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不对称合成

13,4-二氢嘧啶酮类化合物的合成

1893年,意大利化学家Pietro.Biginelli首次报道了用苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在浓盐酸催化条件下于乙醇中加热回流18h缩合得到了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(DHPM ),合成路线如图所示,后来人们将这一经典的化学反应称为Biginelli反应。该反应的最大优点是操作简便,“一锅法”即可得到产物,但缺点是收率很低(20%-50%)。此后,该反应一直被忽视,直到20 世纪80年代,人们通过大量研究发现该类化合物具有与1.4-二氢

吡啶衍生物相似的药理活性,可以用作钙拮抗剂、降压剂、抗癌剂,除此之外还可作为研制抗癌药物的先导物及海洋生物碱的中间体。因此,在近十几年里对Biginelli反应的研究是一个热点。除了对其反应机理的探讨外,研究者们还将重点放在了对该反应条件的探索、改进以及产物多样性的选择上,各种各样的催化剂和促进剂被不断地应用于该反应中。

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Biginelli反应的机理

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在Biginelli反应中,酸性催化剂是关键。如果没有酸性催化剂,第一步芳香醛与脲素的缩合反应几乎不能进行。这是因为脲素中-NH2的亲核性(碱性)很弱(与羰基共轭),而芳香醛中羰基碳的亲电性(酸性)也不强,所以二者的反应性很弱。但是酸性催化剂可激活芳醛中的羰基,使羰基碳的亲电性增强,从而使醛可以与脲素反应。因此选择高活性的酸性催化剂是提高该反应收率的重要手段。

彭家建等发现芳醛中环上取代基的电子效应对反应收率有很大影响,供电基团(如一0CH3)使反应易于进行,收率增加;而吸电基团(如-N02)则使产物收率降低。这可能是由于芳环上的供电基使中间体(c)和(c)中的正电荷分散而稳定,使(c)易于生成而有利于反应进行。

人们更多地将研究重点放在对该反应条件的探索、改进以及合成范围的扩展之上。各种各样的催化剂不断地应用于此反应,扩大了芳香醛、尿素和β-酮酸酯这三种代表性反应原料的范围,得到大量多官能化的嘧啶酮衍生物.

许多Lewis 酸催化剂或促进剂被应用于Biginelli 反应中,同时固相合成法、微波促进法以及使用离子液体等多种合成方法也被应用于该反应中,并合成了大量的多功能的3, 4-二氢嘧啶-2-酮类衍生物。

2007 年Atul Kumar首次报道了用(Bakers’yeast)酶作催化剂在磷酸中性缓冲液中有效催化Biginelli反应,不仅能够高产率地得到3, 4-二氢嘧啶酮衍生物,而且反应的条件比较温和,

催化剂对环境友好、无污染。

1.1 催化合成法

1.1.1 在溶剂中的催化反应

1998年Hu等报道了在THF介质中用BF3·Et2O/CuCl作催化剂,加热回流15-18H,得到了3, 4-二氢嘧啶-2-酮衍生物,产率比经典的Biginelli反应提高了20%-50%。2000年Ranu等报道了在四氢呋喃中用InCl3作催化剂,在氮气保护下反应6-7小时,高产率得到3, 4-二氢嘧啶-2-酮衍生物。2001年,Kumar等发现用锰盐Mn(OAc)3·2H2O作催化剂,可以有效催化该反应,较大幅度的提高了反应速率,缩短了反应时间。人们通过研究发现了一系列催化剂可以有效的催化Biginelli反应,如InBr3、ZrCl4、BiCl3等。2005年,Heravi等还报道了在醋酸中用12-钨磷酸作为催化剂,不仅能够高产率地得到3, 4-二氢嘧啶-2-酮衍生物,而且催化剂具有对环境友好,催化剂几乎可以无损失的进行循环使用等优点。但这些溶剂一般是对环境有害的,绿色合成更注重对反应溶剂的使用,其中以水做溶剂和无溶剂条件下的反应被认为是理想的绿色反应。

最近两年,宋双居等发现用硼酸做催化剂在无溶剂条件下回流反应1~2 h,反应产率可达73%一92%。该方法具有催化剂廉价易得,反应时间短,收率高,对环境友好等优点。丁欣宇等发现用HC10 做催化剂,产率可以达到98%。2OO9年,哈尔滨理工大学裴蕾等用4种不同的固体酸作催化剂催化了Biginelli反应,取得了良好的效果。对于以上这些催化剂都能明显提高DHPMs的产率,但却不能回收利用。

2012年,伊朗的Maryam MOGHADDAS等人,用磺化碳催化Biginelli反应一锅法合成3_4_二氢_2_1H_酮和硫酮,

1.1.3绿色反应介质中的催化反应(离子液体、以水做介

质)

离子液体

离子液体是指由有机阳离子或有机阴离子构成的在室温或室温条件下呈液态的盐类化合物,又称室温离子液体、室温熔融盐、有机离子液体等。离子液体具有很多独特性能,而且通过对其阴阳离子进行调节,可调控其理化性质。由于其独有的特点,即液态范围宽、溶解范围广、蒸汽压低。稳定性好、具有酸碱可调节性、可循环使用等性质,被认为是继水和超临界二氧化碳之后的又一大类溶剂。并有望对环境污染、生态安全等重要问题的现代工业带来突破性进展。

近年来,离子液体(ionic liquid, IL)作为新的绿色溶剂和催化体系正在被世界各国催化界与石化企业接受和关注。由于室温离子液体且有优良的化学性质和热稳定性,最近被广泛用于在无溶剂条件下,催化芳香醛、尿素、β-二羰基化合物通过三组分缩合,制备3,4-二氢嘧啶-2-酮及其衍生物。

2007年Liu课题组研究了室温离子液体SO3H-functional Bronsted-acidic TSILs催化合成DHPMs.

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2008 年LalDhar S. Yadav等报道了手性离子液体(Pro2SO4)催化合成多官能团N(1)-取代的3, 4-二氢嘧啶-2-(1H)-酮。

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2009年Hassan Valizadeh和Abbas Shockravi发现了可重复回收利用的离子液体IL-OPPh2催化合成了二氢嘧啶酮。

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2010年吴毅斌等人对FeCI3·6H2O/[bpy]BF4(N-丁基吡啶四氟硼酸盐)体系促进Biginelli 反应进行了研究:对传统的Biginelli反应作了改进,以芳香醛、β-二羰基化合物和脲为底物,采用[bpy]BF4和FeCI3·6H20为催化剂,在60℃反应30 min即可高产率得到一系列3,4-二氢嘧啶-2-酮类化合物。与单独使用氯化铁或离予液体做催化剂相比,该体系具有反应速率快,反应后处理简单、环境污染小、反应收率良好等特点。

在文献中,作者指出在该反应中芳香醛上取代基的电子效应对反应时间和产率影响不大,两种二羰基化合物乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的反应活性没有明显差别。

2011年,霍恒瑞采用离子液体正丁基吡啶硫酸氢盐([ BPy] HSO4) 作催化剂, 利用Biginelli 反应在无溶剂条件下一锅法合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮.与传统的Biginelli反应比较,此法具有反应时间短、收率较高、勿需使用溶剂、离子液体可重复使用的特点.

2011年,马金广等人在无溶剂条件下用SbCl3作催化剂催化合成了一系列二氢嘧啶酮衍生

物,确定了反应的最佳条件为芳香醛、二羰基化合物和尿素的最佳摩尔比以及催化剂用量,最佳温度,探讨了反应机理。此方法收率高、反应时间短、操作简便。

2011年杜玉英等使用离子液体[BPy][HSO4]作催化剂,考察了Biginelli反应在不同温度和溶剂下的反应特点,合成了一系列二氢嘧啶酮。该方法操作简单,催化剂容易回收,回收后至少可以使用四次而催化剂活性不降低。

2012年,伊朗的Sami Sajjadifar等人,合成了离子液体(MSEI)Cl

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用这种催化剂,催化Biginelli反应,对于不同的醛和不同的β二羰基化合物,在较短的反应时间,均得到较高的产率,其中,使用苯甲醛和乙酰乙酸乙酯的反应,反应30min,产率高达93%。他们提出了(MSEI)Cl催化该反应的反应机理

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而且,离子液体可以回收重复利用,并且使用四次,催化活性不降低。

用水做溶剂

以水为介质的有机反应是“环境友好”合成反应的一个重要组成部分。水相中的有机反应具有许多优点:操作简便,安全,无有机溶剂的易燃,易爆等问题。

2010年印度的Priyanka G等人,在VB1做催化剂时,使该反应在水中进行,并使用超声处理,合成了多种3, 4-二氢嘧啶酮衍生物。该方法时间短(15-25min),反应温度低(室温),反应条件绿色(在水中进行)。

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同年FatemehTamaddon等报道了水作溶剂(NH4)2CO3催化合成3, 4-二氢嘧啶-2-(1H)-酮。

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同年SweetySinghal等人探索了在少量水(3-4滴)无其它酸性催化剂存在下,采用常规加热(80 ℃)、超声(750W)、微波(25 kHz)三种不同处理方式,使用不同的芳醛,不同的1,3-二羰基化合物,合成了一系列的3, 4-二氢嘧啶酮衍生物。反应都在一个小时内完成,大部分反应产率达到了90%以上。他们又在各种质子溶剂中进行了该反应,其结果均不如在少量水存在时,反应结果好。

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2011年SantoshTakale等人,使用2-碘酰基苯甲酸(IBX)做催化剂,在水中进行Biginelli反应,也得到了高产率的目标产物。不过他们做这个反应,反应时间相对较长,在三个小时左右。

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1.2 绿色合成法

1.2.1 微波合成法

微波辐射下的有机反应具有反应速度快、副反应少、产率高、环境友好等优点,因此,近年来微波促进的应用在有机合成,特别是在杂环化合物的合成中发展非常迅速。微波加热是通过电介质分子将吸收的电磁能转变为热能的一种加热方式,属于体加热方式温度升高快,并且里外温度相同。但由于微波加热的直接性和高效性,往往是介质内部产生过热现象,温度示值产生很大的误差或者无法进行稳定的温度测量。由于容器是微波透过的所以不需要传统的传热过程,这是微波加速化学反应的主要原因。

007 年Bimal K. Banik等报道了无溶剂、微波条件下Bi(NO3)3催化的Biginelli反应。VivekPolshettiwar等也研究了以水为反应介质,以PSSA为催化剂,在微波加热条件下的Biginelli 反应。

2008 年Jin Xian Wang 等报道了在微波辐射、无溶剂、无催化的条件下实现了Biginelli 反应。

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2010 年Nazeruddin N. Gulam Mohammed 等报道了在5-silphosalicylic acid催化下,微波辐射一锅反应得到二氢嘧啶酮。

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2011 年有人报道在微波辐射下,通过Cu(OTf)2?EtOH,La2O3无溶剂,Silica Immobilized Nickel Complex 无溶剂等催化合成3, 4-二氢嘧啶酮衍生物。

1.2.2 研磨合成法

2004年,Ajay K. Bose 等利用旋转研磨机,以对甲苯磺酸为催化剂研磨芳香醛、乙酰男女乙酸乙酯以及尿素的混合物可以得到多种Biginelli目标产物。该方法绿色高效不需要使用任何溶剂,操作简单,反应速度快,反应温度低(23-31℃),反应时间大大缩短(15min以内),产率高(71%-93%)并且该方法对环境友好。

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1.2.3 超声合成法

首次将超声波应用于有机化学反应的报道是在1938年。80年代以来,随着声化学的发展,超声波在有机合成中的应用研究呈蓬勃发展之势,已被广泛应用于氧化、还原、加成、取代、缩合、水解反应等,几乎涉及有机化学反应的各个领域。超声波具有可以使一些难以进行的化学反应得以实现,加速各种有机均相及异相反应,以及可得到高选择性产物的优点。基于超声波的优点,近几年,超声波也被应用于Bigineli反应合成3,4一二氢嘧啶一2一酮衍生物。

2009年,浙江工业大学的wang和pei在超声、无溶剂的条件下,用Nafion-H做催化剂,高产率的合成了一系列的3, 4-二氢嘧啶酮衍生物。这个反应完成后,催化剂可以用过滤很容易的分离出来。Nafion H树脂是一种全氟磺酸型树脂,具有全氟型的结构,化学稳定性好,不受酸、碱、氧化剂的腐蚀,被誉为带有交换基团的塑料王。在它的骨架上全部为氟原子,所以酸性极强,是引人注目的固体酸性催化剂。不过Nafion-H的价格比较高。

2011年印度的Abhishek N等,在离子液体[ cmmim ] [ BF4 ]存在,超声条件下,合成了一系列3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物。

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1.2.4固相合成法

固相合成(solid-phase synthesis)就是把底物或催化剂锚合在某种固相载体上再与其它试剂反应,生成的化合物同载体过滤,淋洗与试剂和副产物分离,这一过程可以重复多次以制备具有多个重复单元或不同单元的复杂化合物。最后将最终产物从载体上解脱出来[119]。固相合成使用取代的树脂作为固相载体,在合成中广泛采用的树脂是由聚苯乙烯形成的凝胶状高聚物。化学合成法分液相法与固相法。与液相法相比,固相法操作简单且产品产率高。1995 年Peter Wipf[120]报道了第一个Biginelli 反应的固相合成反应。将γ-氨基丁酸衍生物的尿素载于Wang树脂上,在55%℃下,用THF作溶剂,聚合物附着的尿素与过量的B-酮酸酯和芳香醛在一定催化量的HCl存在的条件下能产生稳定的DHPMs。然后,用50%的三氟乙酸(TFA)使产物从树脂上脱离下来,即可高产率高纯度的制得DHPMs。

2008 年,MuchchintalaMaheswara和Jung Yun Do发展了SiO2-H2SO4催化剂,报道了HClO4-SiO2作为非均相催化剂催化Biginelli 反应, 他们将HClO4固载到SiO2,无溶剂条件下合成多种Biginelli 产物,催化剂不但便于回收而且可以重复使用。

2010 年,Ganesh Chandra Nandi 应用SiO2-H2SO4在乙醇中,通过Biginelli反应合成了两类不同的嘧啶酮类化合物

2011年,华中农业大学的江洪和常州大学的孙勇二人,以硅胶固载硫酸镧作为催化剂,由芳香醛、β-酮酸酯和脲(硫脲)采用一锅法合成了相应的3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮化合物,与传统的Biginelli反应相比,本方法条件较温和、产率较高,操作简单,对环境友好,且催化剂经简单分离可回收并多次重复使用。

2012年印度的Mahmood TAJBAKHSH等人,使用对环境友好的硅胶固载硫酸(SBSSA)催化Biginelli反应体系,1小时的反应,产率能达到78%,反应完成后,催化剂通过过滤就可以除去。

1.2.5其它合成方法

2007年,Atul Kumar 在室温条件下应用Bakers发酵法有效的催化醛、β-酮酸酯、脲/硫脲进行三组分缩合反应,高效的合成了各种3,4-二氢嘧啶-2-酮类化合物。这个方法不使用任何挥发性的有机溶剂和有害的金属催化剂,只需要Bakers酵母,D-葡萄糖和磷酸缓冲溶液(pH=7)在室温条件下即可有效催化Biginelli反应:

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相转移催化合成方法:相转移催化反应是由于两种反应物互不相溶而构成两相(既非均相)反应物之间接触概率较少,很难发生反应,甚至不能进行反应。若加入一种催化剂,将反应物其中之一由原来所在的一相穿过两相之间的界面转移到另一个反应物所在相中,使两种反应物在同一相中反应,从而反应较易进行,这种反应方式称为相转移催化反应。相转移催化剂(phase transfer catalyst,PTC)是能够使一些负离子(还有一些正离子或中性分子)从两相转移到一相的催化剂。一般来说具有较多碳原子数的季铵盐常用作相转移催化剂,因为它亲酯能力强,溶剂化作用不明显。

2 类似3,4-二氢嘧啶酮类化合物的合成Biginelli化合物的衍生化反应研究

3手性3,4-二氢嘧啶酮类化合物的合成

在过去的10年里,许多新的催化剂应用于Biginelli反应、类Bigineli反应或DHPM及其衍生物的合成[10-11],但大部分只得到消旋的DHPM产物以不对称催化合成Biginelli反应仍然是一个长期的挑战.临床医学研究结果表明,在大多数情况下,DHPM化合物只有一个对映体构型是具有生物活性的,而另一构型则对人体有损害或则没有明显作用[12].因此,成功制备DHPM单一构型化合物具有非常重要的医用价值.

不对称催化Biginelli反应最早开始于2003 年,Juaristi和Mu?oz-Mu?iz报道了应用CeCl3或InCl3活化的手性配体催化苯甲醛、脲/硫脲和二羰基化合物的缩合反应合成Biginelli产物,能够得到多种C-4 位具有光学生物活性的DHPMs 化合物。

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2005 年,南京大学的朱成建应用Yb(OTf)3活化手性六齿配体高效的合成了手性3,4-二

氢嘧啶酮类化合物,该反应条件温和,能够在室温条件下反应,底物适用性广泛,光学

选择性高,部分产物的ee值可以达到99%以上.

说到不对称催化Biginelli反应,不得不说中科院成都有机所的龚流柱教授。2006年,他龚流柱第一个报道了应用手性有机试剂催化Biginelli反应。他以手性膦酸为催化剂,这种催化剂由H8-binol制得,对反应有很高的光学选择性,能够使产物的ee值达到97%以上。

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2007年,龚流柱对Biginelli反应的不对称催化进行了综述性报道,他在文中提到:利用手性Lewis酸催化Biginelli反应已经取得成功并引导人们设计新的配体,利用手性Bronsted酸催化Biginelli反应合成手性DHPMs为人们打开一个新的视野,尽管近来Biginelli反应手性催化已经取得成功但是设计新的有效的催化剂仍然是一个重要的挑战。:

2009年,龚流柱拓展了手性磷酸催化剂,他发现从3,3’-二取代binaphthols衍生出的手性磷酸催化剂能够很好的催化Biginelli和Biginelli-like反应。这种催化剂对底物醛的适用性广泛,各种各样的β-酮都适合,醛的选择范围较大:以芳香醛为佳,吸电子和供电子基团取代的芳香醛都能得到较高的产率和对映选择性; 若是脂肪醛产率会降低但是对映选性不会降低;β-2酮酯的取代基范围也较广,不同基团取代的酯不会显著影响对映选择性,最高的对映选择性可达97%为人们提供了高立体选择性的Biginelli和Biginelli-like反应合成方法。ee

另外,手性二级胺在Biginelli反应的不对称合成中也有很多的应用。2008年,上海有机所的吴勇报道了取代的5-(2-吡咯烷基)-四唑应用于Biginelli的不对称合成。在室温条件下,DHPMs收率为63%-88%,能够达到68%-81%的e.e.值。

2009年Sohn报道了应用L-脯氨酸酯盐或D-脯氨酯盐催化Biginelli的不对称合成,他应用不同的脯氨酸盐催化,揭示了β-酮酸酯和催化剂胺的位阻环境对高的立体选择性的影响是非常大的。

2012年,杭州师范大学的周伟等人,对手性伯胺催化合成DHPM过程中各种影响因素予以考察,了解不对称催化过程中不同因素(溶剂、金属、温度、酸、氨基酸等)对产物e.e.值及产率的影响。

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4 Biginelli反应在天然产物合成中的应用