抗肿瘤靶向给药系统的研究进展

3.2 与体内血浆药物质量浓度评价的比较 经皮微透析技

术可以用于评价经皮给药系统的生物等效性,但用以评价经皮吸收药物的体内实验方法还未完善。M urakami [12]通过小鼠实验对曲尼司特6种不同的局部给药剂型比较应用微透析技术和间接的血浆药物质量浓度评价透皮给药制剂的药物透皮给药情况。微透析技术测定的皮肤组织中药物AU C/Cmax 和血浆中药物A U C/Cmax 具有极好的定量关系,但另一个模型药物水杨酸应用上述两种评价方法却没有相关性。这说明透皮给药制剂中血浆中的药物质量浓度并不总是与皮肤组织中药物质量浓度相关,也不能代表皮肤中药物的实际质量浓度。4 结语

微透析能在微创的前提下解决定性、定量、定位、微分析、连续取样、动态分析的研究要求,为经皮给药的药效和药代动力学研究提供可靠和全新的手段,这无疑是方法学上质的突破。经皮微透析技术有很多优点,同时也有不足之处,对微透析探针的校正和对微量样品分析方法的要求是仍需要继续研究的问题。参考文献:

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[收稿日期]2006-04-10

[作者简介]杜会强,男,硕士,主管药师,电话:135********,E -mail:duhuiqiang 878@sin https://www.wendangku.net/doc/e2840484.html,

抗肿瘤靶向给药系统的研究进展

杜会强,安鸿志,李红霞 (河南省肿瘤医院药剂科,河南郑州450000)

[摘要] 目的:介绍抗肿瘤靶向给药系统的研究进展。方法:检索近年国内外有关对靶向给药系统在肿瘤治疗中的研究性文献,并进行分析、归纳。结果:靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应,使药物能够可控性地分布,并于靶区持续缓慢地释放药物,降低其对正常组织的不良反应。结论:尽管靶向制剂广泛应用于临床尚需时日,但它们对于克服肿瘤治疗中的不良反应,提高疗效具有不可忽视的作用。[关键词] 靶向给药;肿瘤治疗;不良反应

[中图分类号]R 944.9 [文献标识码]A [文章编号]1001-5213(2007)02-0242-03

化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善,已成为肿瘤综合治疗的重要手段之一[1]。但化疗的疗效却一直处于较低的水平,其原因在于化疗药物用量大,大多缺乏药理作用专一性,对癌组织及正常组织均产生严重的不良反应而被迫停药,贻误治疗时机。Paul Ehr lich 提出靶向给药系统(T DD S)的概念,即在特定的导向机制作用下,将药物输送到特定靶器官充分发挥治疗作用。T DDS 在克服以上不足,提高药物疗效,降低不良反应等方面具有广阔前景[2-3]。其主要优点有:减少用药剂量,降低对机体的不良反应;持续产生

药效,长时间保持靶目标的有效药物质量浓度[4]。1 靶向治疗设计模式[5]

靶向药物的原理是通过药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应,使药物能够可控性地分布。理论上说,靶向给药系统通过以下一个或两个过程来提高化疗效果:(1)尽可能使传递的药物分子部分特有地与癌细胞发生反应,而对正常的细胞仅有较小或没有不良反应;(2)使药物优先分布于癌细胞[1]。

1.1 靶向给药 将药物直接用于靶区,以提高靶组织的药

物质量浓度。在脑部肿瘤的靶向治疗中,可以将药物直接注射入脑室,但是由于需要进行外科手术,使患者易受感染[6]。这是最简单的靶向治疗方法,但是存在着技术困难使其应用受到很大限制。

1.2泄漏脉管药物被动聚集研究发现,在某些特定的环境中,血管壁会发生泄漏,在泄漏区血管渗透能力的增加使大小合适的微粒从脉管中渗出,并聚集在缝隙空间中。如果微球负载药物,则药物微球将被带至泄漏区,微球的载体经生物降解而释放药物。

1.3pH或热敏感靶向在肿瘤或发炎组织区域伴随有酸中毒和过高热,这使得利用某些在较低pH值或较高温度刺激药物载体分解、释放药物成为可能。目前pH依赖型释药系统主要通过用pH敏感材料进行包衣来实现,不同的pH 敏感材料,其溶解度、衣膜厚度不同。Khan等[7]把一定比例德国Ro hm公司生产的产品eudrag its和eudr agit制成共聚物,作为包衣材料,通过一定厚度衣膜的控制,达到了结肠靶向的目的。Weinstein等[8]证实,将抗癌药物甲氨蝶呤热敏脂质体通过静脉注射注入移植肿瘤的大鼠静脉内,其药物在肿瘤的聚集速度是正常组织的几倍,特别在肿瘤区域外部加热,其药物质量浓度将更高。

1.4磁性靶向给药它是由药物、磁铁粒子及骨架材料组成。该药物可在外磁场引导下通过静脉、动脉导管,经口服给药或直接注射等途径选择性地到达并定位于肿瘤靶区。Widder等[9]较早提出磁控靶向药物传递系统的概念,并率先开展了载药磁微球的制备和基础研究。结果表明,在足够强的体外磁场引导下,磁微球通过血管时可避免网状内皮系统的快速清除,选择性地到达并定位于肿瘤靶区,使药物在肿瘤组织的细胞或亚细胞水平上发挥药效,而对正常组织无太大影响,具有高效、低毒、高滞留性的特点。

1.5单克隆抗体给药(单抗)由于单抗对相应的抗原具有高度特异性结合,可以针对特定的分子靶点,制备与之特异性结合的单抗。抗肿瘤单抗药物一般包括两类,一是抗肿瘤的单抗,二是抗肿瘤单抗偶联物,或称免疫偶联物,包括放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素[10]。新药Her cep-t in(何塞亭)是一种人化的单克隆抗体类药物,对于人表皮生长因子受体2(H ER-2)阳性的转移性乳腺癌有较好的疗效[11-12]。

1.6肿瘤疫苗不同于传统疫苗,肿瘤疫苗主要用已患癌症的患者,其目的以激发患者机体对肿瘤的特异性免疫应答,最终达到有效排斥。肿瘤疫苗属主动免疫治疗范畴,分特异性肿瘤疫苗和非特异性肿瘤疫苗,前者是主要的。根据肿瘤抗原组分或性质的不同分为细胞疫苗(包括肿瘤细胞疫苗、基因修饰疫苗、树突状细胞疫苗、融合细胞疫苗)、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗、抗独特型疫苗、异种疫苗。宫颈癌是全球妇女癌症死亡的重要原因,而人乳头瘤病毒(H PV)的感染与宫颈癌的发生关系十分密切,目前国际首个宫颈癌疫苗是默克公司开发的H PV四价疫苗Gar dasil和葛兰素史克(GSK)公司针对H PV16和18的二价疫苗Cerva r-ix,已在欧美进入市场。

2靶向药物的分类

根据载体透过靶部位组织方式,可将靶向药物分为以下4种:1)生物物理靶向给药制剂;2)生物化学靶向给药制剂如药剂学家设计的替加氟温度敏感性脂质体,通过电疗仪对肝脏局部加热后,促进药物在肝脏局部的释放[13];3)生物免疫靶向给药制剂,隋延仿[14]等用抗人肝细胞癌单克隆抗体(H ab18,Hab25)制备H ab18-A DM,H ab25-A DM偶合物,应用胶体金技术,研究了肝癌免疫导向药物在肝癌细胞内化,结果表明H ab18-A DM,Hab25-A DM的内化是有效内化;4)双重和多重靶向给药制剂,周薇薇等[15]利用中性盐法分离纯化抗人T淋巴细胞单克隆抗体H65,用磷二亚胺作为连接剂,使血卟啉与H65借肽链连接成一化合物,在光能为13mW/cm2的低压钠灯源光照条件下,杀伤效力较单纯光敏药物H P作用提高9.5倍。M inamimur a等[16]将热疗和动脉栓塞相结合应用于鼠肝癌模型的研究,研制了DM-M S动脉导管局部给药,结果表明D M-M S热疗和栓塞相结合的疗法是一种抗肿瘤的可行性疗法,具有重要的研究和应用前景。3靶向抗肿瘤药物载体

理想的靶向给药系统应具备定位蓄积、控制释药、无毒和可生物降解四个要素。因此,靶向药物的载体系统至关重要,它应具备以下特点[17-18]:颗粒小,能在循环中通过毛细血管到达靶部位;能够较好地负载药物,使药物的载药量足够高,以满足在靶区的治疗浓度;经过外包装的药物在靶位点释放,仍应具有足够的生物学活性;能够定位于靶位点;有足够的循环半衰期以确保到达靶部位;生物相容性好,其降解产物能被机体清除或对机体无害;抗原性小,热源性小,不易形成血栓。目前国内外正在研究且取得一定进展的靶向抗癌药物载体系统主要有3种。

3.1大分子载体系统大分子载体系统包括生物大分子、合成大分子载体以及抗体。如单克隆抗体可作为强细胞毒素和生物活性的物质专属性,使药物导向靶部位,从而提高药物的疗效。又如壳聚糖,由于肿瘤细胞具有比正常细胞表面更多的负电荷,因此壳聚糖在酸性环境中对肿瘤细胞表面具有选择性吸附和电中和作用。此外壳聚糖还具有直接抑制肿瘤细胞的作用,通过活化免疫系统显示抗癌活性,与现有的抗癌药物合用可增强后者的抗癌效果[19]。

3.2微粒载体系统[17]微粒载体系统包括脂质体、毫微粒(球)、微粒(球)、乳剂等系统。微粒载体系统可分为被动靶向微粒载体系统和主动靶向微粒载体系统及特殊靶向性微粒载体系统。被动靶向微粒载体一般利用其疏水性及静电作用等理化作用及载体的大小、质量等物理因素实现靶向给药;主动靶向载体系统是利用抗原-抗体结合及配体-受体结合等生物特异性相互作用来实现药物的靶向传递,它又可分为免疫毫微粒和免疫脂质体两种;特殊靶向性载体系统,如利用卟啉具有光敏化作用,可以在肿瘤组织中吸收和滞留,人们设计了光敏毫微粒;利用肿瘤病变部位的体温比正常部位的体温高,设计了热敏感脂质体[20]。

3.3磁性药物载体系统磁性药物微球是由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其他成分共同包埋于高分子聚合物载体材料中而构成。Widder[9]较早提出磁控靶向药物传递系统的概念,并率先开展了载药磁性微球的制备和应用研究,证实了磁性微球具有无可比拟的高效、低毒、高滞留性的特点。磁性导向给药系统对治疗离表皮比较近的癌症如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌等已显示出特有的优越性。陶凯雄等[21]将磁性药物微球靶向给药,证实了靶向组织及血

液中的药物浓度明显高于非靶向组相应的组织和血液中的药物浓度。Goo dw in等[22]研究了阿霉素磁微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性,建立了猪的肝癌模型。结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成正比,阿霉素不能在全身自由循环而成功地被控制在靶区。

4影响药物靶向性的因素

4.1微球粒径的大小[16]静脉、动脉或腹腔注射0.1~0.2 L m的微粒系统,很快被网状内皮系统(R ES)的巨噬细胞从血液中清除,最终到达肝脏枯否氏(K upffer)细胞的溶酶体中。小于100nm,或大于50nm的微粒能进入肝实质细胞中;小于50nm的微粒能透过肝脏内皮,或者通过淋巴传递到脾和骨髓,也可能到达肿瘤组织。因此需要根据不同的靶向目的来设计微球粒径大小。

4.2表面特征微球的表面特征影响到其调理作用及其亲油/亲水性,通过改变其表面性质来改变R ES对微球的摄取。如聚阳离子可通过静电作用吸附于肝实质细胞表面,使用阳离子化大分子载体可直接被动靶向给药至肝脏。

4.3微球的给药方式如微球的混悬剂经静脉注射后,首先将与肺部毛细血管网接触,而肺部毛细血管网的直径为3 ~11L m,因此大于3L m的微球将被肺有效地截获。现已证实,大小合适的微球制剂静注后能产生可靠的肺部靶向作用;另外微球经口服给药,由于微球对药物的保护作用,使药物在胃肠道受到的破坏和损失减小,从而提高生物利用度,肽类药物的口服问题可通过制成微球制剂解决。

4.4大分子载体抗原-抗体特异亲合性以及单克隆抗体(M ab)的发现为抗肿瘤药物载体系统的靶向性研究开辟了广阔领域,但实际上抗体在体外的高度特异性并不意味着药物-抗体交联物体内可以实现选择性给药,目前尚存在一些问题难以解决,如与药物化学交联后特异性降低;由于交联药物的理化性质而引起药物-抗体交联物被非特异性摄取等。

4.5磁性微球磁性药物微球的靶向性抗肿瘤研究虽然在动物实验和临床应用都取得很大进展,但还存在不少问题亟待解决:1)非闭合磁场的屏蔽性较差,又缺乏立体定位,体内血管迂回,脏器位置较深;2)在裸鼠肝癌模型上实验时,尾静脉注射的磁性药物微球尚不能到达肿瘤内,最佳磁场强度、最佳外磁场作用时间及间隔等需进一步研究确定;3)药物/突释0问题是否存在还需更多实验进行观察;4)多药耐药的问题,较长时间肿瘤组织暴露于亚致死量药物中,可致癌细胞变异产生多药耐药;5)过量磁性微粉在肝、肾网状内皮系统沉积,可能会引起栓塞或中毒。尽管如此,磁性药物微球靶向性抗肿瘤治疗仍是一种值得探索的新方法,可望为癌症患者带来光明。

5问题与展望

靶向抗肿瘤药物的研究和发展很大程度上取决于相关研究领域的进展,如生物化学、免疫学、细胞及分子生物学、药动学、药理学及材料学。今后,靶向治疗将成为肿瘤治疗的主流,但还有以下问题有待解决:1)载体的筛选,以获得合适的释药速度和良好的缓释功能;2)提高载体的载药量,减少在循环的降解,减少对正常组织的不良反应;3)改善载体的表面性质,增强其主动靶向性,以减少网状内皮细胞对它的吞噬;4)探寻靶向药物在体内的药物动力学规律;5)找出血液流变学指标及其他体内因素对微球定位、降解与缓释的影响途径;6)合适的用药途径,以发挥最佳的靶向效果;7)对肿瘤的发病机制及肿瘤部位特殊的生理生化变化仍需更透彻的了解。

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[收稿日期]2006-06-06