(3)公用工程系统设计与验证确认(3)

制药工程项目设计的基本步骤
制药工程的设计是复杂的思维反映过程；
洁净厂房设计与确认
项目设计需要涉及制药工艺、设备、公用工程、环境 控制、人员管理等各种技术手段；
项目设计还要求设计者拥有广泛的技术知识和各种现 代的设计手段，例如验证技术和风险分析技能等。 制药工程项目设计遵循的步骤如下图：
工 程 方 案
钱应璞
qyph@https://www.wendangku.net/doc/eb2754096.html,
2010年04月08日 2010年 04月 08日 长春
钱应璞
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制药工程项目设计的基本步骤(续)
制药生产过程的一般构成 接料
药品生产洁净厂房(续)
总图布置 cGMP参考：
厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药 品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和 差错，便于清洁、操作和维护。厂房所处的环境应能最大 限度降低物料或药品遭受污染的风险。 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不 应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的 总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物 流走向应合理。
工 程
储存
物料 包装材料
生产
质 量 控 制
工 程 方 案
运输
( 此生产构成适用于所有制剂的生产)
方 案
储存
成品
灌装 包装
钱应璞
钱应璞
危险品库设在偏僻处; 洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开﹑ 顺畅；厂房应有防止动物和昆虫进入设施; 厂区绿化宜种植乔木、草地,不宜种植灌木; 功能上联系密切的建筑，必要时可安排密封走廊连接 以减少人员在工作联系中由室外带入尘埃，连廊对北 方冬季生产也有好处；
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药品生产洁净厂房(续)
总图布置实例
药品生产洁净厂房(续)
GMP对药品生产厂房的要求 生产厂房应按工艺流程及相应洁净级别要求合理布局 高致敏性药品或生物制品，必须采用专用和独立的厂 房 生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用 专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其 它药品生产区严格分开； 生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药品）、 高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化 系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并 经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产 方式共用同一生产设施和设备； 动物脏器、组织洗涤或处理，必须与其制剂生产严格 分开； 含不同核素的放射性药品，生产区必须严格分开。
工 程 方 案
钱应璞
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工 程 方 案
钱应璞
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工艺平面布置
工艺平面设置原则 - 防止交叉污染、防止人为差错 生产区 辅助区 中间库 包装区 仓贮区 称量区 质检区
工艺平面布置(续)
设计原则
工 程
(各生产岗位) (集中、分散、暂存、) (内、外包装)
GMP 符合性
(清洗、工具存放、工衣洗涤)
cGMP参考：为降低污染和交叉污染，厂房、生
人物流通道
(防止人、物混杂，交叉污染) (待验、取样、合格、不合格) (备料、称量、暂存) (QC)
产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流 程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使 用； 生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放 设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避 免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免 生产或质量控制操作发生遗漏或差错；
工 程 方 案
工程服务区 钱应璞
方 案
(空调、冷冻、空压、水系统等)
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工艺平面布置(续)
密封性原则 cGMP参考：
工艺平面布置(续)
工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并 符合下列基本要求： 分离不同的区域 cGMP参考：
制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进 行； 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、 混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门 的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁； 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入 洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气 流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分 装等操作必须在洁净区内分区（室）进行； 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应 最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染；
减少关键区（产尘区）风险的产生； 对不同问题使用不同的特殊处理来控制和密闭关键区； 对关键区建立独立隔离的操作。 钱应璞
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工 程 方 案
工 程 方 案
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间 的压差应不低于10Pa，相同洁净度级别不同功 能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防 止污染和交叉污染； 应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区 的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当 的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处 理的物料被微粒或微生物污染的风险；
明显区分不同级别和不同区域中洁净级别 针对不区域之间的活动建立清晰的人流物流步骤。 钱应璞
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工艺平面布置(续)
工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并 符合下列基本要求： 人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置，极易 造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等） 宜设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路线尽量 要短。 人员和物料进入 洁净室（区），应有各自的净化用 室和设施。 洁净室（区）内应只设置必要的工艺设备和设施。用 于生产、贮存区域不得用非本区内工作人员通道。 输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室 （区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确 保洁净区空气洁净度等级的措施。
工艺平面布置(续)
在满足工艺条件的前提下，为尽量提高净化效果，节约 能源，有空气洁净度等级要求的房间按下列要求布置： 合理确定室内层高，满足工艺要求前提下尽量降低室 内层高； 空气洁净度等级高的洁净室（区）宜布置在人员最少 到达的地方，并宜靠近空调机房； 不同空气洁净度等级的洁净室(区)宜按空气洁净度等 级的高低由里及外布置； 空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中； 室内易产生污染工序﹑工艺设备应安排在回﹑排风口 附近； 不同洁净度之间，应有防止污染的措施(气闸或缓冲 间﹑传递柜﹑门或双扉设备)。
工 程 方 案
工 程 方 案
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工艺平面布置(续)
生产辅助用房 物料拆包室 对物料外表面进行清洁工作，设在洁净区域 之外，靠近原辅料暂存室为宜； 原辅料称量配制室 应靠近配料间﹑或套设于配料间内，洁净级 别与配料间相同。为有效控制活性粉料的交 叉污染最好为其设置专用的更衣室和独立的 HVAC系统； 制剂的原辅料称量通常应在专门设计称量室 内进行。 取样室 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气 洁净度级别应与生产要求一致。如在仓储区 取样，则应特别注意防止污染或交叉污染。
工艺平面布置(续)
粉尘控制设计 产尘操作间（如干燥物料或 产品的取样、称量、混合、 生产和包装操作间）应保持 相对负压，应采取专门的措 施避免交叉污染并便于清洁。 应采取适当的措施确保气流 不会将操作或设备以及操作 人员散发的微粒吹向洁净度 要求高的区域。 洁净室(区)内设置的称量室 和备料室，空气洁净度级别 应与生产要求一致，并有捕 尘和防止交叉污染的设施 称量工序粉尘控制方式 钱应璞
工 程 方 案
工 程 方 案
粉尘控制原理－气流控制； 称量台产生的粉尘通过有孔 工作台抽走由除尘机捕集， 避免人员吸入粉尘； 垂直单向气流保护产品不受 人员污染； 单向流风速不应该影响称量 天平灵敏度。必要时减小风 速，防止称量过程中产生不 准确结果； 应确定产尘源操作人员位置 和气流，确保人员不阻碍气 流方向； 回风与排风阀自动互锁，称 量操作时尘气直接排放。
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工艺平面布置(续)
消毒液配制间 宜根据生产工艺设置在适当位置，无菌生产线应考 虑消毒液的过滤工艺与B级区域的关系和联系; 设备及容器具清洗室 cGMP参考：无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和
工艺平面布置(续)
容器清洗、存放示意图
地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不 应直接相连。洁净区内的地漏应设水封，防止倒 流；
需要在洁净室（区）内清洗的设备及容器具，其清 洗室的空气洁净度等级与该区域相同。A(100)级、 B级无菌室（区）的设备及容器具应在本区域外清 洗，其清洗室的空气洁净度不应低于D级，洗涤后 应经过干燥处理。进入B级无菌室的容器具应经过 灭菌处理。
工 程 方 案
清洗
工 程
存放 清洗 双扉 烘箱 置地式水池
存放
尽量不单间操作
方 案
接收 脏容器 清洗
干净容器 存放
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工艺平面布置(续)
清洁工具洗涤、存放室 宜设在洁净区域外。如需设在洁净室（区）内， 其空气洁净度等级应与本区域相同，并有防止污 染的措施，也宜设置洗涤与存放两间； 不同洁净度等级的洁净区域应分别设置清洁工具 洗涤、存放室，并有防止污染的措施。 为有效控 制微生物,洁净区清洁工作提倡用抹布，不用拖把 （原因是拖把不易干，潮湿的拖把会滋生微生 物）。 设置专用清洁器具室 用于生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口合用 拖把应及时清洁，不 用时勿浸在水中。 一个气闸室或传递窗（柜），宜单独设置专用设施。
工艺平面布置(续)
工衣洗涤室 工衣洗涤﹑干燥室可靠近更衣室，洁净级别可低于生 产区一个级别，整衣应由层流罩或较高级别的净化空 气保护； 10万级以上区域的洁净工作服，其洗涤、干燥、整理 及必要时灭菌的房间应设在等于或高于工艺要求的洁 净度等级的洁净室（区）内，无菌工作服的整理、灭 菌室，其空气洁净度等级宜与使用无菌工作服的洁净 室(区)相同； B级无菌区域使用的无菌服应灭菌处理。灭菌功能房间 应设在C级洁净区内，灭菌后在B级区域内取出使用； 多条生产线和多种洁净度时，可集中设置洗衣中心。
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工 程 方 案
工 程 方 案
钱应璞
钱应璞
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工艺平面布置(续)
不同洁净/无菌区域间物料的传递方式设计 非洁净区域/洁净区域，洁净/洁净区域间物料的传递 通常设置气闸室（量较大的物料流动）或层流传递 窗建立非洁净区域/洁净区域和两种洁净度等级区 域之间的联系； C、D区域与B级区域之间物料的传递 设置B级无菌气闸室与C级洁净气闸室组合屏障解 决大量器具从B级区域运输到C级区域（单向）； 设置湿热或干热灭菌设备将C级区域物料灭菌后传 递至B级区域（例如各类器具的传递）； 设置常温消毒或灭菌层流传递窗双向传递C级B级 区域间的物料（例如粉针原料的传递）。 钱应璞
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工艺平面布置(续)
水蒸汽控制设计－排汽口与回风口自动互锁示意图
经高效送风
工 程 方 案
排风
工 程
鼓风机开关
具体操作：
产湿汽时，开启鼓风 机，打开排风口，关闭 回风口。此时的气流组 织形式为全送全排。 不产湿汽时，关闭排风 口、关闭鼓风机，打开 回风口。此时的气流组 织形式为顶送下侧回。
回风
此装置也可用于排水汽的功能间（如容器具、洁具洗 涤间等），即排风（排水汽）与回风实行自动互锁。 钱应璞
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方 案
产汽设备
工艺平面布置(续)
辅助用房应与工艺过程相适应
cGMP参考：洁净区所用工作服的清洗和处理方式应确保其不
工艺平面布置(续)
生产辅助用房(续) 质量部门的布置要求： 实验室的设计应确保其适用于预定的用途； 实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染； 应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考 察样品的存放以及记录保存。 质量控制实验室、中药标本室应与生产区分开； 生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应 彼此分开； 无菌检查室、微生物限度检查室、抗生素效价检 测室、阳性对照室也应彼此分开。 应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静 电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。
携带有污染物，不会污染洁净区。工作服的清洗、灭菌应遵 循相关规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作
洗衣房位置设置不当例。
工 程 方 案
工 程 方 案
去楼上人 员进出口
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工艺平面布置(续)
微生物室方案一
工艺平面布置(续)
微生物室方案二
缓冲
消穿
空调机组
工 程
外消 脱衣 消毒 无菌 检查 仪器室 MB 限 度检查
限度 检查 更 衣 换 鞋 物 流
工 程
消毒 剂 更衣消毒 更 衣 真菌 培养 细菌 培养 缓冲 样品 消毒 无菌 检查 样品 进入 平碟 准备 实验台 实验台
实 验 台
生
消毒 外清
消毒室
测 室
抽风
方 案
培养室 缓冲 消穿 脱衣
样品 准备
效价测定
不溶型微粒+ 内毒素测试
阳性 对照
走 廊
方 案
走 廊 实验台
图例
一万级
无菌控制区-B
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工艺平面布置(续)
无菌检查使用隔离器的QC实验室方案
工 程 方 案
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工艺平面布置(续)
人净程序– E、D、C级更衣室
E控制区 缓冲 室
工艺平面布置(续)
人净程序– B级无菌区更衣室
器具清洗等 气锁室 穿衣 C级区 C级区
洗手
更衣室 （女）
工 程
气锁室 穿衣
更衣室 （男）
PB
工 程 方 案
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脱衣
D级 以下 区域 更衣 室
非洁净区
进入路线 退出路线
称量:配制作业的更衣时，为了避免粉体的带入，出入路线最好分离。 器具清洗:胶塞准备作业的更衣出入路线可公用，
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方 案
更衣 更鞋室 非洁净区 ＜出入路线共用＞
更衣更鞋 室 ＜出入路线分离＞
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) 清洁室或 之 传递窗（ 边 柜）两 灭菌室 的传递门 防 间设置气 传 ，应有 闸室或 止同时被 递窗 打开
续 工艺平面布置( 36 35 钱应璞 34 钱 工 33 脱外衣、 鞋凳 BB 程 更洁净鞋室 无菌鞋 气闸室 应 程

工艺平面布置(续)
传递窗
非特殊要求 特殊要求 洁净/无菌区传送带要求 除传送带本身能连续灭菌 （如隧道式灭菌器）以外， 传送带不得穿越A、B或C级
工艺平面布置(续)
空气净化设计对洁净厂房的要求 空气净化系统应分别设置的情况 单向流(层流)洁净室与非单向流(层流)洁净室； 高效空气净化系统与中效空气净化系统、洁净区与 非洁净区的空调系统； B级无菌区域与C级洁净区域； 运行班次和使用时间(生产安排)完全不同的洁净区; 特殊药物的空气净化系统； 空气净化系统不宜回风的情况 固体物料的粉碎、称量、配料、混合、开口制粒、 压片、包衣等； 固体制剂的颗粒、成品干燥设备使用净化空气； 用有机溶媒精制的原料药的精制、干燥工序； 工艺过程中产生大量有害物质、挥发性气体的生产 工序的空气；
工 程
区与更低级别洁净区的隔离墙
工 程 方 案
方 案
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工艺平面布置(续)
空气净化设计对洁净厂房的要求(续) 洁净厂房应设置排尘、排风的情况 室内产生粉尘和有害气体的工艺设备； 需要消毒灭菌的洁净室(无菌室)； 含有易燃、易爆物质工序的局部排风系 统，应有防火、防爆措施； 建筑防火要求(与洁净室相关内容) 人净入口 不作为疏散口； 门的开启方向； 消防设施
药品生产厂房的结构方式
厂房可采用框架结构和钢结构、大跨度； 框架结构的立柱影响设备的摆放（包装线）。
工 程 方 案
工 程 方 案
框架结构
钢结构、大跨度
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洁净厂房的构件设施
气锁(Pressure cascade)
12.5Pa
L
洁净厂房的构件设施(续)
仓库的货物进出口防尘、防蚊虫设施
30Pa
L L L
Mal, 25Pa
L
=渗透气流 MAL 物料气锁 梯度式气锁
工 程
L L
30Pa
Mal, 15Pa
15Pa
Mal,30Pa
15Pa
MAL,物流气锁
MAL,
负压式气锁(陷阱)
正压式气锁
工 程
气 囊 叉 车 进 出
一般注射剂品种的生产： 目的： 压差由灌装/充填→称量、 使用负压气锁时需要注意把来 自两个空气处置区的产品污染 制粒、配制→一般控制区 气流带得更为接近的风险; →外部环境，空气由内向 希望生产区不要和邻近的区产 生交叉污染; 外流动。 30 Pa-15 Pa =15 Pa 25 Pa-12.5 Pa=12.5 Pa 有些口服剂就采用这种形式。
注意：气锁室两侧的门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或（和） 声学的报警系统防止两侧的门同时打开。
方 案
目的： 需要仔细考虑确保来自一个 产品污染源的空气不向正压 气锁方向流动; 希望生产区不要和邻近的区 产生交叉污染; 30 Pa-15 Pa =15 Pa 多粉尘埃区域采用这种形式。
方 案
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洁净厂房的构件设施(续)
防止昆虫和其他动物进入的设施
工 程
灭 蚊 灯
灭 鼠 板
工 程 方 案 工
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方 案
外 窗 密 封
外 门 密 封 条
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制剂生产工艺平面概念设计与确认实例
口服制剂生产厂房工艺平面设计 无菌药品生产厂房工艺平面设计
口服制剂生产厂房工艺平面设计
多剂型、多品种口服制剂工艺平面布置例
为了防止产品交叉污染、防止人为差错，根据各产品特性和 制备工艺流程，对具有口服液、软胶囊、滴丸、中药丸剂、 片剂和硬胶囊及颗粒剂七种剂型工艺平面设计为十大区域： 口服液① 软胶囊和滴丸② 中药丸剂③ 片剂和硬胶囊及颗粒剂 颗粒制备生产④ 制片生产⑤ 硬胶囊填充生产⑥ 前处理（物料粉碎、筛选、称量、备料等）⑦ 内包装（装袋、装瓶、泡罩）区⑧ 公用区域（人员更衣与洗衣、洁具与器具清洗、中控、消 毒液配制、废弃物暂存等）⑨ 外包装区域⑩
大容量注射剂(软袋)工艺平面设计 粉末分装粉针剂工艺平面设计 冻干分针剂生产线工艺平面设计 洁净厂房工艺平面的设计确认(DQ)
工 程 方 案
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工 程 方 案
冻干粉针剂工艺平面设计确认（DQ） 钱应璞 钱应璞
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口服制剂生产厂房工艺平面设计(续)
多剂型、多品种口服制剂工艺平面布置例 生产线区域分布如图
口服制剂生产厂房工艺平面设计(续)
多剂型、多品种口服制剂工艺平面布置例(续) 为防止各产品生产时的人流、物流及环境所产生的污 染和交叉污染，根据各产品的特性和制备的工艺要 求，确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的 微粒吹向洁净度要求高的区域，对十大区域设置： 10套独立净化空调系统 ，并对软胶囊、硬胶囊有对 湿度特殊要求单独设带有转轮除湿净化空调统； 对前处理（物料粉碎、筛选、称量、备料等）、各 区的物料称量、配制的产尘操作间，对其相邻的房 间保持相对负压，并有捕尘和防止交叉污染设施， 每一区域进入口，有人流、物流的气锁； 各区域中均独立拥有原辅料暂存、称量，配制，制 备等功能间。
洁净区域与HVAC系统分布图
工 程 方 案
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工 程 方 案
钱应璞
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无菌药品生产厂房工艺平面设计
无菌药品生产的基本组成要素
清洗 与除 热原 干热灭菌 无菌操作 混合 灌装 组织细胞 无菌检查 隔离技术 汽化双氧水发生器
无菌药品生产厂房工艺平面设计(续)
大容量注射剂(软袋)工艺流程控制要点
玻璃瓶
工 程
蒸汽灭菌 其他 纯蒸汽系统 注射用水系统
冻干机
产品
终端灭菌设备
产品
工 程 方 案
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物料与设备
饮用水
方 案
水处理 纯蒸汽发生器
注射用水制备
纯化水用于非无菌操作
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无菌药品生产厂房工艺平面
工 程 方 案
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洁净厂房的内装饰设计
建筑材料与装修 洁净区内所有暴露的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整 光滑、密封、无裂缝，接口严密、无颗粒物脱落，避免积 灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。 刚性地面 水磨石，整体性好、光滑、不易起尘，易清洁； 涂料地面 环氧自流坪，光滑不易起尘、耐腐蚀可擦洗； 弹性地面 聚氯乙烯弹性塑料，光滑、不起尘、耐腐蚀可擦 洗，不耐紫外线长期照射，不耐冲击； 墙面 砖墙＋涂料(乳胶漆、仿磁漆、油漆); 板材(彩钢板、其他材料板)。 管道、风管以及其它设施的安装应便于清洁，应避免不能 密封的敞口和难以清洁的表面。 67 钱应璞
洁净厂房的内装饰设计( )
建筑材料与装修 天棚应作密封处理，防止来自上方的污染。 硬质(混凝土)； 软质(轻钢龙骨＋板抹灰、石膏板，彩钢板)； 门窗 洁净区内不应有难清洁的部位，货架、柜子、设 备及门应尽可能便于清洁，不得使用移动门。 门 要能紧闭、平整、简单，原则上朝洁净级别 要求高或室内方向开启； 窗 应无缝隙，室内与墙面平，室外窗台应向下 倾斜，不积尘； 无菌室门窗 不采用木质材料； 传递窗 (箱、柜、间)两边的门应连锁，密闭性 排水 好，易于清洁； 地漏
工 程 方 案
工 程 方 案
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洁净厂房的内装饰设计(续)
洁净厂房的内装饰设计(续)
洁净室小配件
工 程
应急灯具
圆弧角上R=50毫米 下R=25毫米
工 程
通风数码锁更衣柜 干手器 清洁免提电话
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自动感应洗手龙头
护栏保护墙面
方 案
钱应璞
门禁互锁器
方 案
门把手 洁净溶媒传感器
暗装微差压计
安装方式
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温湿度控制器
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洁净厂房的确认
确认内容和实例
项目工艺功能区域确认； 法规(cGMP ….等)符合性确认； 偏差统计与处理； 设计、施工单位资质确认； 设计依据文件确认； 人员确认记录； 洁净区周边环境确认； 洁净区总体设计确认； 洁净级别与面积设计确认； 洁净室内标高设计确认； 洁净室地面材料设计确认； 洁净室吊顶材料设计确认； 洁净室隔墙材料设计确认； 洁净室门设计确认； 洁净室玻璃窗设计确认；
工 程 方 案
普
人净流程与净化设施确认； 物净流程与净化设施确认； 安全设施设计确认； 通讯设施设计确认； 电源插座设计确认； 洁净室灯具设计确认； 紫外灯设计确认； 应急灯设计确认； 工艺用水点、排水点设计确认； 普区隔墙/吊顶结构设计确认表； 普区地面装饰设计确认； 普区房间空调配置设计确认； 普区配电设施设计确认；
认；
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