 分发部门：GMP办公室、质管部、供应部、生产 部、仓储部 取代： 【药品名称】甘露醇 【产品代号】 【依据】中国药典2015年版二部（P124）、中国药典2015年版四部通则 本品为D－甘露糖醇。按干燥品计算，含C 6H 14 O 6 应为98.0％～102.0％。 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。 本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。 熔点本品的熔点（中国药典2015年版四部通则0612）为166～170℃。 比旋度取本品约1g，精密称定，置100ml量瓶中，加钼酸铵溶液（1→10）40ml,再加入0.5mol/L的硫酸溶液20ml,用水稀释至刻度,摇匀,在25℃时依法检查（中国药典2015年版四部通则0621）,比旋度为+1370～+1450。 【鉴别】（1）取本品的饱和水溶液1ml，加三氯化铁试液与氢氧化钠试液各0.5ml，即生成棕黄色沉淀，振摇不消失；滴加过量的氢氧化钠试液，即溶解成棕色溶液。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1238图）一致。 【检查】酸度取本品5.0g，加水50ml溶解后，加酚酞指示液3滴与氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.30ml，应显粉红色。 溶液的澄清度与颜色取本品1.5g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2015年版四部通则0902第一法）比较，不得更浓。 有关物质取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液；
甘露醇的降颅压作用
甘露醇的降颅压作用，不仅是单纯的利尿，而且主要在于造成血液渗透压增高，使脑 组织的水分吸入血液，从而减轻脑水肿、降低颅内压。 一般在静脉注射后20分钟内起作用，2-3小时降压作用达到高峰，可维持4-6小时。常用剂量为0.25-0.5克/kg.次成人一次用量。但多年的临床实践证明，甘露醇除了能引起低钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不全、肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症： 甘露醇治疗脑血管疾病的注意事项： 1、预防内环境紊乱：甘露醇在降颅压同时也带走了水分和电解质，若不注意易导致水、电解质紊乱和酸碱失衡，更加重脑损害。故在用药期间，应定期观察有关项目，及时发现和调整。注意切勿将由于严重内环境紊乱导致脑功能恶化，误认为脱水不足而继续使用甘露醇，造成严重医源性后果。 2、预防肾功能损害：国内外均有关于甘露醇肾病的报道，表现为用药期间出现血尿、少尿、无尿、蛋白尿、尿素氮升高等。部分病人发病后不是死于脑血管疾病，而是死于肾功能衰竭，其中部分与甘露醇有关。故对原有肾功能损害者应慎用。注意非必要时用量切勿过大，使用时间勿过长。用药期间密切监测有关指标。发现问题及时减量或停用。一旦出现急性肾功能衰竭，应首选血液透析，经一次透析即可恢复。 3、警惕过敏反应：甘露醇过敏反应少见，偶有致哮喘、皮疹、甚至致死。 4、注意其他不良反应：当给药速度过快时，部分病人出现头痛、眩晕、心律失常、畏寒、视物模糊和急性肺水肿等不良反应。原有心功能不全者，易诱发心衰。剂量过大，偶可发生惊厥。避免药物外渗致局部肿痛，甚至组织坏死。 【功能主治】 . 组织脱水药用于治疗各种原因引起的脑水肿降低颅内压防止脑疝 . 降低眼内压可有效降低眼内压应用于其他降眼内压药无效时或眼内手术前准备 . 渗透性利尿药用于鉴别肾前性因素或急性肾功能衰竭引起的少尿亦可应用于预防各种原因引起的急性肾小管坏死 . 作为辅助性利尿措施治疗肾病综合征肝硬化腹水尤其是当伴有低蛋白血症时 . 对某些药物过量或毒物中毒(如巴比妥类药物锂水杨酸盐和溴化物等)本药可促进上述物质的排泄并防止肾毒性 . 作为冲洗剂应用于经尿道内作前列腺切除术 . 术前肠道准备 您认为此药的治疗效果如何？ 【主要成分】 远恒甘露醇注射液主要成分为甘露醇 【包装规格】 ml:g 【用法用量】
甘露醇的生产工艺及流程
甘露醇的生产工艺及流程 甘露醇概述 甘露醇（Mannitol或mannite)，又称D-甘露糖醇，己六醇，木蜜醇。分子式C6H14O6，分子量182.17。甘露醇是山梨醇的异构体。 甘露醇为白色结晶粉末，密度1.489，熔点166℃—168℃，沸点290℃—295℃(在0.4—0.467KPa)，旋光度＋28—＋24。甘露醇可溶于水(1克可溶于约5.5毫升水),微溶于甲醇乙醇，溶于吡啶和苯胺，不溶于乙醚。甘露醇是山梨醇的异构体，山梨醇的吸湿性很强，但甘露醇完全没有吸湿性。甘露醇甜度相当于蔗糖的70％。人体能吸收,部分代谢,部分从尿中排出。甘露醇主要用于医药和食品，作为食品添加剂、无糖甜食品、饲料添加剂。甘露醇是常用糖醇食糖替代品之一,常用于无糖口香糖配料。甘露醇是吸水性最小的糖醇,可用于食品防粘粉。我国食品添加剂使用卫生标准GB2760规定,可用于无糖口香糖,最大用量200g/kg。 甘露醇市场及标准 世界市场95%为粉状甘露醇，年消费1.8—2万吨，销售额1亿美元。最大用户是无糖口香糖，约占市场的10%。2004年粉状甘露醇用于口香糖价格4.87—5.9美元/kg，而2000为3.1美元/kg，但医药用的价更高。 2003年国内医药用甘露醇5600吨，其中注射用4500吨。食品及添加剂用2200吨，包括出口总需求9500吨。 甘露醇生产 过去我国甘露醇生产方法主要为天然提取法（如从海带中提取甘露醇的方法），之后逐渐发展为利用蔗糖水解、催化还原工艺以及葡萄糖酶异构化成果葡糖再氢化制取的方法得到甘露醇。 据报道,美国发明一种新的生物法生产甘露醇的方法,比过去氢化法能大幅降低成本。美国农业部研究中心于2002年与伊利诺斯州一家化学公司进行扩试验证。2003年这家化学公司从芬兰一生物技术公司取得专利权,用Lactobacillus生产高纯果糖浆,并转化成甘露醇。2004年伊利诺斯州这家化学公司获FDA批准,生产生物法甘露醇。 海带提取工艺 我国渤海湾的海带,甘露醇含量较高，可作为提取甘露醇的原料，我国青岛、烟台、日照、胶南、大连等地年产千吨以下的十多家中小企业均以此法生产甘露醇。山东长富洁晶药业下属海带加工厂,用纯度90的粗晶经脱色交换净化,浓缩至比重1.2时结晶,纯度99.9%,年产2500吨。2002年，我国甘露醇装置总能力约为1．5万t/a，产量只有6000吨。 传统的海带提取工艺 海带浸泡液经浓缩、水洗、离心分离、去杂质糖胶、蒸发、最后结晶。每生产1吨甘露醇约需消耗60吨蒸汽，能耗太高。为改革传统海带提取甘露醇工艺，国家海洋局杭州水处理技术研究开发中心对工艺进行了系统的、突破性的技术改造，采用整套膜集成技术提取甘露醇，由料液预处理、—级超滤净化、电渗析脱盐、反渗透浓缩和后处理几部分组成。 1.料液预处理是提碘后的海带浸泡水先后经过絮凝。 2.采用中空纤维内压管式超滤膜组件,膜的材质为聚砜，截留分子量1—3万道尔顿。由于海带浸泡液成分复杂，含有丰富的胶体、蛋白质、多糖类有机物及无
甘露醇使用剂量及使用次数
甘露醇做为常用得脱水剂,已在临床上广泛应用,随着对其作用机理得不断深入研究,其临床上得 1急诊临床应用 用途越来越多,现就甘露醇在急诊中得应用进展做以综合报道。?? ?1．１在急性脑血管疾病中得应用急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度得脑水肿。甘露醇仍就是目前治疗急性脑血管疾病脑水肿,降低颅内压得有效药物之一。??１.１.1 急性脑梗死急性脑梗死引起脑损害得主要原因就是脑缺血缺氧,在早期先出现细胞性脑水肿,若缺血缺氧时间超过数小时至数日,导致血管内皮细胞与血脑屏障损害,可发生血管源性脑水肿。脑水肿进一步妨碍脑血流,使局部脑缺血缺氧更趋恶化,局部脑血流量减少,又促使梗死灶扩大及脑水肿加重,引起颅内压增高。同时,自由基损害也可能就是脑梗死核心化学病理环节之一,自由基及其引发得脂质过氧化作用与细胞内钙超载参与缺血神经元得损害,故清除自由基,切断自由基连/链锁反应可能就是治疗脑梗死得主要环节。甘露醇作用机制就是通过渗透性脱水作用减少脑组织含水量。用药后使血浆渗透压升高,能把细胞间液中得水分迅速移入血管内，使组织脱水。由于形成了血—脑脊液间得渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环,由肾脏排出。使细胞内外液量减少,从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目得。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌与增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外,甘露醇还就是一种较强得自由基清除剂,能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛得中介基团羟自由基,防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害,故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[1]。定正超[２]等人用甘露醇治疗急性脑梗死患者268例,通过测定代谢超氧离子自由基得特异酶SOD(超氧化物岐化酶)明显升高及脂质过氧化反应得代谢产物MDA（丙二醛)降低,证实了甘露醇得抗自由基及神经保护功能。甘露醇得使用时间,一般以7—1０d为宜。使用剂量根据病灶体积、脑水肿程度及颅内压而定。病灶直径在3cm以上者，每日应给予一定量甘露醇,病灶大,脑水肿严重或伴有高颅压者,给予1—2g/(kg、次),4—6h可重复使用;对出现脑疝者,剂量可更大些。近年认为,除用于抢救脑疝外,快速注入小剂量0、25—0、5/( kｇ、次)甘露醇,可获得与采用大剂量类似得效果。 ?1.１.2 急性脑出血脑出血时颅内压增高得机制中，血肿得占位效应就是首要因素。临床及实验发现，在血肿清除后，颅内压可获一过性降低,之后又有继发性升高，延迟性血肿清除时可见血肿周围脑组织已有明显水肿。这提示除血肿本身因素外，血肿周围脑水肿对颅内压增高可能起关键作用;临床及实验研究均发现脑出血后产生广泛性脑血流量降低,故目前认为缺血性因素参与了脑出血后脑水肿得形成。血管源性脑水肿产生于脑出血后１2ｈ内,而细胞性脑水肿在出血后24h达高峰,并持续2—3ｄ。此外,由于血肿溶解而逸出得大分子物质进入细胞外间隙,引起局部渗透压梯度改变,大量水分进入组织间隙,而产生高渗性水肿;王喜全[3]等人认为在使用甘露醇治疗脑出血时,应注意以下几点:1、应根据病人脑水肿严重程度使用一定量得甘露醇,随时加量，每日最大剂量不超过300ｇ。２、应根据年龄得大小，身体状况,使用不同得剂量,对于老年人或有肾脏功能不全者,应采用２５g/次为易［4］。3、静滴速度不宜过快,一般以10ml/分为宜。在使用甘露醇时可加用肾必胺等药物,以缓解甘露醇对肾脏得毒性作用。４、严密观察尿量、尿色及尿常规变化并及时监测水、电解质与肾功能,一旦发现异常要及时纠正,必要时停用甘露醇，改用速尿。5、有条件应做血渗透压监测,当血渗透压＞310ｍmol/L,可出现水、电解质紊乱；＞３50m ｍoｌ/Ｌ可引起细胞内脱水与ＡRF；>375mmｏl/L细胞代谢中断,酸中毒甚至死亡;6、肾衰时,甘露醇总量不应超过25—５0g。实验研究指出，多次使用甘露醇后,有使血肿扩大得危险,已得到MRI证实。原因[５]可能就是：1、甘露醇在血液中很快清除,多次使用无聚集作用,而在脑组织特别就是脑水肿区有明显得聚集作用,随着甘露醇使用次数得增加，其血液浓度并无增加,而脑组织浓度增加,BBB两侧渗透梯度减小，甚至形成逆向渗透梯度,加重脑水肿。２、由于缺血、缺氧，钠、钾、氯离子泵得能量AＴP很快耗竭，泵功能衰竭,细胞内钙、钠、氯、水潴留,而致细胞肿胀,形成细胞毒性水肿,随着缺血时间延长,BBＢ[6]可遭破坏,毛细血管通透性增加，血浆蛋白与水份外溢至细胞间隙,形成血管源性水肿。因此建议对于急性脑出血性脑水肿患者使用甘露醇应给予半量(0、5g／kg),间隔6h一次,（因为实验表明:甘露醇降颅压得最大效应在用药后30—4０m
甘露醇在临床的应用
【关键词】甘露醇 甘露醇是临床科室最常用的渗透性脱水剂，不但脱水利尿较为理想，而且还有降粘、扩血管、增加肾血流量、改善微循环及清除自由基、减少细胞膜损害和细胞水肿，性能稳定，无毒副反应，临床应用广泛，本文报告如下。 1 甘露醇的一般性能 甘露醇分子量为18.2，分子结构式为碳、氢、氧分子及氢氧羟基、氢氧基组成。1克甘露醇约容于5.6ml水中，临床上常用的甘露醇剂多为20%溶液。一般认为8克甘露醇可排出水分100ml，天冷时可有结晶析出，可用800c～1000c热力温溶解冷凉后使用，20%溶液的渗透压为正常血浆的3.66倍。口服不吸收，主要分布于细胞外液，一小部分在肝内转化为糖原，绝大部分经肾小球滤过排出体外。在体内几乎不被代谢或代谢缓慢。静脉给药迅速升高血浆渗透压，引起组织脱水。相同浓度时分子量愈小所产生的渗透压愈高，有轻度排钠贮钾作用 [1][2]，是目前认为脱水作用较强、性能稳定、疗效可靠、毒副作用较小的脱水药物。 2 甘露醇的作用机理 2.1 脱脑水肿、降低颅内压的作用按渗透压，平衡作用原理，甘露醇静脉给药后，能形成血管内与脑组织间渗透压差，使脑组织脱水，减少颅内容积及颅内压，同时由于血浆渗透压增高，反射性抑制脑脊液的产生及降低血液粘稠度，扩张血容，改善循环，从而减轻细胞水肿，改善细胞代谢功能[3][6]，因此甘露醇是目前脑水肿、颅内压增高患者的首选药物。 2.2 利尿作用甘露醇为渗透性利尿药，有扩张肾小动脉，增加肾血流量，经肾小球滤过几乎不被肾小管再吸收，在肾小管保持足够多的水分，经维持其渗透压，导致水和电解质经肾脏排出体外，产生脱水及利尿作用，其利尿作用比尿素强，排泄速度也较快。 2.3 具有抗自由基及细胞膜稳定作用，减少器官组织细胞的损害，特别是脑损害。70年代初，dompouios等提出自由基学说，认为自由基是脑水肿发病机理中的重要因素，不论何种类型脑水肿均是由于自由基对细胞的过氧化作用所致[5]。近来发现自由基对脑组织的损伤和缺血、缺氧及再灌注密切相关，缺血时，人体内自由基如超氧离子（o2），有机过氧基（roo），氧化氧基（hoo），羟自由基（ho）等增多，这些自由基可使细胞膜上的磷脂发生氧化作用，使膜受损，线粒体、微粒体和溶酶体均受破坏，致细胞损害，加重细胞水肿[5]。甘露醇能对抗自由基，这是由甘露醇分子结构决定的，分子结构内的元素及羟基能迅速与自由基中的分子元素、羟基结合分解为水（h2o）=氧化碳（co2）等物质排出体外。因此甘露醇具有能加重细胞水肿的自由基排出体外的作用。 3 甘露醇的用法、用量 甘露醇用于脱脑水肿，降颅内高压时，静脉给药20分钟，颅内压明显下降，2～3小时达最低水平，可降低43～46%，作用维持时间6小时以上，无反跳性回升现象[8]。其作用有效时间直到目前仍有不同的争论。以往多数人认为有效剂量每次1～2g/kg，每隔4～6小时重复给药，现认为0.5～1g/kg即可，也有人提出以0.25g/kg为宜，并强调应尽可能小剂量用药[5]。近来某些学者提出其剂量为1g/kg为适当，如采取与外渗透性利尿药加速尿等联合使用或交替使用，将会获得更好效果，减少并发症发生据我们多年来临床用药观察认为以1g/kg，每隔4～6小时一次为宜，并与速尿或地米交替使用或硫喷妥钠合用降压，利用的效果更为理想。 4 用甘露醇后的反跳现象 病例中，因其血管的通透性改变程度不同而有差异，对通透性极度增高者，甘露醇可渗入到血管外及细胞内而发生反跳现象[1]，临床实践中的患者血管通透性改变程度无法估计。为此，为了防止这种难以估计的反跳现象，我们采用两次用甘露醇之间用速尿等外渗性利尿剂或地米更为安全有效。 5 用甘露醇时补液量及能否用高渗糖
甘露醇
甘露醇 【药品名称】 通用名：复方甘露醇注射液 【药品介绍】 本品为复方制剂，其组份为：甘露醇、葡萄糖和氯化钠。 [性状] 本品为无色的澄明液体。 [药理毒理] 复方甘露醇注射液是高渗制剂，通过高渗性脱水产生直接的药理作用，消除脑水肿，能使脑水分含量减少，降低颅内压。主要成份甘露醇为单糖，在体内不被代谢，经肾小球滤过后在肾小管内极少被重吸收，起到渗透利尿作用。 （1）组织脱水作用。提高血浆渗透压，导致组织内（包括眼、脑、脑脊液等）水份进入血管内，从而减轻组织水肿，降低眼内压、颅内压和脑脊液容量及其压力。1g甘露醇可产生渗透浓度为5.5m0sm，射100g甘露醇可使2000ml细胞内水转移至细胞外，尿钠排泄50g。（2）利尿作用。甘露醇的利尿作用机制分两个方面：①甘露醇增加血容量，并促进前列腺素I2分泌，从而扩张肾血管，增加肾血流量包括肾髓质血流量。肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管压升高，皮质肾小球滤过率升高。②本药自肾小球滤过后极少（<10％）由肾小管重吸收，故可提高肾小管内液渗透浓度，减少肾小管对水及Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+和其它溶质的重吸收。由于输注甘露醇后肾小
管液流量增加，当某些药物和毒物中毒时，这些物质在肾小管内浓度下降，对肾脏毒性减小，而且经肾脏排泄加快。葡萄糖是人体主要的热量来源之一，每1克葡萄糖可产生4千卡（16.7千焦）热能，用来补充热量，另外也有一定的组织脱水作用。钠和氯是机体重要的电解质，主要存在于细胞外液，对维持人体正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。正常血清钠浓度为135～145mmol/L，占血浆阳离子的92％，总渗透压的90％，故血浆钠量对渗透压起着决定性作用。正常血清氯浓度为98～106mmol/L。人体主要通过下丘脑、垂体后叶和肾脏进行调节，维持液体容量和渗透压的稳定。 [药代动力学]甘露醇口服吸收很少。静脉注射后迅速进入细胞外液而不进入细胞内。但当血甘露醇浓度很高或存在酸中毒时，甘露醇可通过血脑屏障，并引起颅内压反跳。利尿作用于静注后1小时出现，维持3小时。降低眼内压和颅内压作用于静注后15分钟内出现，达峰时间为30～60分钟，维持3～8小时。肾功能正常时，静注甘露醇100g，3小时内80%经肾排出，t1/2为100min。葡萄糖口服吸收迅速，进入人体后被组织利用，也可转化成糖原和脂肪贮存。一般正常人每分钟利用葡萄糖的能力为6mg/kg。氯化钠在胃肠道，通过肠粘膜细胞的主动转运，几乎全部被吸收。钠主要由肾脏排泄。 [适应症] （1）组织脱水药。用于治疗各种原因引起的脑水肿，降低颅内压，防止脑疝。
甘露醇的性质与应用
40 牙 膏 工 业 T OOTHP ASTE I N DUSTRY 第十九卷第四册 2009年10月 甘露醇的性质与应用 陈为民 (黑龙江省轻工科学研究院150010) 摘 要:阐述了甘露醇的性质,介绍了甘露醇在医药、食品、日用化学等领域的应用及发展前景。 关键词:甘露醇 性质 应用 1 产品概述 甘露醇(Mannit ol )又称D -甘露糖醇,分子式C 6H 14O 6,分子量182.17,是一种人们熟悉的六元 醇,与山梨醇为同分异构体。它是一种不吸湿、无臭、白色或无色的结晶粉末,密度1.489,熔点166～168℃,沸点290～295℃(在0.4～0.467kPa 下),旋 光度+23～+24。 甘露醇具有令人愉快的甜味,其甜度为蔗糖的0.55～0.65倍,具有多元糖醇的通性。 最早发现甘露醇存在于南瓜、蘑菇、洋葱与海藻等植物中。在自然界中广泛存在于海藻及某些水果、树木中。具有优良的止咳化痰功能的杮饼,其表面的白色粉末就是甘露醇。我们熟悉的褐藻的一种———海带中,常常含有10%～20%的甘露醇,于海带表面的白色粉末就是由甘露醇与盐类构成的。新鲜蘑菇中约含有1%。可以说,在自然发展历史上,甘露醇是最早进入人们生活的一种功能性糖醇。 在功能性糖醇中,甘露醇是唯一一种不易吸潮的六元糖醇,同时具有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点。在人体生理代谢中,它与其他功能糖醇一样,具有与胰岛素无关,不提高血糖值,不致龋齿等特点,可用作糖尿病人、肥胖病人的甜味剂。 目前,世界上工业生产甘露醇主要有两种工艺,一种是以海带为原料,在生产海藻酸盐的同时,将提碘后的海带浸泡液,经多次提浓、除杂、离交、蒸发浓缩、冷却结晶而得;一种是以蔗糖和葡萄糖为原料,通过水解、差向异构与酶异构,然后加氢而得。 我国利用海带提取甘露醇已有几十年的历史, 这种工艺简单易行,但受到原料资源、提取收率、气候条件、能源消耗等限制,长期以来,其发展受到制约。20世纪我国的甘露醇年产量始终未超过8000吨。我国的合成法工艺在20世纪80年代开始试验、90年代问世,时间不长,但由于其具有不受原料限制、适合大规模生产等优点,已经取得了长足的发展。 甘露醇本身是一种极好的功能性糖醇,其应用已经有几十年的历史。但过去受到产量与价格的限制,甘露醇的应用受到相当的约束。随着合成法甘露醇技术的发展,开展新的应用领域,特别是在食品上的应用,具有重要意义。 2 甘露醇在医药上的应用 甘露醇作为一种六元糖醇,除具有性质稳定、生理代谢不需要胰岛素等特点外,还具有自己独特的生理性能。甘露醇进入体后,可以自由地从肾小球滤过,且肾小管对甘露醇的重吸收极有限,在药理学上无活性,在人体内也很少代谢,也不易通过毛细血管进入组织。 在向体内注射甘露醇后,甘露醇分子只能在血管中流动,使组织与血管内系统产生渗透梯度,促进液体从组织流向血管,迅速提高血浆渗透压,使组织中过多的水分向血浆转移,然后通过肾脏排泄系统排出体外,达到利尿排水的作用。甘露醇是最好的渗透性利尿剂与脱水剂,能预防和治疗急性肾损伤,防治水肿与脑内压、眼内压升高,对防治脑水肿、青光眼有重要作用。因此在临床上有较大量的作用。甘露醇对肾小管的主要作用在于抑制水份的重吸
甘露醇的药理机制和特点、及其副作用
甘露醇的药理机制、特点及其副作用20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量为163是尿素的三倍，PH值为5-7。为高渗透压性脱水剂，无毒性，作用稳定。 甘露醇静脉注入机体后，血浆渗透压迅速提高主要分布在细胞外液，仅有一小部分（约为总量的3%）在肝脏内转化为糖元，绝大部分（97%）经肾小球迅速滤过，造成高渗透压，阻碍肾小管对水的再吸收；同时它能扩张肾小动脉，增加肾血流量，从而产生利尿作用。所以甘露醇对机体的血糖干扰不大，对患有糖尿病的患者仍可应用。由于血浆渗透压迅速提高形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出。使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害，降低血液粘稠度，改善循环，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[。 甘露醇的降颅压作用，不仅是单纯的利尿，而且主要在于造成血液渗透压增高，使脑组织的水分吸入血液，从而减轻脑水肿、降低颅内压。 一般在静脉注射后20分钟内起作用，2-3小时降压作用达到高峰，可维持4-6小时。常用剂量为0.25-0.5克/kg ?次（成人一次用量）。但多年的临床实践证明，甘露醇除了能引起低钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不全、肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症： ⑴使脑水肿加重：甘露醇脱水降颅压有赖于BBB（Blood Brain Barrier，血脑屏障）的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。对于脑缺血患者，由于缺血区血管的通透性增强，甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙，同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而使缺血区水肿加重。临床动物试验也证实5次以前有降低脑压，减轻脑水肿作用。5-7次后水肿反而加重。 ⑵颅内压反跳明显：当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高。 ⑶颅内再出血加重：以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为30-40分钟，随着血凝块的出现而停止；但随着影象学的不断发展和CT、MRI应用于临床后发现，大约有38%的脑出血患者的血肿在发病后24小时内，尤其是在6小时内继续扩大其扩大范围是约为33%。除了与机体本身的因素外，主要与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成再出血的主要原因为：①甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大；②另一方面由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。 其脱水剂的应用原则是： (1)根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法。并密切观察颅内压的动态变化，调整治疗方案，做到有效控制，合理用药。 (2)有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间。 (3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直
甘露醇说明书
【药品名称】 通用名：复方甘露醇注射液 商品名：丰海露 汉语拼音：fufang ganluchun zhusheye 【药品介绍】 本品为复方制剂，其组份为：甘露醇、葡萄糖和氯化钠。 [性状] 本品为无色的澄明液体。 [药理毒理] 复方甘露醇注射液是高渗制剂，通过高渗性脱水产生直接的药理作用，消除脑水肿，能使脑水分含量减少，降低颅内压。主要成份甘露醇为单糖，在体内不被代谢，经肾小球滤过后在肾小管内极少被重吸收，起到渗透利尿作用。（1）组织脱水作用。提高血浆渗透压，导致组织内（包括眼、脑、脑脊液等）水份进入血管内，从而减轻组织水肿，降低眼内压、颅内压和脑脊液容量及其压力。1g甘露醇可产生渗透浓度为5.5m0sm，注射100g甘露醇可使2000ml细胞内水转移至细胞外，尿钠排泄50g。（2）利尿作用。甘露醇的利尿作用机制分两个方面：①甘露醇增加血容量，并促进前列腺素i2分泌，从而扩张肾血管，增加肾血流量包括肾髓质血流量。肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管压升高，皮质肾小球滤过率升高。 ②本药自肾小球滤过后极少（<10％）由肾小管重吸收，故可提高肾小管内液渗透浓度，减少肾小管对水及na+、cl-、k+、ca2+、mg2+和其它溶质的重吸收。 由于输注甘露醇后肾小管液流量增加，当某些药物和毒物中毒时，这些物质在肾小管内浓度下降，对肾脏毒性减小，而且经肾脏排泄加快。葡萄糖是人体主要的热量来源之一，每1克葡萄糖可产生4千卡（16.7千焦）热能，用来补充热量，另外也有一定的组织脱水作用。 钠和氯是机体重要的电解质，主要存在于细胞外液，对维持人体正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。正常血清钠浓度为135～145mmol/l，占血浆阳离子的92％，总渗透压的90％，故血浆钠量对渗透压起着决定性作用。正常血清氯浓度为98～ 106mmol/l。人体主要通过下丘脑、垂体后叶和肾脏进行调节，维持液体容量和渗透压的稳定。 [药代动力学] 甘露醇口服吸收很少。静脉注射后迅速进入细胞外液而不进入细胞内。但当血甘露醇浓度很高或存在酸中毒时，甘露醇可通过血脑屏障，并引起颅内压反跳。利尿作用于静注后1小时出现，维持3小时。降低眼内压和颅内压作用于静注后15分钟内出现，达峰时间为30～60分钟，维持3～8小时。肾功能正常时，静注甘露醇100g，3小时内80%经肾排出，t1/2为100min。 葡萄糖口服吸收迅速，进入人体后被组织利用，也可转化成糖原和脂肪贮存。一般正常人每分钟利用葡萄糖的能力为6mg/kg。 氯化钠在胃肠道，通过肠粘膜细胞的主动转运，几乎全部被吸收。钠主要由肾脏排泄。 [适应症] （1）组织脱水药。用于治疗各种原因引起的脑水肿，降低颅内压，防止脑疝。（2）降低眼内压。可有效降低眼内压，应用于其他降眼 内压药无效时或眼内手术前准备。（3）渗透性利尿药。用于鉴别肾前性利尿因素或急性肾功能衰竭引起的少尿。亦可应用于预防各种原因引起的急性肾小管坏死。（4）作为辅助性利尿措施治疗肾病综合征、肝硬化腹水。 尤其是当伴有低蛋白血症时。（5）对某些药物逾量或毒物中毒（如巴比妥类药物、锂、水杨酸盐和溴化物等），本药可促进上述物质的排泄，并防止肾毒性。
甘露醇
技术标准 本品为甘露醇的灭菌水溶液。 1 品名：甘露醇注射液 2 剂型：大容量注射剂 3 规格：250ml:50g 4 代码：Y406 5 处方： 5·1基准处方 甘露醇200.0 g 注射用水加至1000 ml 5·2 标准生产量：1800000 ml/批所用的原辅料及数量 名称代码数量 甘露醇Y103 360.0 Kg 针用活性炭F101 900g 注射用水F108 至1800000 ml 6 生产工艺及操作要求： 6·1 配制（C级、温度18~26℃、湿度45~65%）：本工序包括称量、浓配、稀配等。 6·1·1 称量：在备料间根据指令核对原辅料品名、规格、批号、生产厂家、数量，与本公司检验报告单一致。称量前校准天平、电子秤并检查是否在效期内。按处方要求进行原辅料的称量，并填写称量记录。剩余原辅料扎紧袋口，标明原辅料名称、批号、剩余量、使用人，放置于暂存架。换品种清场时，将剩余料密封，贴上卡片，标明名称、规格、批号、数量、日期，退回脱包间，返至仓库。 6·1·2 浓配：取规定量甘露醇在浓配间投入到放有适量注射用水（80~90℃）的SH-Ⅰ浓配罐中，搅拌溶解，使成50%~60%的浓溶液，加0.03%(g/ml，以
稀配体积计) 针用活性炭，搅拌混匀，煮沸(100℃)15-20分钟，用钛棒过滤器加压过滤，内循环10分钟，泵入稀配罐。 6·1·3 稀配：在稀配间向SH-Ⅰ稀配罐中加注射用水至全量的约80%，加0.02%(g/ml，以稀配体积计)的针用活性炭，补加注射用水至全量，搅拌、回流15分钟，测pH值（规定：5.0~5.5，若不符合规定用稀盐酸或1M氢氧化钠调整）、含量（98.5％~102.5%）符合规定后，降温至60~70℃，用钛棒过滤器和0.65μm的膜滤芯加压过滤，终端用0.65μm的膜滤芯过滤至灌装。生产结束后，操作者做好清场卫生工作（按清场操作规程和配制灌装系统清洗消毒规程），并做好记录。 6·2 制袋灌封(A级，温度18~26℃、相对湿度45~65%)： 用SRD4A型非PVC膜软袋大输液生产线操作。 6·2·1上膜 将检验合格的三层共挤输液用膜放置到膜架上，由开卷架完成自动送膜工作。 6·2·2 印字 设置印版（内容包括产品名称、规格、批号、生产日期、有效期等），核对品名、规格、批号、生产日期、有效期等是否正确，开机进行试操作，检查打印的位置和清晰程度，确保准确无误。印刷工位属于热转印技术，主要是通过加热加压的办法使色带上的颜料与色带基材剥离，转于三层共挤输液用膜的外表面，附着结合，从而在软袋的外面印上与药品有关的内容。印字温度145~170℃，印字时间0.02秒，印字压力0.25-0.40MPa。 6·2·3 开膜和塑料输液容器接口的预热 三层共挤输液用膜经过设备上的开模器时，膜的一侧被打开；同时塑料输液容器接口从料盘经传送装置输送到接口预热器，预热温度120-140℃，预热时间约为1.1秒。 6·2·4 袋周边焊接和塑料输液接口焊接 三层共挤输液用膜经过焊接模具时，模具的上下两个部分对接，经加热加压，完成膜的周边焊接，热合温度125-145℃，热合时间约1.0秒；该工序热合的时间、压力、温度可调。可根据情况调节操作参数，以便获得最佳的热合效果。 6·2·5 接口焊接和袋体冷却 经预热的塑料输液接口被放入膜的开口侧，经加热加压，完成接口与膜的焊接，焊接温度135-150℃，压力为0.25-0.40MPa。同时袋体进入冷却模具，冷却水进入冷却模具夹层。 6·2·6 接口冷却
神经外科甘露醇的应用
神经外科甘露醇的应用（3） 甘露醇的滴速 滴速越快，血浆渗透压就越高，脱水作用就越强，疗效会越好。然而要注意患者的基础疾病。有心、肾功能不全的患者，滴速过快可能导致致命疾病的发生。短暂的血容量升高可能引起急性心功能不全;过多的利尿可导致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，会引起急性心肌梗死、脑梗塞。过快的滴速可能对肾功能有损伤作用。 一般要求在20min内滴完。要根据每个患者的不同情况而定。 甘露醇的应用时间 一般7±3d，个别严重者14±3d 。 甘露醇应用时程长（＞3d）会导致其脱水效果逐渐下降。 甘露醇的不良反应 内环境紊乱，水电解质失衡。 急性肾功能衰竭，多并发血尿，及时发现停药后多可逆转。 输注时血管刺激性较强，输注静脉出现疼痛、发红等变化，并发静脉炎，应及时予热敷、硫酸镁湿敷等处理。甘露醇加温输入方法，可控制静脉炎症状。 输注中发生渗漏，严重时可致局部皮肤坏死。一旦发生渗漏，需及时处理，可采取50%硫酸镁局部湿敷、0.01%酚妥拉明溶液浸湿纱布湿敷、烫伤膏外敷等措施，可改善微循环，消除水肿，防止组织坏死。如外渗伴有局部淤血，可普鲁卡因局部封闭注射，可降低局部血管的脆性，从而减轻或阻止液体的外渗及疼痛反应，缓解血管痉挛，改善缺血缺氧状态，有利于渗出物的吸收，减轻局部损伤。如处理不及时，超过24h多不能恢复，对已发生局部缺血，严禁使用热敷，因热敷可使局部组织温度升高，代谢加快，氧耗增加，加重组织坏死。 过敏反应：过敏反应少见,偶见哮喘、皮疹,甚至致死。需及时停药，抗过敏对症用药治疗。 当给药速度过快时,部分患者会出现头痛、眩晕、心律失常、畏寒、视物模糊和急性肺水肿等不良反应,伴有心功能不全者易诱发心衰。 甘露醇应用的并发症 使脑水肿加重：甘露醇脱水降颅压有赖于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。对于脑缺血患者，由于缺血区血管的通透性增强，甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙，同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而使缺血区水肿加重。临床动物试验也证实5次以前有降低脑压，减轻脑水肿作用。5-7次后水肿反而加重。 颅内压反跳明显：当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高。 颅内再出血加重：以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为30-40分钟，随着血凝块的出现而停止；但随着影象学的不断发展和CT、MRI应用于临床后发现，大约有38%的脑出血患者的血肿在发病后24小时内，尤其是在6小时内继续扩大其扩大范围是约为33%。除了与机体本身的因素外，主要与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成再出血的主要原因为①甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-