乳腺癌Her-2基因基础与临床研究进展

　万方数据

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乳腺癌Her-2基因基础与临床研究进展

作者：谢黎黎， 李俊， 顾康生， XIE Li-li， LI Jun， GU Kang-sheng

作者单位：安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科,安徽,合肥,230022

刊名：

安徽医药

英文刊名：ANHUI MEDICAL AND PHARMACEUTICAL JOURNAL

年，卷(期)：2009,13(10)

被引用次数：1次

参考文献(17条)

1.Spector NL;Blackwell K;Hurley J EGF103009,a phase II trial of lapatinib monotherapy in patients with relapsed/refractory inflammatory breast cancer(IBC):clinical activity and biolobic predictors of response 2006(z)

2.Geyer Aa Phase III randomized,Open-Label,International Study Comparing Lapatinib and Capecitabine Vs Capecitabine in women with refractory advanced metastatic breast cancer 2006

3.Montermuro;XiaW;Spector NL Aquied resistant to small molecule Erbe2 tryosine kinase inhibitor[外文期刊] 2008(21)

4.Ritter CA;Perez-Torres M;Rinehart C Human breast cancer cells selected for resistance to trastuzumab in vivo epidermal growth factor receptor and ERBB ligands and remain dependent on the ERBB receptor network[外文期刊] 2007(16)

5.Slamon DJ;Clack GM;Wong SG Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene 1987(4785)

6.Kang SH;Kang KW;Kim KH Upregulated HSP27 in human breast cancer cells reduces Herceptin susceptibility by increasing Her-2 protein stability[外文期刊] 2008(08)

7.江泽飞;王涛;姚开泰针对Her-2的乳腺癌分子靶向药物赫赛汀治疗新动向[期刊论文]-中国实用内科杂志

2005(08)

8.7 Menendez JA;Vellon L;Lupu B Targeting fatty acid synthase-driven lipid rafts;a novel strategy to overcome trastuzumab resistance in breast cancer cells[外文期刊] 2005(05)

9.陈舒婕;王莉萍;沈坤炜色素原位杂交法和免疫组织化学法检测乳腺癌Her-2基因扩增及蛋白表达[期刊论文]-肿瘤 2008(08)

10.连婧;王全红;李丽IHC FISH与CISH检测乳腺癌Her-2基因状态的对比研究[期刊论文]-肿瘤研究与临床

2008(12)

11.张瑰红;施达仁;梁晓曼在显色原位杂交和免疫组织化学检测乳腺癌Her-2/neu基因状况和蛋白表达的对照性研究[期刊论文]-中华病理学杂志 2006(10)

12.Hanna WM;Kowk K Chromogenic in situ hybridization:a viable alternative to fluorescence in situ hybridization in the Her-2 testing algorithm[外文期刊] 2006(04)

13.Tanner M;Gancberg D;Di Leo A Chromogenic in situ hybridization a practical alternative for fluorescence in situ by bridization to detect Her-2/neu oncogene amplication in archival breast cancer samples 2000(05)

14.Chen B;Wang Y;Kane SE Improvement of sensitivity to tamoxifen in estrogen receptor-positive and Herceptin-resistant breast cancer cells[外文期刊] 2008(05)

15.Belkhiri A;DarAA;Peng DF Expression of t-DARPP mediates trastuzumab resistance in breast cancer cells[外文期刊] 2008(14)

16.Kim WE;Serrero G PC cell-derived growth fator stimulates proliferation and confers trastuzumab resistance to Her-2 overexpressing breast cancer cells[外文期刊] 2006(1)

17.Ginestier C Adéla de J;Gon alvès A ERBB2 phosphoryllation and trastuzumab sensitivity of breast cancer cell line 2007(50)

引证文献(1条)

1.钟国琛.马祥卡培他滨合成工艺改进[期刊论文]-安徽医药 2010(4)

本文链接：https://www.wendangku.net/doc/e62328522.html,/Periodical_ahyy200910002.aspx

乳腺癌和肺癌基因检测项目计划书

乳腺癌和肺癌基因检测项目计划书 项目背景乳腺癌是女性最常见的癌种，占女性恶性肿瘤的 1/3，其发病率约为30/10万，即每年10万女性中有30位会患乳腺癌。男性也可患乳腺癌，但比例很低，男女比例约为1:100。遗传性乳腺癌占全部乳腺癌的10%左右，而在遗传性乳腺癌患者中，有50%左右是由于BRCA 1、BRCA2基因突变所引起，30%是由ATM、BARD 1、BRIP 1、CDH 1、CHEK 2、MSH 6、MRE11 A、MUTYH、NBN、NF 1、PALB 2、PTEN、RAD 50、RAD51 C、STK 11、TP53这16个基因突变所致。BRCA 1、BRCA2基因主要功能是参与细胞DNA修复、蛋白降解、调节基因转录、调节细胞周期等，当它们发生突变后，细胞不能进

行正常的生理活动而发生恶性增殖，最终导致乳腺癌的发生。BRCA 1、BRCA2基因突变的携带者一生患乳腺癌的几率可能高于80%。因此，对有家族史的个体（也包括男性）进行基因检测有助于乳腺癌的早发现，早干预，早治疗。 肺癌是肺部常见的恶性肿瘤，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在男性肿瘤中，肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，在女性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率屈居乳腺癌占第二位。 目前研究已发现有数个基因与肺癌结肠癌的发生密切相关，而其中部分基因的突变又与靶向药物治疗的效果密切相关。如携带EGFR基因敏感突变的肺癌患者，接受吉非替尼（易瑞沙）治疗疗效显著高于化疗药物，但这类敏感人群在欧美仅约10%，在中国也只有不到40%。又如，KRAS基因是肿瘤生长信号通路中的一个关键基因，如果结肠癌患者是KRAS野生型，接受西妥昔单抗治疗后，将近70%左右的患者会有明显获益，但如果患者携带KRAS耐药突变，则获益情况远不如传统化疗。因此，美国《NCCN指南》明确指出：患者在接受靶向药物治疗前应进行相关基因的检测，据此确定是否适合用药。因此，对潜在风险人群进行基因检测不仅有助于肺癌结肠癌的早发现早干预，对患者的靶向药物治疗也有重要的指导作用。二

肿瘤基因治疗的最新进展

肿瘤基因治疗的最新进展 王佩星 （徐州师范大学科文学院 08生物技术 088316103） 摘要：癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如ＨＳＶ－１胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。主要抗肿瘤机制为：抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导抗肿瘤免疫反应、提高肿瘤细胞对化疗的敏感性、提高肿瘤细胞对放疗的敏感性、切断肿瘤细胞的营养供应。 关键词：肿瘤、基因治疗、免疫、原癌基因、抑癌基因 The latest progress of cancer gene therapy WangPeiXing (xuzhou normal university institute of biotechnology 088316103 foremen who 2008) Abstract: the cancer is a genetic disease, its occurrence, development and recurrence are associated with genetic variation, loss, deformity related. Human body cell carries oncogenes and tumor-suppressor genes. Cancer gene therapy is now primarily with copy DCF with carrier transport antiangiogenic factors, tumor-suppressor genes, before medicine activated genes (such as HSV - 1 thymine bases kinase) and immune irritancy genes. Main antitumor mechanism for: inhibiting tumor cell growth, inducing tumor cell apoptosis, inducing antineoplastic immune response, improving the sensitivity of the tumor cells to chemotherapy, radiotherapy of tumor cells to improve sensitivity, cut tumor cells to nutrition. Keywords: tumor, gene therapy, immunity, protocarcinogenic gene, tumor-suppressor genes 从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。正常情况下，这两种基因相互拮抗，维持协调与平衡，对细胞的生长、增殖和衰亡进行精确的调控。在遗传、环境、免疫和精神等多种内、外因素的作用下，人体的这一基因平衡被打破，从而引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生。基因治疗的策略有基因替代、基因修复、基因添加、基因失活，目前临床使用的最主要方式是基因添加。针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。 1.肿瘤基因治疗的历史进展 肿瘤、艾滋病、遗传病是困扰人们的三大疾病，对肿瘤的根治是人们一直迫不及待想要实现的愿望。

乳腺癌干细胞与基因分型

综述=文章编号>1007-9424(2010)03-0302-04 乳腺癌干细胞与基因分型 韩明利*,吴诚义* =摘要>目的总结乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展,并分析二者之间的相关性。方法分析近年来有关乳腺癌干细胞与基因分型研究的文献报道。结果乳腺癌干细胞与基因分型的相关性研究支持了乳腺癌的肿瘤干细胞起源学说,解释了乳腺癌基因分型的复杂性及其异质性。结论乳腺癌干细胞和基因分型的相关性研究能为从细胞分子水平研究乳腺癌的形成机理和生物学特性找到新的途径,有望为乳腺癌的诊断和治疗提供新的策略与手段。 =关键词>乳腺癌;异质性;基因分型;肿瘤干细胞 =中图分类号>R737.9=文献标识码>A Br east Cancer Stem Cells a nd Genotyping H AN M i ng2li*,WU C heng2y i*.*Depa rtment of E ndocr ine Sur ger y, The F irst Af f ilia ted H ospita l of Chongqing Medica l Univer sity,Chong qing400016,China Cor r esponding Author:WU C heng2yi,E2ma il:kitty246437@https://www.wendangku.net/doc/e62328522.html, =Abstract>Objectiv e To summar ize t he advancement of br east cancer stem cells and genotyping and analyze the correlation between the two.Methods R elevant liter at ur es about br east cancer stem cells and genot yping, which wer e published recently were collected and r eviewed.Results Cancer stem cell origin t heory was supported by researches of corr elation between br east cancer stem cells and genotyping,which also explained the complexity of intrinsic subtypes and heterogeneity of breast cancer.Conclusions A new way can be detected to study the forma2 tion mechanism and biological character istics of breast cancer at the cellular and molecular level by r esear ches of cor2 r elation between br east cancer stem cells and genotyping,which are expected to provide new str ategies and tools for diagnosis and tr eatment of br east cancer. =Key wor ds>Breast cancer;H eterogeneity;Genotyping;Cancer stem cell 乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,除了在病理组织形态、分化级别以及激素受体表达方面可分为不同亚型之外,根据基因表达差异也可分为不同基因亚型;此外,肿瘤干细胞理论认为,单个肿瘤内也存在不同特性细胞的亚群,这就使得乳腺癌的个体化治疗更加复杂化[1,2]。现就乳腺癌干细胞与基因分型的研究进展作一综述。 1乳腺癌干细胞 1.1乳腺癌干细胞理论的形成与内涵 目前,众多研究支持了实体肿瘤的肿瘤干细胞学说:一小部分具有自我更新能力、能产生多种祖细胞的干细胞最终分化为肿瘤内所有的细胞类型[3]。2003年Al2H ajj等[4]最先在乳腺癌中证实了乳腺癌干细胞的存在,并且表明乳腺癌干细胞具有自我更新、无限增殖和多向分化的特性;他们在8例癌性胸水和1例原发病灶中分离出了Lin-ESA+ CD44+CD24-/low表型乳腺癌细胞,此表型细胞只需200个 =作者单位>*重庆医科大学附属第一医院内分泌外科(重庆400016) =通讯作者>吴诚义,E2mail:kitty246437@https://www.wendangku.net/doc/e62328522.html, =作者简介>韩明利(1981年-),男,河南省商丘市人,硕士,主要从事乳腺癌基础及临床方面的研究,E2mail:hanmingli00111230@ https://www.wendangku.net/doc/e62328522.html,。就可以在非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)鼠体内经5~6个月形成直径约1cm大小的肿瘤,而10000个其他表型的细胞也不能或极少产生肿瘤;其产生的子代肿瘤具有与原发肿瘤相似的病理组织学特征,并有1%~5%的子代肿瘤细胞表达Lin-ESA+CD44+CD24-/low且具有同样的致瘤能力;此表型细胞只占乳腺癌细胞的2%,但却是乳腺癌的起始细胞。这说明Lin-ESA+CD44+CD24-/low表型细胞亚群在乳腺癌中起着干细胞的作用,从而证实乳腺癌中存在乳腺癌干细胞。迄今,具有CD44+/CD24-表型的乳腺癌细胞已经被公认为乳腺癌干细胞[427]。2007年Ginestier等[8]发现ALDH1+表型细胞也具有乳腺癌干细胞的特征:在577例乳腺癌组织标本中,19%~30%的肿瘤组织表达ALDH1;用ALDH1+表型细胞进行成瘤实验,只用500个ALDH1+表型细胞就能形成肿瘤,而即使用了50000个ALDH1-表型细胞也不会形成肿瘤;并发现ALDH1+ CD44+CD24-Lin-表型细胞具有最高的致瘤能力。说明ALDH1+表型细胞具有很高的致瘤能力,也被认为是乳腺癌干细胞。P atrawala等[9]在ER+乳腺癌的MCF27细胞系中分离出的侧群细胞较非侧群细胞具有更强的致瘤能力,且侧群细胞亚群可传代并能生成非侧群细胞,显示其具有自我更新和多向分化的能力,提示侧群细胞也具有乳腺癌干细胞特性,但其与乳腺癌干细胞的具体关系尚不明确。

中国乳腺癌现状

本篇文章综述了目前中国乳腺癌的现状，于2014 年 6 月15 日由Fan Lei 等发表在Lancet Oncol 上。 在中国，癌症的健康负担逐年增长，每年超过160 万人诊断为癌症，120 万因癌症而死亡。与其他大多数国家一样，乳腺癌也成为了中国女性最常见的癌症；每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的% 和%。中国对全球的“贡献率”逐步增加，主要归因于中国社会经济地位的提高和特殊的生育模式。这篇综述，我们将概述中国目前控制乳腺癌的措施，着重从流行病学和社会经济学方面强调差异，并发现不同人群治疗机会的差距。我们将描述中国与高收入国家的人口学差异，以及人口学在国内各个地理行政区域和经济区域中的差异。中国与高收入国家的差异包括：乳腺癌发病年龄更早；独特的独生子女政策；乳腺癌筛查普及率和接受程度较低；由于延误诊断，致使晚期乳腺癌患者增多；资源不足；民众缺乏乳腺癌的知识。最后，我们将推荐一些有利于提高中国乳腺癌患者健康结局的关键措施。 1. 前言 中国人口数位居世界第一，占全世界人口的五分之一，中国还是全世界最大的中低收入国家（来自世界银行数据）。由于近些年城镇化每年以% 的速率快速推进，中国已有47% 人口住在城市，随之而来的疾病负担重心已从传染性疾病转为非传染性疾病（包括癌症，特别是乳腺癌）。除了众所周知的社会经济差异，中国还存在大量的区域差异，这些差异造成欠发达地区财政吃紧，基础设施薄弱，医疗服务人员短缺。 图 1. 每1000 人占有的医疗技术人员（数据来自2011 年中国卫生统计年鉴） 虽然目前中国乳腺癌发病率低，但是从90 年代以来，中国的乳腺癌发病率增长速度是全球的两倍多，城市地区尤为显著。目前，乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六。截至2008 年，中国总计169452 例新发侵润性乳腺癌，44908 例死于乳腺癌，分别占到全世界的% 和%。中国乳腺癌全年检出人数是欧洲（2008 年共 计332000 例，总人口四亿九千八百万）的一半，与美国（2008 年共计182000例，总人口三亿零四百万）基本相当。如果这一趋势保持不变，到2021 年，中国乳腺癌患者将高达250 万，发病率将从不到60 例/10 万女性（年龄在55 岁到69 岁之间）增加到超过100 例/10 万女性。 在中国，平均每例新发乳腺癌患者的治疗总费用为1216 美元，在172 个国家中排名第103 位。 图 2. 平均每位乳腺癌患者的花费（数据来自2009 年经济学人智库） 中国的医疗服务费用（包括手术和护理）相对其他国家较低。例如，在上海，乳房切除术的费用为2200 元（360 美元），中国医生长期以来收入较低。与发达国家相比，另一个花费较低的原因是新型抗癌专利药获得途径少。在富裕的沿海城市，乳腺癌患者的平均花费

2020版：乳腺癌诊疗指南和临床实践历程(全文)

2020版：乳腺癌诊疗指南和临床实践历程（全文） 近年来，中国乳腺癌临床实践发展取得了丰硕成果，回顾既往发展历程，从引进并学习NCCN指南，推广规范化治疗，到参与St.Gallen共识，随后开展临床研究及真实世界研究，探索循环肿瘤细胞应用，推动智能决策的研发，形成具有中国特色的临床指南；中国乳腺癌历程走过了学习吸收、创新提高的发展之路。 一、NCCN指南：学习国际指南、普及规范诊疗 临床医学经历了从经验医学到循证医学的转变[1]，医疗行为对指南的依赖性也在逐渐增加。NCCN是由28个癌症中心组成的非营利联盟，致力于患者护理、研究和教育等工作。在提高和促进癌症护理质量的过程中，NCCN认识到创建适合患者、临床医师和其他卫生保健决策者使用的临床实践指南的重要性。基于此，NCCN在1996年推出了首部肿瘤学临床实践指南，共涵盖八个瘤种。NCCN指南发展至今，已经形成包括肿瘤筛查和预防、治疗、支持性护理和特定人群的四大类近80部指南，对不同阶段和类别患者的治疗及护理模式都进行了系统的梳理，具有直接的临床指导意义。 2006年由孙燕院士牵头，NCCN指南中文版（cNCCN指南）工作启动，江泽飞教授负责乳腺癌部分的讨论和执笔。cNCCN乳腺癌指南在学习原版指南的基础上，结合我国实际情况进行了适当调整，特别注意采用"推荐'建议""考虑"等区分不同级别的证据[2]。首部cNCCN乳腺癌指南中，还提出了中国专家对妊娠期乳腺癌患者的治疗建议，使指南兼具国际

标准和中国特色。2007—2011年，cNCCN乳腺癌指南在保留原版精华的基础上，继续吸收中国特色内容，逐年更新。 2007年指南中提出，年龄<35岁的年轻患者复发和再发风险相对较高，患者在接受保留乳房手术时应充分知情；同时补充了中国开展人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2）检测应参考的标准和指南。 2008年NCCN乳腺癌指南中，将21基因检测作为指导辅助化疗的依据（2B类证据）。考虑到该检测在国内尚未普及，cNCCN乳腺癌指南中将21基因检测作为可选手段，不做推荐；同时考虑到中国实情，尤其是中国临床研究开展尚不普及，对激素受体阴性或激素受体阳性但内分泌治疗耐药的患者，如仅有骨或软组织转移，或仅有无症状的内脏转移，建议考虑严格遵守药物临床试验质量管理规范原则进行1次内分泌治疗。 2009年cNCCN乳腺癌指南中删除了9周曲妥珠单抗辅助治疗方案，同时将中国《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》等纳入注脚。 2010年纳入了《中国HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识》，并提出了"中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则"。 2011年删除了艾日布林、地诺单抗等在中国不可及的治疗药物，同时考虑到药物毒性，删除了EC×8周期辅助化疗方案（表1）。

21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展

《中国癌症杂志 》2009年第19卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.12 953 21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究 的进展 ［摘要］　目前最为有效的乳腺癌治疗模式是多学科综合标准化治疗。然而长期以来缺乏有效的预后预测手段来指导患者的个体化治疗，以至于相当一部分化疗获益甚少的低风险患者也不得不接受化疗。随着基因组学的发展，已有数个基因系列的检测结果被证实可以用于乳腺癌预后的预测，进而判断测患者从化疗中的获益，避免过度治疗。21基因Oncotype Dx检测正是其中之一，其有效性及准确性已在各种临床研究中得到了证实。本文就21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展进行综述。 ［关键词］　乳腺癌；　21基因Oncotype Dx；　预后；　预测 中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)12-0953-06 Progress in the research on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer prognosis LIAO Ning,ZHANG Xu-chao (Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangzhou Guangdong 510080，China) Correspondence to：LIAO Ning E-mail：drliao_ning@https://www.wendangku.net/doc/e62328522.html, ［Abstract ］ Currently the most effective treatment strategy for breast cancer is standardized multi-discipline comprehensive treatment. However, there are no effective models that can accurately predict prognosis, so that no guidance of individualized treatment has yet been set up, resulting in a proportion of patients with low risk who received chemotherapy with little benefit . With the development of genomics, several gene sets have been demonstrated to be helpful in predicting of breast cancer prognosis and grading the patients’ benefit from chemotherapy, thus avoid overtreatment. 21-gene Oncotype Dx was reported as one of them and has been demonstrated to be effective and accurate in various clinical studies. This paper summarizes researches on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer. ［Key words ］　breast cancer; 21-gene Oncotype Dx; prognosis; prediction 通讯作者：廖宁　E-mail:drliao_ning@https://www.wendangku.net/doc/e62328522.html, 乳腺癌是威胁女性的恶性肿瘤之一，近20年来，以手术为中心，化疗、放疗、内分泌治疗为辅助的多学科综合治疗模式?到长足的发展，使乳腺癌的复发和死亡率显著降低，但仍然缺乏有效的方法能够较为准确地预测患者的复发风险并给予相应的治疗。近几年来，随着基因组学的研究深入，已发现几个能够比临床病理学指标更能准确预测肿瘤复发的多基因标记物。针对雌激素受体阳性患者的“21基因检测”（Oncotype Dx）已经被证实比临床病理学指标更能准确预测雌激素受体阳性、腋下淋巴结阴性且降低服用他莫昔芬患者的远处转移风险［1-4］。该项检测不仅可以作为一种诊断 方法，而且还可以预测上述患者接受内分泌治疗或化疗的获益情况。本文就21基因检测的内容、研制和认证的研究及其在临床实践中的运用等方面作一综述。 1　乳腺癌21基因检测的由来 1.1　21基因检测的目的　临床和病理学的疾病分期是早期乳腺癌风险预测的基础。疾病分期对于病情程度的?述虽有限制，但却是目前最为广泛的预测手段。肿瘤科医师给早期乳腺癌患者治疗时面临的首要挑战在于决定哪些患者需要接受辅助性化疗。一直以来,治疗方案的选择是以肿瘤的临床病理特征为依?,比如淋巴结的转移以及组织学分级。但淋巴结中的微小转移，以及一些重要的肿瘤特征如雌激素受体的表达和Her-2的过表达等因素的不确定性，不但

基因治疗研究进展_虎艳

基因治疗研究进展 虎　艳　(甘肃省张掖医学高等专科学校　734000) 摘　要　基因治疗是21世纪具有很大发展前景的新医疗技术,有望成为人类战胜疾病的利器。本文阐述了基因治疗技术的发展和应用进展。 关键词　基因治疗　载体　癌基因 基因治疗(genetherapy)是医学领域中发展起来的一项新技术,它主要是通过向靶细胞或组织引入外源基因DNA或RNA片段,来纠正或补偿基因的缺陷,关闭或抑制异常基因的表达,从而达到治疗疾病的目的。基因治疗通常包括基因替代、基因修饰、基因修正、基因抑制或失活等。上世纪80年代初,Anders on首先阐述了基因治疗的概念。1990年美国的B lease等成功地进行了世界上首例临床基因治疗,即对腺苷脱氨酶(adenosinedeam inase,ADA)缺陷病人进行了基因治疗。1991年我国首例基因治疗B型血友病也获得成功[2]。目前,基因治疗已从遗传病扩展到心血管疾病、肿瘤、神经系统疾病及传染病等。此外,基因治疗也能用于亚健康状态的治疗,如疲劳、肥胖、脱发、衰老等。然而基因治疗依然存在诸如缺少高效的传递系统、缺少持续稳定的表达和寄主产生免疫反应等一系列问题。但随着科学家对人类基因及其功能、疾病发病的分子机制研究的不断深入,不久的将来基因治疗一定会给人类健康事业带来深远的影响。 1　基因治疗的方法 基因治疗有两种途径:①把一个健康的正常基因拷贝插入病变靶细胞以补偿缺陷基因;②引入经过改造的基因来赋予细胞新的特性。目前基因治疗常用的技术有体内疗法(in vivo)和体外疗法(ex vivo)两种。1.1　体内疗法　体内疗法是将含外源基因的重组病毒、脂质体或裸DNA直接导入受体体内有关的器官组织和细胞内,以达到治疗目的。这是一种操作简便易行的方法,如静脉注射、肌肉注射、器官内灌输、皮下包埋等,但其缺点是基因转染率较低,疗效短。例如在遗传性疾病的基因治疗方面,以腺病毒等为载体的体内疗法常见于囊性纤维变性(cystic fibr osis,CF)的基因治疗研究。CF为一种白种人常见的致死性疾病,是累及少数器官系统的常染色体隐性遗传病,该病是由于跨膜转导因子(cystic fibrosis trans membrane conductance regulat or,CFTR)基因发生突变导致上皮细胞氯离子通道异常,从而使肺、胃肠道、胰腺和肝胆系统等多种器官功能受损。在CF累及的器官中目前只有肺可作为基因治疗的靶器官,载体主要是腺病毒,还有脂质体、质粒和与腺相关病毒载体。1.2　体外疗法　目前研究和应用较多的还是体外疗法,即将有基因缺陷的细胞取出,在体外将外源基因导入到载体细胞,然后将基因转染后的细胞回输给受者,使携有外源基因的载体细胞在体内表达治疗产物,以达到治疗目的。例如,1991年复旦大学遗传学研究所与第二军医大学长海医院血液科合作进行的血友病B 基因治疗就是利用皮肤成纤维细胞为靶细胞的体外疗法。该方案应用XL C I X和N2C MV I XC9逆转录病毒载体转染患者的成纤维细胞,以细胞胶原悬液注射到患者皮下,使患者血浆中F I X抗原和F I X活性升高1～2倍,并持续两年以上,患者鼻出血等症状有所好转,每年所需输血次数也减少。此后又进行了2例血友病的基因治疗,跟踪4～7年未发现与基因治疗相关的毒副作用,但转入的F I X表达水平仍有待进一步提高[2]。 另外,W ils on等应用肝细胞为靶细胞的体外疗法治疗了家庭性高胆固醇血症(fam ilial hyperchlester olae2 m ia,FH)。FH是一种由于低密度脂蛋白受体(l ow density lipop r otein recep t or,LDLR)功能或表达异常所致的遗传病。W ils on等首先切除患者部分肝以获取原代培养的肝细胞,然后在体外用含LDLR cDNA的逆转录病毒载体转染后回输,经门静脉注射植入肝脏。治疗后患者血液中LDL水平较治疗前下降约30%,LDL/ HDL(低密度脂蛋白/高密度脂蛋白)之比从治疗前10～13降至5～8,这一水平维持了18个月以上。由于该方案需要切除患者约1/3的肝脏,目前已停止临床应用[2]。 2基因治疗的载体 基因治疗载体可分病毒性载体和非病毒性载体两大类。 2.1　病毒性载体　包括逆转录病毒(R t)、腺病毒(Ad)、疱疹病毒(HS V)及腺相关病毒(AAV)等。 2.1.1　逆转录病毒载体　逆转录病毒(R t)是一类可在感染细胞内将其RNA反转录为DNA的病毒。R t最大的优点是可以有效地整合到靶细胞的基因组中,并稳定持久地表达所带的外源基因,病毒基因组以转座的方式整合,其基因组不会发生重排。因此所携带的外源基因也不会改变,而且转染率高。 2.1.2　腺病毒载体　腺病毒(Ad)是一种线性双链

基因治疗研究现状

胶质瘤基因治疗研究现状 摘要：恶性胶质瘤的常规治疗效果较差，而近几年在胶质瘤的基因治疗方面研究取得一定进展，目前其基因治疗的分子策略主要包括细胞周期调节、自杀基因疗法、免疫基因疗法、抗侵袭治疗、抗血管生成治疗、PKR途径等，基因转运系统包括腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒等病毒载体，对病毒的改造主要是增加载体的靶向性及可控性，另外一种新型载体是溶瘤病毒和非病毒载体，而最有前景的是联合基因治疗和基因治疗与传统化疗、放疗的结合。 关键词：胶质瘤；基因治疗；载体 恶性胶质瘤是颅内最常见的肿瘤，在所有颅内肿瘤中脑胶质瘤约占40%，预后较差，平均存活期仅为9至12月。尽管近年来胶质瘤在手术、化疗与放疗方面取得很大进步，但其治疗效果并没有得到显著提高。近年来随着分子生物学技术的迅速发展，肿瘤基因治疗的发展亦较迅速。目前国内、外许多学者广泛开展脑胶质瘤基因治疗研究，并取得初步效果。我们从目的基因与转运系统两方面进行讨论。 1 胶质瘤基因治疗的分子策略 当前胶质瘤基因治疗的分子策略包括以下几点：（1）细胞周期调节基因及凋亡基因（2）自杀基因（3）免疫调节基因（4）肿瘤侵袭抑制基因（5）血管生成抑制基因（6）PKR途径。以上各策略可相互联系，并相互联合。 1.1细胞周期调控与诱导凋亡 P53作为抑癌基因，维持基因组的稳定，可调节细胞周期，激活细胞凋亡。胶质瘤的早期发生与P53突变有关，发生率约40%。用腺病毒作载体介导P53转入P53突变型胶质瘤细胞，首先诱导P21蛋白表达，并诱导BAX表达，可使细胞周期阻滞于G1期，诱导凋亡发生，抑制肿瘤细胞生长，使肿瘤体积缩小。P53参与细胞周期与凋亡的调控，通过P21与BAX 两条途径。P53基因变异能明显降低恶性脑胶质瘤对化疗的敏感性，而将野生型P53基因导入P53基因缺乏的胶质瘤细胞中，能明显增强细胞对化疗和放疗的敏感性。P53基因在脑胶质瘤的高突变率为脑胶质瘤的靶向性基因治疗提供了重要的基础[ ]。 E2F-1也是一种重要的抑癌基因，其表达蛋白正性调控S期基因转录，驱动细胞周期从G1期到G2期。胶质瘤细胞单独转导E2F-1基因或联合P53基因，均可促进细胞凋亡，对P53耐受的一部分细胞，E2F-1仍具有促进凋亡的作用。与P53基因不同的是，E2F-1基因并不通过诱导BAX的表达来实现其促进细胞凋亡的作用，而是直接调控细胞周期[ ]。E2F-1基因的副作用是它对正常细胞的毒性和潜在的致瘤性。 P16、RB、PTEN作为抑癌基因参与了细胞周期与凋亡的调控，而Bcl-2基因家族、Casepase 家族、Fas-ligand、TNF相关的凋亡诱导配体等凋亡相关基因，它们都可促进肿瘤细胞的凋亡。这些方法都可通过与放射治疗或化疗相结合，而提高肿瘤对放射线和细胞毒性药物的敏感性。 1.2 自杀基因疗法 自杀基因是一类药物代谢基因，导入细胞后使无毒性的前体药物代谢转化为毒性较强的细胞毒药物，以选择性地杀伤基因导入的肿瘤细胞。在胶质瘤中单纯疱疹病毒胸苷激酶基因(HSV-tk)研究较多，TK基因编码的激酶使GCV磷酸化，激活GCV，导致细胞死亡。GCV 杀灭肿瘤细胞的机制除其本身细胞毒作用外，更为重要的是它可产生旁观者效应，其机理包括：（1）细胞毒性产物通过细胞间的缝隙连接进入邻近细胞。（2）被破坏的细胞释放毒性物质和凋亡小体进入周围微环境，并被邻近细胞摄取。（3）自杀基因杀死的细胞释放细胞因子，进一步吸引免疫细胞进入肿瘤，介导抗肿瘤免疫反应。（4）导致血管内皮细胞死亡，引起肿

乳腺癌21基因检测,告别乳腺癌从这里出发

乳腺癌21基因检测 乳腺癌21基因检测是对21个与乳腺癌细胞增殖、侵袭、Her-2、激素等相关的基因进行定量并进行复发评分，为乳腺癌治疗的选择、预后判断提供依据。此外，21基因检测技术能够对肿瘤的生物学特性提供更为详尽的信息，从而为个体病例提供更为精确的治疗决策与预后信息，使临床医师能够选择出真正能够从内分泌或化疗中获益的患者。 检测意义 “乳腺癌21基因检测”是检测恶性肿瘤组织中一组特异基因的表达，对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息，最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助。21基因检测结果以积分的形式表示，积分用于对肿瘤可能发生的生物学行为进行预测，提供个体化的治疗效果预测和1 0年复发风险的预测。 哪些人需要做“乳腺癌21基因检测”? l或l l期、雌激素受体阳性、淋巴结转移阴性及将要采用他莫昔芬治疗的新确诊乳腺癌患者。 绝经后，淋巴结阳性、雌激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，也可通过21基因检测评估是否需要化疗。 应在何时进行“乳腺癌21基因检测”？ “乳腺癌21基因检测”应在患者接受手术（乳房肿瘤切除手术或乳房切除手术）之后，并在做出下一步治疗决定之前进行。 “乳腺癌21基因检测”属于一种非侵入性检测，患者无需再接受任何额外的穿刺程序，利用原来手术（乳房肿瘤切除手术、乳房切除手术或核心穿刺活组织裣查）过程中取出的组织进行检测即可。 乳腺癌21基因OncotypeDx检测的临床应用 乳腺癌21基因OncotypeDx检测能够为早期乳腺癌患者提供预测疾病复发概率的量化指标，它在判断患者对于化疗效果方面较传统方法具有明显优势。对于乳腺癌治疗，化疗是防止或者延缓患者术后肿瘤远期的复发。从临床研究中发现，被基因检测确定为高RS的患者化疗效果明显，而被确定为低RS的患者在化疗中的受益则十分微小。如果低RS乳腺癌患者，则术后采用化疗不但属于过度治疗，且会给患者带来不良反应，还会增加医疗费用。 1、国外研究者对NSABP B-20试验的651例肿瘤标本进行了检测。B-20试验是对雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者给予他莫昔芬联合化疗或他莫昔芬单纯治疗。研究表明，在低评分组，患者并未从化疗中受益；在高评分组，患者对化疗的获益程度极显著；在中等评分组，化疗仅为患者带来轻度的获益。由于B-20试验只纳入了淋巴结阴性的乳腺癌患者，因此研究者又对西南肿瘤研究组（SWOG）-8814试验的肿瘤标本进行了检测，结果证实，乳腺癌21基因OncotypeDx检测法的疗效预测价值同样存在于淋巴结阳性的乳腺癌患者。

2020年度乳腺癌治疗新进展(全文)

2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接

受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。

人基因治疗申报临床试验指导原则

人基因治疗申报临床试验指导原则 1993年5月卫生部公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》以后，国内外基因治疗的临床前及临床研究进展很快。为了我国基因治疗的正常开展管理，特起草本指导原则，作为申报人基因治疗临床试验的试行办法。凡国内单位以及国外单位或中外合资单位所研制的人基因治疗制剂在我国境内进行临床研究，均须按本指导原则进行申报和审批。 Ⅰ引言 基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。目前仅限于非生殖细胞。基因治疗的申报范围，是将外源基因或遗传物质导入人体细胞以达到防治疾病的目的，不包括应用化学药物改变基因表达。后者应纳入化学药物治疗的申报范围。 基因治疗的技术和方式日趋多样性。按基因导入的形式，分为离体基因导入后进入体内（ex vivo）及体内导入（in vivo）两种形式。前者是在体外将基因导入细胞，然后将细胞导入人体；后者则是将基因通过适当的导入系统直接用于人体。所用导入系统包括病毒与非病毒型。因此，申报资料不可能用一个模式来概括，必须按方案及其技术路线而异。本指导原则只可能提出一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定具体申报的内容。根据国内外基因治疗的进展，基本原则：一是必须确保安全与有效，要充分估计可能遇到的风险性，并提出相应的质控要求；二是要促进基因治疗的研究，并加强创新。对一些新的治疗技术路线的相应质控要求，可有一定的灵活性，应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。为此，希申请者加强咨询和论证，提出一个确保安全

有效而又适合实际的申报资料。同时，对每个方案中各个阶段的操作过程、中间及最终制品的制备，务必制订标准操作规程，并予严格实施。 Ⅱ申报资料内容 一、基因治疗制剂简介 （一）申请表（见附表） （二）国内外研究现状、立题依据和目的及预期效果： 1.应提供国内及国外已开展的同样或同类疗法的资料，包括所选择的病种、有效性、安全性及必要性。须着重指出申请方案与国外或国内已批准的方案的不同处、特点及其优越之处。凡属新的方案，应说明其优越性及安全性的依据。 2.须说明可能出现的副作用或危害，并提出如何避免和减少其危害性或副作用的措施。 3.利弊的权衡。根据该治疗方案可能达到的疗效及可能出现的风险，提出总体的利弊权衡的估价。这种估价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。 （三）制剂的制备工艺简介： 简要说明该制剂（或产品）的制备工艺流程及其对安全性的保证。 二、基因治疗制剂的性质、制备工艺及质控 （一）治疗用的目的基因及其质粒的组建： 不论何种导入形式，首先应说明基因治疗所用的目的基因及其来源（尤其是有否涉及国内外专利问题，应有专利查询资料）、分离的材料方法、克隆步骤、DNA序列分析结果以及重组体质粒组建详细步骤及鉴定结果。

乳腺癌常用化疗方案及相关文献详解

乳腺癌常用化疗方案及 相关文献检索 1 激素治疗 以下为供参考的综述文章： HOWELL and DORSETT, Br. Med. J. 315 (1997):863-866 THURLIMANN, Oncology 55(1998):501-507 2 抗雌激素/选择性雌激素受体修饰剂（SERMS） 三苯氧胺2mg/d 针对雌激素受体阳性可手术的肿瘤病人的辅助治疗，与年龄及肿瘤情况无关。治疗 持续时间：大约五年。同时也是对绝经后的雌激素受体阳性的肿瘤进展或转移患者 的姑息治疗。 参考文献：EARLY BREAST CANCER TRIALISTS’ COLLABORATIVE GROUP, Lancet 351(1998):1451-1467 FISHER et al, J. Natl. Cancer Inst. 88(1996):1529-1542 GOLDHIRSCH et al, J. Natl. Cancer Inst. 90(1998):1601-1608 SWEDISH BREAST CANCER COOPERATIVE GROUP, J. Natl. Cancer Inst. 88(1996);1543-1549 三苯氧胺60mg/d Droloxifene 20mg/d Raloxifene 60mg/d 二年（尤其中以预防骨质疏松症） 参考文献：DELMAS et al, N. Engl. J. Mde. 337(1997):1641-1647 3 芳香酶抑制剂： 尤其是对绝位后的患者在抗雌激素治疗后的二线激素治疗。 参考文献 Miller, Cancer Treat. Rev. 23(1997):1641-1647 安鲁米特250mg .+氢化可的松 Anastrozole 1mg/d . Fadrazole 1mg . 来曲唑 d . Vorozole d . 4 孕激素 甲地孕酮（梅格施）160mg/d . 醋酸甲羟孕酮400-1200mg/d . 5 化疗 以下为供参考的综述文章： CLEMONS et al, Eur. J. Cancer 33(1997):2171-2182, and Eur. J. Cancer 33 (1997):2183-2193(advanced disease) CROWN, Eur. J. Cancer 33:S15-S19(metastatic disease)

基因治疗的研究现状以及应用前景分析

基因治疗的研究现状以及应用前景分析 摘要： 基因治疗是一种通过基因水平的操作而达到治疗或预防的高新技 术。可治疗包括遗传性疾病、癌症、感染性疾病、心血管疾病和自身 免疫性疾病在内的多种疾病。近几年来基因治疗在全球范围内虽然取 得了快速发展，但也遇到了很多技术、伦理以及法律问题。未来基因 治疗的主要目 标是在法律和伦理要求范围内，开发更加安全高效的基因导入系统， 更好的服务于人类。本文主要论述了基因治疗的研究现状，并在此基 础上分析了其应用前景。 关键词：基因治疗，研究现状，应用前景 Abstract： ?Gene therapy is a new technology by which people can cute and prevent many diseases at the level of genes, such as,genetic disease,infectional disease,cardiovascular disease and autoimmune disease.At the past years , gene therapy has been developed all around the world , however , it has also come across some probloms , including technology ,laws and ethics. At the future , the main aim of gene therapy is to develop more safe and efficient gene delivery system within the limits of laws and ethics .The research status and application prospect of gene therapy are discussed in this paper.