乳腺癌基因治疗2010.doc(新)

【关键词】乳腺癌；基因治疗；肿瘤:乳腺癌是一种常见的妇科肿瘤，约占全身恶性肿瘤的7%～10%，近20年来在我国的发病率逐渐升高，已严重威胁女性健康，仅次于宫颈癌。针对早期（Ⅰ、Ⅱ期）乳腺癌的治疗方法有外科手术切除、放疗、内分泌治疗以及使用抗肿瘤药物进行治疗（如紫杉醇、维甲酸类等），但对晚期乳腺癌的治疗效果不佳。由于肿瘤是一种多基因参与的分子疾病，基因治疗乳腺癌应能取得较好的疗效。基因治疗的方法有体外和体内治疗，具体导入方法又分为病毒和非病毒载体介导，一般临床试验方案采用病毒作为载体。本文就乳腺癌基因治疗的策略作一综述。

1 调节机体免疫系统:通过诱发针对肿瘤细胞相关抗原（TAA）特异性免疫反应的治疗，提高肿瘤细胞的免疫原性，激发机体抗肿瘤免疫。

1.1 导入免疫原性相关分子

参与肿瘤细胞免疫识别相关基因表达产物（如HLA、B7等）的降低可使肿瘤细胞的免疫原性降低。Pulaski 等［1］用转染编码MHC Ⅱ和B7.1基因的肿瘤细胞作为肿瘤疫苗，治疗诱导BALB/c鼠产生的乳腺癌细胞4T1，实验证明能有效抑制癌细胞的自发转移。Dissanayake等［2］利用逆转录病毒将编码MHC Ⅱα和β链及CD80基因转染到鼠SaI肉瘤、B16黑色素瘤及4T1乳腺癌细胞作为肿瘤细胞疫苗，结果可以激活肿瘤特异性的CD4+T淋巴细胞。由于这些癌细胞自身能表达MHC Ⅰ，因此可以与CD8+T淋巴细胞协同作用，产生高效的特异性抗肿瘤免疫并保持长期的免疫记忆。

1.2 导入免疫反应相关的细胞因子

将某些细胞因子（如IL 2,IL 4,IL 12,IFN γ,TNF α,GM CSF等）的基因转染到机体免疫细胞（如TIL,LAK细胞及细胞毒淋巴细胞）中，可提高或诱导机体抗肿瘤免疫。Oshikawa等［3］用基因枪将IL 12，IL 18前体及IL 1β转化酶的cDNA重组表达载体注射到鼠乳腺癌模型，IL 12与IL 18的联合作用加强了细胞毒T淋巴细胞（CTL）的毒性作用以及NK细胞的杀伤性，并能诱导IFN γ的产生，增强了抗肿瘤活性，可完全抑制乳腺癌细胞TS/A。MUC1粘蛋白是一类高分子糖蛋白，在乳腺癌等多种肿瘤中过表达，且糖基化畸形和不完全可导致新的抗原肽表位暴露，成为肿瘤免疫治疗的靶分子。有报道用MUC1单链抗体和IL 2融和蛋白（C595scFv Fc IL2）治疗MUC1阳性的MCF 7乳腺癌细胞，可刺激增殖活化的淋巴细胞并活化NK细胞，杀死癌细胞［4］。国内也有报道使用细胞因子GM CSF能加强muc1基因疫苗诱导小鼠产生的特异性CTLs及体液免疫应答，抑制小鼠乳腺癌细胞EMT6的生长［5］。

1.3 激发针对不同肿瘤相关抗原的免疫反应

树突状细胞（DC）是专职抗原递呈细胞，可诱导出高效而特异的抗肿瘤免疫。将肿瘤抗原转染入DC产生特异性免疫反应是这一领域研究的重点。有报道将乳腺癌细胞与DC融合形成肿瘤疫苗激活机体免疫反应，可促进抗癌效应［6］。还有研究发现DC捕获凋亡的乳腺癌细胞可诱导肿瘤特异性的T淋巴细胞分化，产生大量CTLs杀死乳腺癌细胞。这是一种新的免疫基因治疗乳腺癌的方法，可识别乳腺癌共有的抗原［7］。还有一些在乳腺癌突变率较高的癌基因和抑癌基因（如HER 2/neu,BRCA1/2,p53等），它们的蛋白结构的变异也可形成肿瘤细胞特有的抗原决定族，这些突变的基因也可用来制成DNA疫苗；但肿瘤患者自身的系统性免疫耐受能否被一两个抗原所打破还需进一步的实验研究。

2 肿瘤细胞与正常细胞差异表达的基因

2.1抑制癌基因的治疗

原癌基因是人体细胞固有的基因，其表达产物在正常状态下为细胞增殖分化所必需，在特定条件下，原癌基因被激活诱导细胞恶性转化或恶变。抑制癌基因的功能可以达到治疗肿瘤的目的。与乳腺癌发生有关的癌基因主要有HER 2,ras,c myc等［8］，有20%的原发性乳腺癌与人表皮生长因子受体（HER 2又称HER 2/neu,erbB 2）有关，其定位于17q24，编码具有酪氨酸活性的跨膜蛋白，控制细胞增殖、血管生成以及细胞能动性、转移和抗凋亡的信号传导，基因扩增和过表达为主要突变形式［9］。Hortobagyi 等［10］完成了用阳离子脂质体介导具有抗肿瘤活性的5型腺病毒基因E1A和HER 2启动子，腔内注射治疗人乳腺癌和卵巢癌细胞的Ⅰ期临床研究，结果表明，E1A在两种细胞都有表达并伴有HER 2/neu的下调表达，促进凋亡，抑制增殖，为进一步Ⅱ期临床试验提供了有力证据。针对erbB 2过表达的人乳腺癌细胞，也可使用RNA干扰技术（RNAi）沉默其表达，使癌细胞周期停滞在G0/G1期，有效抑制癌细胞增

殖，诱导凋亡［11］。此外，一种人源重组单克隆抗体Herceptin（荷赛停）能与HER 2蛋白的胞膜外肽段结合，从而抑制信号传递过程，该药于1998年被美国FDA正式批准用于乳腺癌的临床治疗。有15%～25%的乳腺肿瘤出现c myc扩增和过表达，并导致预后不良或癌细胞具有侵袭性的临床特性。Jamerson

等［12］研究发现，凋亡蛋白Bax的表达有助于乳腺肿瘤中c myc引发的凋亡作用，这一发现为基因治疗乳腺癌提供了新的靶作用位点。也可利用RNAi封闭c myc的表达，降低乳腺癌细胞株MCF 7中c Myc蛋白的表达水平，体内体外试验都成功地抑制癌细胞生长［13］。有研究证实,约30%恶性肿瘤中可见ras癌基因的激活性突变,而ras信号通路组成性激活对于细胞的恶性转化是必需的,所以ras可作为肿瘤治疗的重要靶点［14］。Ahn等［15］将内源性基质金属蛋白酶 2抑制因子（TIMP 2）通过逆转录病毒载体导入乳腺上皮细胞株MCF10A，TIMP 2在胞内的高表达可有效抑制H ras诱导的侵袭和转移。

2.2 抑癌基因的治疗

抑癌基因治疗是通过基因转移法恢复或增加肿瘤细胞中失活或缺失的抑癌基因并恢复其功能，从而对肿瘤产生治疗作用并抑制其转移。在众多目前已发现的抑癌基因中，估计高达一半的人类肿瘤都存在p53基因的突变，在乳腺癌中大约有20%～30%。 Prabha等［16］利用非病毒载体纳米粒介导野生型p53DNA原位重复注射治疗乳腺癌，能持续且显著地抑制癌细胞增殖，实验还证明此种可融合的多聚物（PLGA）载体比现在通用的阳离子脂质体的转染效率更高。在家族性乳腺癌和卵巢癌中发现与其发病相关的抑癌基因BRCA1常存在突变，大约0.12%的普通人群也存在BRCA1的突变，40岁以下的妇女有5%的乳腺癌患者存在突变，说明BRCA1是乳腺癌的一个易感基因［17］，矫正BRCA1基因，恢复其正常功能是治疗家族性乳腺癌的主要策略。体内体外试验都证明能有效抑制癌细胞的生长，但具体的作用机制还不明确，可能与WAF1/CIP1、p53、Rb之间相互作用有关［18］。与乳腺癌发生相关的抑癌基因还有p27，FHIT，PTEN等，相关研究也有报道［19 21］。

2.3 凋亡基因的治疗

肿瘤细胞的无限制增殖与细胞正常凋亡途径调节失控有关。经过对大量凋亡介质的研究发现，一部分因子与乳腺癌发生密切相关，如细胞生长因子和表皮生长因子受体，类胰岛素生长因子的过度表达；调节凋亡信息传导通路的促凋亡、抗凋亡因子：p53，Bcl 2，Bax，肿瘤坏死因子（TNF）等的异常表达。大部分肿瘤的发生与抗凋亡蛋白Bcl 2表达水平增高有关，Holle等［22］构建了T7启动子的载体系统（Bcl 2/T7），利用RNAi技术对人乳腺癌细胞株MCF 7的Bcl 2的mRNA靶向抑制，有效地降低Bcl 2蛋白的表达水平，抑制细胞增殖。另有报道用溶瘤腺病毒介导肿瘤坏死因子诱导凋亡配体（TRAIL）基因联合治疗鼠乳腺癌模型，诱导细胞凋亡，为进一步前期临床研究提供了有力证据［23］。

2.4 化学基因的治疗

骨髓抑制是乳腺癌化疗失败的重要因素之一，乳腺癌患者在进行大剂量根治性化疗以杀灭体内肿瘤细胞时，常由于造血干细胞不能耐受而死于造血衰竭。多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞接触一种抗癌药物产生耐药同时也对其他结构和作用机制不同的药物获得耐药性。目前已分离了两种多药耐药基因：MDR1、MDR3，其中MDR1与肿瘤细胞典型多药耐药有关,若将MDR1基因导入骨髓造血干细胞使之获得多药耐药表型，就能增加肿瘤患者对化疗药物的耐受性，为临床大剂量化疗以及多次重复化疗提供了可能。Takahashi等［24］在乳腺癌的MDR1基因治疗临床研究中发现,对进展期乳腺癌和复发性乳腺癌患者进行大剂量化疗的同时移植已转入MDR1基因的自体同源外周干细胞(PBSCT), 体内均观察到MDR1转基因造血干细胞的浓集，能明显抑制肿瘤生长，改善预后且无其他明显的不良反应。此外，多药耐药性的癌细胞还可促进E1缺陷的腺病毒（如Ad312和Ad520）的复制，由此可找到新的溶瘤病毒来治疗MDR相关的恶性疾病［25］。目前研究的耐药基因还包括二氢叶酸脱氢酶（DHFR）基因及O6甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶(MGMT)基因等。

2.5 抗血管生成的治疗

血管生成在肿瘤的生长过程起重要作用，早期肿瘤细胞生长靠邻近组织器官微环境渗透供养，当肿瘤直径达到或超过1～2 mm时，必须有新生血管的形成，肿瘤才能持续生长。肿瘤血管的形成受多种因子调节，利用各种基因治疗载体将抗血管生成因子包括内皮抑素、血管抑素和IFN α等运送到体内，可抑制肿瘤生长。Gyorffy等［26］使用腺病毒载体介导鼠源血管生成抑素剂Angiostatin和IL 12，瘤内注射鼠乳

腺癌模型，实验结果表明Ad Angio显著抑制了肿瘤的生长，65%的肿瘤退化；Ad IL 12引起20%肿瘤退化,13%肿瘤完全消失；二者联合注射使96%的肿瘤退化,54%完全消失,并且动物对再次接种肿瘤细胞的免疫力得到提高。目前研究较多的是血管内皮生长因子（VEGF），如利用VEGF单克隆抗体阻断VEGF与受体结合,或将VEGF受体单抗与其他细胞因子共表达联合治疗［27］，或利用反义核酸技术抑制VEGF表达从而抑制肿瘤血管的形成。

2.6 自杀基因的治疗

自杀基因又称为前体药物酶转化基因，可将无毒的前体药物代谢为细胞毒性药物，从而使导入自杀基因的细胞死亡。这类基因包括单纯疱疹病毒胸苷激酶基因 丙氧鸟苷(HSV tk GSV)和大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶基因 5 氟胞嘧啶（EC CD 5 Fc）、水痘 带状疱疹病毒胸苷激酶基因(VZV tK)、黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(XGPRT)基因等，目前研究比较深入且与肿瘤基因治疗关系最密切的是TK基因和CD基因。Gadal等［28］使用HSV tk转染MCF 7和MCF7 ras细胞，再加入GCV（二羟丙氧甲基鸟苷）联合治疗无胸腺小鼠乳腺癌模型，结果显示HSV tk/GCV在疗后的60d仍可显著抑制肿瘤的发展，其中一些小鼠治疗后得到根治，未出现肿瘤复发。实验还表明HSV tk/GCV在体内疗效更好，这可能与旁观者效应有关。Pandha等［29］对12例乳腺癌患者进行了自杀基因疗法的Ⅰ期临床试验，将含有erbB 2启动子的CD基因和前体药物5 Fc的pERCY质粒，原位注射到肿瘤部位,使CD基因在erbB 2阳性乳腺癌细胞中高表达,加入相应的前体药物后,显著抑制了肿瘤生长。该方法安全，无明显毒副作用，提供了一个靶向驱动自杀基因转录的治疗模式。这是第1例利用CD/5 Fc自杀基因体系进行人体乳腺癌的临床研究。

3 存在的问题及展望

乳腺癌基因治疗已经取得了初步的成功，但要根本上应用于临床治疗，还有许多问题仍待解决：（1）缺乏高效的、特异的导向性载体，要求不损坏正常的细胞，低免疫原性；（2）基因表达的可控性问题，现在的研究趋向于用组织和肿瘤特异性的基因启动子控制靶基因表达；（3）可用于临床治疗的新基因太少，应利用基因芯片等新的分子生物学技术继续寻找乳腺癌相关的基因；（4）绝大多数研究仅限于细胞或动物实验，缺少临床大宗病例的对照研究，临床实验结果尚不能支持大规模的随机Ⅲ期临床实验，目前的临床应用仅局限于局部治疗。同时，乳腺癌是多基因改变的结果，今后可应用不同的基因联合治疗的方法［1 4, 26］，相互取长补短。还可以与其他治疗手段有机结合，发挥综合治疗的优势，产生叠加效应，发挥更有效的治疗效果。相信随着分子生物学和生物工程技术的进一步发展，基因治疗乳腺癌会有更为广阔的应

用前景。(((((((第二篇)))摘要】基因治疗的方式有两类：（1）基因矫正和置换；（2）基因增补。目前研究的基因治疗方法主要有免疫基因治疗、癌基因拮抗治疗、化学基因治疗（多药耐药基因治疗和自杀基因治疗）、抗肿瘤血管形成基因治疗、使用溶瘤病毒的治疗等措施。目前还没有一种基因治疗可代替常规疗法, 基因治疗与常规疗法相结合, 是乳腺癌治疗的发展趋势。随着乳腺癌发病机制的深入研究, 乳腺癌相关基因的不断发现, 乳腺癌基因治疗将取得更多突破, 为临床治疗提供新的途径。【关键词】乳腺癌;免疫基因治疗；癌基因拮抗治疗；化学基因治疗；抗肿瘤血管生成基因治疗

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。目前乳腺癌的常用治疗手段主要是以传统的手术治疗为主，术后辅以局部或全身的放疗、化疗及内分泌治疗。这些手段虽然可以使患者获得较高的生存率甚至治愈，但术后复发及远处转移的问题仍然是困扰医学界的一大难题。随着分子生物学技术及免疫学技术的迅猛发展和人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入，基因治疗逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分。基因治疗在乳腺癌的治疗中显示出良好的应用价值，并且取得了一定的效果，将日渐成为一项有前景的治疗选择。

1 免疫基因治疗 1.1 细胞因子治疗细胞因子调节多种细胞生理功能，是机体防御和清除肿瘤的重要因子。肿瘤的发生与肿瘤患者的细胞因子表达有关，因此, 通过细胞因子网络增强机体抗肿瘤免疫达到清除肿瘤的目的，一直是该领域研究的一个热点。（1）将细胞因子基因导入肿瘤细胞。Pastorakova 等[1] 将表达人源性肿瘤坏死因子α（hTNF-α）基因的质粒体外转染不同的乳腺癌细胞株（MDA-MB-361、HCT116、

8-M G-BA）。检测结果表明hTNF-α在3种细胞株中均有表达, 可显著诱导MDA-MB-361 凋亡、坏死，对HCT116 作用则较弱，而对8-M G-BA 几乎无作用。动物实验表明hTNF-α可在裸鼠体内引起MDA-MB-361 坏死。Loudon 等[2]研究发现 DISC-hGMCSF 能够高效转染人乳腺癌细胞，分泌GM-CSF;DISC-hGMCSF、在4T1 中可有效抑制肿瘤生长，与化疗药物联合使用时效果不受影响；（2）将细胞因子受体基因导入肿瘤细胞，使肿瘤细胞表面相应的细胞因子受体表达增多，从而将大大增强细胞因子的抗肿瘤效果。乳腺癌细胞表面表达 IL-13 受体α2（IL-13Rα2）后, 可提高其对 IL-13 的敏感性。Kawakami等[3]将载有 IL-13Rα2 的质粒皮下注入乳腺癌荷瘤小鼠体内，再在鞘内注射 IL-13 进行干预，取得了显著的抗瘤效果，且对动物其它重要脏器无影响。病理结果显示，消退的瘤体内有大面积的组织坏死, 伴有巨噬细胞和NK 细胞的浸润。以IL-13 对肿瘤的直接毒性作用和相关免疫反应的激活有关。

1.2 将癌特异抗原基因导入抗原提呈细胞 BA46是乳腺癌相关抗原，存在于多数乳腺癌细胞膜表面,但造血细胞表面无此抗原。自身抗原不能刺激机体产生CTL 反应。Liu 等[4]将载有BA46 基因的重组腺相关病毒载体转染树突状细胞，实验结果表明树突状细胞可表达BA46 抗原；树突状细胞基因组整合

AAV/BA46/Neo 载体；可刺激机体产生强烈、迅速的BA46 抗原特异性、MHC-I限制性CTL 反应，但仅持续1周的时间；产生 IFN-γT 细胞数量显著增多而产生白细胞介素-4T 细胞数量较低；树突状细胞高表达CD80 和CD86。Chen等[5]将带有ErbB22neu 基因的腺病毒载体(AdNeuTK)转染树突状细胞，小鼠动物实验发现，经ErbB-2/neu 基因修饰的树突状细胞疫苗能诱导抗肿瘤免疫反应，与Adm白细胞介素-12 联合应用抗肿瘤效果则更好。

1.3 肿瘤疫苗治疗目前应用于临床试验的肿瘤疫苗治疗有以下2种：（1）全肿瘤细胞疫苗即采用转基因手段促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。将编码促进免疫反应的细胞因子的基因直接在体内转染到肿瘤细胞内。或在体外将这些基因转染到肿瘤细胞内，在肿瘤细胞经放射线照射灭活后自身移植于体内，以增强免疫反应。目前用于该方面研究的免疫增强细胞因子包括白细胞介素- 2，白细胞介素-12，干扰素、粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子(GM - CSF)等；（2）树突状细胞为基础的肿瘤疫苗具有强烈抗原提呈功能的树突状细胞也是免疫治疗的靶目标，能够有效地将肿瘤抗原提呈传递给CD4+和CD8+细胞，活化特异的 CTLs。

2 癌基因拮抗治疗

2.1 转染抑癌基因抑癌基因是指正常细胞内存在的、能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群。目前已分离克隆的抑癌基因主要有p53、Rb、ERBA、WT1、DCC、MCC、APC、nm23、MTS、TIMP、FHIT、BRCA1和 BRCA2等。而以p53、FHIT、BRCA1和BRCA2等实验研究较多。现在常用的方法是以腺病毒为载体，将相应的抑癌基因转染乳腺癌细胞，抑制乳腺癌细胞的生长。p53基因是研究较为深入的一种，野生型可直接抑制DNA复制，使细胞出现G1期阻滞可调控细胞凋亡。乳腺癌患者中有 40%出现p53基因的缺失或突变。将野生型p53基因导入p53基因缺失或变异的乳腺癌细胞，可抑制肿瘤细胞的生长 ,促使肿瘤细胞凋亡。在家族性乳腺癌中发现的与其发病相关的抑癌基因 BRCA1常存在突变 ,在大多数散发性乳腺癌中表达往往过低。这一发现为将野生型BRCA1导入乳腺癌细胞，恢复BRCA1功能的基因修复治疗乳腺癌奠定了理论基础。目前有在乳腺癌动物模型中采用装有BRCA1的逆病毒载体 ,瘤内直接注射的方法，将 BRCA1用于晚期乳腺癌胸壁转移瘤的治疗[6]。

Fragile histidine triad（FHIT）基因定位于染色体 3p14.2，是一种新发现的抑癌基因。FHIT基因的大片段缺失常存在于包括乳腺癌在内的许多肿瘤中。Sewgnani等[7]研究表明用腺病毒转染 FHIT

（Ad-FHIT）后，可激活 caspase-2并释放细胞色素 2，最终导致乳腺癌细胞凋亡。

2.2 抑制癌基因的治疗抑制癌基因功能是通过各种手段消除异常活化的癌基因的作用，达到治疗肿瘤的目的。目前常用的主要有 3种方法：（1）反义寡核苷酸（ODNS）或RNA干扰技术阻止癌基因 mRNA 转录和翻译。许多与乳腺癌有关的癌基因可受反义 ODNS的有效靶击。实验证实反义ODNS能显著下调乳腺癌细胞 c-erbB-2 mRNA表达 ,抑制癌细胞增生。Osta等[8]报道上皮细胞黏附分子（EpCAM）siRNA能使 EpCAM 发生基因沉默现象，导致乳腺癌细胞系增殖率下降 35%～80%。同时还可使乳腺癌细胞系 MDA2MB2231的细胞迁移减少 91.8%，细胞浸润减少 96.4% 。如果直接将这些体外合成的 siRNA导入哺乳动物细胞内，仅会引起 4～7天的基因沉默，不足以持续影响细胞生理功能。肿瘤的基因治疗需要一个能稳定而持久地产生 siRNA的体系来维持这种抑制蛋白合成的效果。Brummelkamp等[9]构建了一个载体系统—pSUPER，它使用 RNA聚合酶Ⅲ Hl-RNA 基因启动子，将siRNA相应的正义链和反义链整合到启动子下游处，两序列间隔 5个碱基。导入哺乳动物细胞后，利用 RNA聚合酶转录大量的单链 RNA，再折返形成 19bp的双链siRNA。由于这些 siRNA的一端存在发夹结构，故称为短发夹 RNA （short hairpin RNAs, shRNAs）。同样这些被转染的哺乳动物细胞出现了持久而稳定的特异性蛋白合成的抑制，并出现了相应的表型。研究表明shRNAs的干扰效果优于 siRNA的干扰效果，可根据其启动子的特点而选择不同长度的shRNAs，抑制乳腺癌细胞端粒酶的合成，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，为乳腺癌的基因治疗开辟了一条新途径[10]；（2）以显性负突变体干扰肿瘤细胞内信号转导。Lee等[11]在雌激素受体+乳腺癌细胞中转入雌激素受体显性负突变体后也能显著抑制肿瘤细胞生长；（3）使癌基因蛋白不能到达正确的细胞内位置，即用细胞内抗体竞争性结合细胞内位点和生长因子受体。

3 化学基因治疗

3.1 多药耐药基因治疗多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞接触一种抗癌药物产生耐药同时也对其他结构和作用机制不同的药物获得耐药。肿瘤细胞的多药耐药性及大剂量化疗的严重骨髓抑制是现阶段临床上化疗失败的主要原因。目前已分离了两种多药耐药基因: MDR1、MDR3，其中MDR1与肿瘤细胞典型多药耐药有关。它仅有一个开放性阅读框架，可编码 1280 个氨基酸的高度糖基化的跨膜蛋白—P-糖蛋白（P-gp），其中分子量为170 ×103，故又称为p170。Taka-hashi等[12]在乳腺癌的MDR1基因治疗临床研究中发现，进展期乳腺癌和复发性乳腺癌患者行大剂量化疗的同时，移植已转入 MDR1基因的自体同源外周干细胞,而后再用多西他奇化疗，能明显抑制肿瘤生长改善预后，无其他明显的不良反应。在美国对高剂量化疗合并自体造血干细胞移植的肿瘤患者，也已开始耐药基因的临床试验。

3.2 自杀基因疗法自杀基因疗法的机制有：（1）直接杀伤作用即转染了前药转换酶基因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒物质，从而直接杀伤肿瘤细胞；（2）旁观者效应（bystander effect）转染了自杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的细胞也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内的转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者效应起着十分重要的作用。

目前用于乳腺癌治疗的自杀基因体系主要有以下几种：（1）单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK)基因/

更昔洛韦(GCV)系统 GCV 是阿昔洛韦的衍生物，在HSV-TK 的作用下转化为单磷酸GCV ,继而在哺乳类动物细胞激酶的共同催化下转化为细胞毒物质三磷酸 GCV。它可与三磷酸核苷竞争 DNA 多聚酶的结合位点，阻止单链 DNA 的延长，使细胞周期停滞在S期，抑制细胞分裂；（2）大肠杆菌胞嘧啶脱氨基酶基因/5-

氟胞嘧啶系统胞嘧啶脱氨基酶仅存在于细菌或真菌中，哺乳类动物细胞缺乏这种酶。该酶可使5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶，继而形成单磷酸5-氟脱氧尿苷。它是一种不可逆的胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂，使脱氧核苷三磷酸合成受阻从而抑制DNA 的合成；（3）水痘-带状疱疹病毒胸苷激酶(VZV-TK)基因/5-(2-溴乙烯)-2-脱氧尿苷（BVDU)系统Grignet-Debrus 等的实验表明，VZV-TK可作为一个自杀基因，但要以BVDU作为前药。BVDU 三磷酸盐可结合到DNA链中，诱导单链断开。但BVDU 活化后的主要细胞毒性在于阻止细胞内胸核苷酸的合成，使脱氧尿苷（dUMP）转化成脱氧胸苷（dTMP）[13]；（4）suface-tethered

bacterial CPG2[stCPG2(Q)3]基因/4-[(2-chloroethyl)、 CMDA系统 CPG2能将CMDA水解产生苯甲酸苯酚和苯胺氮芥，或能过自溶反应产生蒽环类抗肿瘤药，它的最大优点是产生的细胞毒物质为细胞周期非特异性药物。免疫组化试验显示，即使在仅含有很小一部分stCPG2(Q)3表达的细胞中，在前药 CMDA 治疗下大部分细胞凋亡，提示存在着巨大的旁观者效应[14]。

4 抗肿瘤血管生成基因治疗

基因治疗用于抗肿瘤血管生成是另一个新的治疗措施。其机制是基于肿瘤和正常内皮细胞之间基因表达的差异，因而选择性抑制肿瘤内皮细胞中异常基因的表达，抑制肿瘤血管生成，从而达到治疗肿瘤的目的。抗血管生成因子包括内皮抑素、血管抑素和干扰素-α均为目前研究的目标。Gyorffy等[15]分别使用鼠源性血管抑素和白细胞介素-12瘤内注射治疗乳腺癌动物模型，结果Ad-白细胞介素-12引起 20%肿瘤退化，13%肿瘤完全消失。二者联合注射使 96%的肿瘤退化，54%完全消失，并且提高了动物对再次接种的肿瘤细胞的免疫力。目前所知最强的是血管生长因子（VEGF），人们正致力于拮抗血管生长因子/血管生长因子受体抗血管生成的研究。反义核酸、可溶性血管生长因子受体、核糖酶、抗血管生长因子单克隆抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂已经被用于抗肿瘤血管生成的基因治疗。

5 应用溶瘤病毒的治疗

溶瘤病毒不是靠携带外源基因转染肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞，而是通过直接感染肿瘤细胞后“溶解”肿瘤细胞。常见的溶瘤病毒包括突变的腺病毒 ONYX-015(dl1520) 、HSV-1 突变体G207、人类逆转录病毒 3、水泡性口炎病毒(VSV)和 EB 病毒等。为了提高溶瘤毒素的靶向性，人们将组织和肿瘤特异性启动子插入溶瘤病毒的基因组以控制基因表达。Hernandez 等[16]将对低氧和雌激素反应的双特异启动子插入人类腺病毒5型基因组的E1A 和E4 区，利用该系统构建了AdEHT2 和AdEHE2F，从而杀死低氧条件和雌激素受体阳性的乳腺癌细胞。同理，因端粒反转录酶和E2F-1启动子在肿瘤细胞中常被激活，将其分别插入AdEHT2和AdEHE2F的E4 区，能杀伤肿瘤细胞。

6 其它抗癌基因治疗策略

近年来多种其它基因也被成功地用于基因治疗的实验研究中。如:应用血管生长因子反义寡核苷酸显著抑制人乳腺癌细胞株产生血管生长因子，进而抑制肿瘤新生血管形成达到抑制肿瘤生长与转移；将携带内皮他丁和血管他丁的脂质体转入乳腺癌细胞后使细胞成瘤性大为下降；将凋亡相关基因（如 Fas 基因或白介素-1β转换酶基因 E）导入肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞发生凋亡等 [17]。

7 展望与乳腺癌基因治疗存在的的问题

乳腺癌的基因治疗是一种很有前景的生物治疗手段，目前已有一些研究成果应用于临床，并取得了显著的疗效。Herceptin (荷塞停)是一抗人乳腺癌HER2 单克隆抗体, 该药物可单独或与紫杉醇联合用于转移性乳腺癌的治疗。美国食品及药物管理局 (FDA)于1998 年10 月正式批准将一株抗p185人源化抗体Trastuzum ab (商品名 Herceptin，Genentech/罗氏公司)用于临床治疗p185 erbB2高表达的转移性乳腺癌。它是一种以肿瘤特异性为治疗靶点的药物, 也为人源化抗体治疗癌症带来了新曙光。

目前，乳腺癌基因治疗尚存在以下问题：（1）用于研究和临床的基因转染方法有多种，但转染效果仍不令人满意。目前看来较有希望用于临床的是以逆转录病毒和腺病毒为载体的转染法。逆转录病毒转染率较高且表达稳定，但它仅对增殖活跃的细胞才有较高的转染率，且在转染过程中可整合到宿主细胞而发生插入型突变和癌基因激活，不适于介导人体内基因的转移。腺病毒所携带的基因不整合到宿主细胞的染色

体上，且具有较高的转染率但表达不够稳定；（2）缺乏特异性和高效性载体[18]若仅部分肿瘤细胞被导入基因，治疗效果会受到影响，而载体特异性差则会导致癌旁组织及骨髓等其他重要组织被累及。载体系统选择需考虑病毒载体的潜在致瘤性、转染的有效性等问题。因此，为加强基因治疗的靶向性、安全性, 开发出高效的新的载体系统已成为该领域研究热点；（3）容易复发旁观者效应虽有助于进一步杀死肿瘤细胞，但其又有选择性及局部区域性。不能保证所有肿瘤细胞都能被杀死，经丙氧鸟苷治疗，肿瘤消退后停药，则肿瘤又迅速复发；（4）寻找更为有效的目的基因；（5）基因治疗及与其它治疗方法联合应用有待完善。

乳腺癌基因治疗方法最新研究进展报告

乳腺癌基因治疗方法研究进展报告 （乳腺癌基因治疗进展） 摘要：随着分子生物学技术及免疫学技术的迅猛发展、乳腺癌相关基因的不断发现以及人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入，基因治疗逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分，在乳腺癌治疗中显示出良好的应用价值，并且取得了一定的效果，日渐成为一项有前景的治疗选择。目前研究的基因治疗方法主要有癌基因拮抗治疗、免疫基因治疗、自杀基因治疗、多药耐药基因治疗、抗肿瘤血管形成基因治疗、凋亡基因治疗等措施。本综述将着重介绍乳腺癌发病的分子机制、基因治疗方法，并就其问题和前景进行分析和展望。 关键词：乳腺癌、分子机制、癌基因拮抗治疗、免疫基因治疗、自杀基因治疗、多耐药基因治疗、抗肿瘤血管形成基因治疗 一、乳腺癌发病的分子机制 乳腺癌的发生是以多个原癌基因在不同的时间和空间上，经不同途径激活或不同的抑癌基因失活为基础的多步骤过程。 1 原癌基因的改变 (1) HER-2（c-erbB-2,neu)大量研究结果表明c-erbB-2的扩增及蛋白表达与组织学分级、淋巴结转移度、死亡率、复发率呈正相关，与ER、PR的水平及患者生存期呈负相关，因此为临床提供了更有说服力的判断乳腺癌预后的指标 Ras基因乳腺癌组织与正常乳腺组织ras激活水平时发现过半数乳腺癌患者ras 活性高于正常 (2) C-myc基因有25%的乳腺癌患者有C-myc基因表达的改变，主要是表达水平的异常增高，可能与乳腺癌的发展有关。Naidu[1]等发现C-myc基因的过度表达与缺乏雌激素受体和乳腺癌不良预后有关。 2 抑癌基因的改变 (1) P53 ，参与细胞周期和细胞增殖的调节，与乳腺癌的发生、发展关系密切，与乳腺癌组织细胞类型、分化程度、临床分期、术后复发有明显相关性。 (2) BRCA-1 抑癌基因BRCA-1 常存在突变，在大多数散发性乳腺癌中表达往往过低。 （3）ING1 ,乳腺癌组织中ING1 mRNA的表达水平癌旁正常组织。ING1 mRNA 表达水平低下可能与乳腺癌的发生有关。[2] 二、癌基因拮抗治疗 1 癌基因治疗 癌基因参与细胞的生长与代谢，这些基因在正常情况下不表达或仅限量表达，当其被激活过表达时引起细胞癌变。目前研究表明，癌基因c-myc、erbB-2、bcl-2、成纤维生长因子等在乳腺癌中表达增高，它们的过表达与乳腺癌的发生发展密切相关。针对癌基因的治疗策略主要是抑制其表达。目前常用的方法有:( 1) 反义核苷酸、核酸或siRNA 阻止癌基因mRNA 转 录和翻译。有研究表明，对乳腺癌细胞株MCF-7 转染ER-αsiRNA 48h 后，给予KGF( Keratinocyte growth factor)处理24h，结果显示siRNA 转染后ER-α的表达显著降低，KGF 介导的乳腺癌细胞的增殖也显著降低，同时提示ER-α的

肿瘤基因治疗的最新进展

肿瘤基因治疗的最新进展 王佩星 （徐州师范大学科文学院 08生物技术 088316103） 摘要：癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如ＨＳＶ－１胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。主要抗肿瘤机制为：抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导抗肿瘤免疫反应、提高肿瘤细胞对化疗的敏感性、提高肿瘤细胞对放疗的敏感性、切断肿瘤细胞的营养供应。 关键词：肿瘤、基因治疗、免疫、原癌基因、抑癌基因 The latest progress of cancer gene therapy WangPeiXing (xuzhou normal university institute of biotechnology 088316103 foremen who 2008) Abstract: the cancer is a genetic disease, its occurrence, development and recurrence are associated with genetic variation, loss, deformity related. Human body cell carries oncogenes and tumor-suppressor genes. Cancer gene therapy is now primarily with copy DCF with carrier transport antiangiogenic factors, tumor-suppressor genes, before medicine activated genes (such as HSV - 1 thymine bases kinase) and immune irritancy genes. Main antitumor mechanism for: inhibiting tumor cell growth, inducing tumor cell apoptosis, inducing antineoplastic immune response, improving the sensitivity of the tumor cells to chemotherapy, radiotherapy of tumor cells to improve sensitivity, cut tumor cells to nutrition. Keywords: tumor, gene therapy, immunity, protocarcinogenic gene, tumor-suppressor genes 从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。正常情况下，这两种基因相互拮抗，维持协调与平衡，对细胞的生长、增殖和衰亡进行精确的调控。在遗传、环境、免疫和精神等多种内、外因素的作用下，人体的这一基因平衡被打破，从而引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生。基因治疗的策略有基因替代、基因修复、基因添加、基因失活，目前临床使用的最主要方式是基因添加。针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。 1.肿瘤基因治疗的历史进展 肿瘤、艾滋病、遗传病是困扰人们的三大疾病，对肿瘤的根治是人们一直迫不及待想要实现的愿望。

2020版：乳腺癌诊疗指南和临床实践历程(全文)

2020版：乳腺癌诊疗指南和临床实践历程（全文） 近年来，中国乳腺癌临床实践发展取得了丰硕成果，回顾既往发展历程，从引进并学习NCCN指南，推广规范化治疗，到参与St.Gallen共识，随后开展临床研究及真实世界研究，探索循环肿瘤细胞应用，推动智能决策的研发，形成具有中国特色的临床指南；中国乳腺癌历程走过了学习吸收、创新提高的发展之路。 一、NCCN指南：学习国际指南、普及规范诊疗 临床医学经历了从经验医学到循证医学的转变[1]，医疗行为对指南的依赖性也在逐渐增加。NCCN是由28个癌症中心组成的非营利联盟，致力于患者护理、研究和教育等工作。在提高和促进癌症护理质量的过程中，NCCN认识到创建适合患者、临床医师和其他卫生保健决策者使用的临床实践指南的重要性。基于此，NCCN在1996年推出了首部肿瘤学临床实践指南，共涵盖八个瘤种。NCCN指南发展至今，已经形成包括肿瘤筛查和预防、治疗、支持性护理和特定人群的四大类近80部指南，对不同阶段和类别患者的治疗及护理模式都进行了系统的梳理，具有直接的临床指导意义。 2006年由孙燕院士牵头，NCCN指南中文版（cNCCN指南）工作启动，江泽飞教授负责乳腺癌部分的讨论和执笔。cNCCN乳腺癌指南在学习原版指南的基础上，结合我国实际情况进行了适当调整，特别注意采用"推荐'建议""考虑"等区分不同级别的证据[2]。首部cNCCN乳腺癌指南中，还提出了中国专家对妊娠期乳腺癌患者的治疗建议，使指南兼具国际

标准和中国特色。2007—2011年，cNCCN乳腺癌指南在保留原版精华的基础上，继续吸收中国特色内容，逐年更新。 2007年指南中提出，年龄<35岁的年轻患者复发和再发风险相对较高，患者在接受保留乳房手术时应充分知情；同时补充了中国开展人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，HER2）检测应参考的标准和指南。 2008年NCCN乳腺癌指南中，将21基因检测作为指导辅助化疗的依据（2B类证据）。考虑到该检测在国内尚未普及，cNCCN乳腺癌指南中将21基因检测作为可选手段，不做推荐；同时考虑到中国实情，尤其是中国临床研究开展尚不普及，对激素受体阴性或激素受体阳性但内分泌治疗耐药的患者，如仅有骨或软组织转移，或仅有无症状的内脏转移，建议考虑严格遵守药物临床试验质量管理规范原则进行1次内分泌治疗。 2009年cNCCN乳腺癌指南中删除了9周曲妥珠单抗辅助治疗方案，同时将中国《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》等纳入注脚。 2010年纳入了《中国HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识》，并提出了"中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则"。 2011年删除了艾日布林、地诺单抗等在中国不可及的治疗药物，同时考虑到药物毒性，删除了EC×8周期辅助化疗方案（表1）。

2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点(全文)

2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点（全文） HER2+乳腺癌 尚需解决的问题 赫帕双靶+化疗是HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。T-DM1、吡咯替尼已成为HER2+晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。目前对于HER2+患者，尚需解决的问题： 1. 早期阶段已接受抗HER2靶向治疗晚期乳腺癌的管理 2. HER2+晚期乳腺癌脑转移（约1/2）患者如何选择全身治疗方案？ 3. 晚期HER2+乳腺癌的三线及以上治疗方案？

2020 ASCO大会上，徐兵河教授团队公布了III期PHOEBE研究结果。PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗晚期患者的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼组（n=134）和拉帕替尼组（n=132）由盲法独立中心评估(BICR)的中位无进展生存期（PFS）分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001），符合显著性差异标准（P≤0.0066）。由研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月（HR=0.42，P＜0.0001）。 一项Meta分析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、 EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项研究，该研究结果近日发表于《ATM》杂志。结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗经治HER2+晚期乳腺癌最有可能改善PFS的治疗选择，这项研究也奠定了吡咯替尼用于晚期患者二线治疗的地位。 约一半的HER2+转移性乳腺癌可能发展为脑转移。HER2CLIMB研究是一项II期研究，旨在评估图卡替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2020年2月发表在《NEJM》杂志上的结果显示，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月（HR=0.54，P ＜0.001），两组的中位总生存期（OS）分别为21.9个月和17.4个月（HR=0.66，P=0.005）。 2020 ASCO会议上，HER2CLIMB研究公布了图卡替尼+曲妥珠单抗

2019年HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱

导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以

2020年度乳腺癌治疗新进展(全文)

2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接

受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。

中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版)

中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版） 乳腺癌新辅助化疗是指对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，在计划中的 手术治疗或手术加放疗的局部治疗前进行的全身系统性化疗［1-2］。新辅助化疗 作为乳腺癌治疗的重要组成部分，目前仍处于不断发展的阶段，随着各类临床 试验和新的治疗理念不断涌现，其治疗模式也从曾经单一的化疗，转变为当前 基于不同乳腺癌分子亚型的新辅助化疗、新辅助抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向治疗联合化疗、 新辅助内分泌治疗等。随着新的循证医学数据不断充实，各种治疗理念和临床 实践的差异也越发明显，如何在临床实践中选择新辅助治疗适应证，优化患者 的治疗策略并改善治疗结局仍存在争议。结合最新的研究数据和理念，中国乳 腺癌新辅助治疗专家组就新辅助化疗、新辅助抗HER2联合化疗中，新辅助治疗目的及适应证、手术治疗规范、新辅助治疗前后的评估规范以及新辅助治疗方 案和策略等方面的热点问题、争议内容，进行了深入、详细的研讨，联合发布《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》，旨在更好地指导中国临床 医师进行乳腺癌新辅助治疗的临床实践。 1、新辅助治疗的目的和适应证 专家组首先明确了在当前临床实践过程中，乳腺癌新辅助治疗应该从实际的临 床需求出发，以治疗的目的为导向，主要包括：① 将不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌；② 将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌；③ 获得体内 药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后。对于美国国立 综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中提及的新辅助治疗潜在目的还包括将不可保腋窝的乳腺癌降期为可保腋窝，中国专 家对此持审慎态度，认为实际操作过程中存在前哨淋巴结评估假阴性率高、长 期安全性数据不足等风险，并不常规推荐将对已经证实转移的区域淋巴结进行 降期保腋窝作为新辅助治疗的目的［3-4］。 当前在不同的指南和共识中对于新辅助治疗适应证的描述存在较大的差异［1-2，5-6］，在明确新辅助治疗目的的基础上，绝大多数专家认同在临床实践中应 以上述3点治疗目的为导向行新辅助治疗，绝大多数专家认为并非所有需要行 辅助化疗的乳腺癌患者都推荐行新辅助化疗。 为进一步指导临床实践，专家组就不同肿瘤负荷以及乳腺癌亚型的患者是 否优选新辅助治疗进行了逐一讨论。在不考虑其他因素（淋巴结状态、分子分 型等）的情况下，当肿瘤负荷较大时，中国专家更倾向于推荐优选新辅助治疗，83%的专家推荐浸润性病灶大于5 cm的乳腺癌患者优选新辅助治疗，而其他单 一病理学因素（如肿块大于3 cm或淋巴结阳性）并不能作为优选新辅助治疗的依据。 多数专家（63%）认可病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）是预后替代的研究终点，对患者采用预期pCR率高的新辅助治疗方案可能改善患者的预后［7-8］。在新辅助后辅助治疗方面，CREATE-X和KATHERINE临床 试验提出，针对三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌新辅助治疗患者，如未达到pCR，可通过强化辅助治疗来改善预后［9-10］。在临床实践中，能否基于这两项临床试验的结果而对所有三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌患者推荐新辅助治疗尚存在争议。专家组强调CREATE-X和KATHERINE临床试验是辅助阶段临床试验，仅提示针对新辅助治疗后未达到pCR的患者可采用辅助阶段强化治疗的策略，

乳腺癌基因治疗研究现状

信息检索综合课程设计 综述名称：乳腺癌基因治疗研究现状班级：临床1008班 姓名：付潇潇 学号：2211100807

乳腺癌基因治疗研究现状 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年增高，有超过宫颈癌而居女性恶性肿瘤首位的趋势。目前，乳腺癌的常用治疗手段主要是以传统的手术治疗为主，术后辅以局部或全身的放射治疗、化疗及内分泌治疗。这些手段虽然可使患者获得较高的生存率甚至临床治愈，但术后复发及远处转移的问题仍然是困扰学者们的一大难题。随着分子生物学技术及免疫学技术的迅猛发展和人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入，基因治疗逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分，在乳腺癌治疗中显示出良好的应用价值，并且取得了一定的效果，日渐成为一项有前景的治疗选择。现就近年来乳腺癌基因治疗的方法与现状作一综述。 1抑制癌基因的功能 原癌基因是人体细胞固有的基因，其表达产物在正常状态下为细胞增殖分化所必需的，在特定条件下，原癌基因被激活而诱导细胞向恶性转化或使细胞恶变。乳腺癌基因治疗的方式之一是敲除显性的癌基因，从而削弱肿瘤的生长和浸润能力。这个目的可以在三个水平上实现。 1．1原癌基因的翻译水平 即用反义寡核苷酸(ODNS)或RNA干扰技术阻止癌基因mRNA转录和翻译。许多与乳腺癌有关的基因可受反义寡核苷酸的有效靶击。Kenney¨的研究表明，一种myc反义核酸对雌激素依赖型和非依赖型乳腺癌细胞均有抑制作用，转化生长因子d(TGF—o【)的反义信使RNA能抑制雌激素诱导的雌激素反应性乳腺癌细胞的增殖。反义核酸体外转化乳腺癌细胞能够下调erbB一2的表达并适当抑制细胞的增殖[1]。RNA干扰是一种由双链介导的基因沉默现象，RNA干扰能特异性抑制同源基因的表达。有研究报道，上皮细胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule，EpCAM)siRNA能使EpCAM发生基因沉默现象，减缓了乳腺癌细胞的增殖、浸润和迁移。然而，如果直接将这些体外合成的siRNA导入哺乳动物细胞内，仅引起4～7d的基因沉默，不足以持续影响细胞生理功能。Brummelkamp等构建了一个载体系统．pSUPERo该系统使用RNA聚合酶ⅢH1．RNA基因启动子，将siRNA相应的正义链和反义链整合到启动子下游处，两序列间隔5碱基。导人哺乳动物细胞后，利用RNA聚合酶转录大量的单链RNA，再折返形成19bp的双链siRNA[2]。由于这些siRNA的一端存在发夹结构，故称为短发夹RNA(shorthairp in RNAs，shRNAs)。同样，这些被转染的哺乳动物细胞出现了持久而稳定的特异性蛋白合成的抑制，并出现了相应的表型。研究表明shRNAs的干扰效果优于siRNA的干扰效果J。 1．2基因产物水平 以显性负突变体干扰肿瘤细胞内信号转导。如酪氨酸激酶受体基因可在乳腺癌中发生扩增及过量表达，这种过量表达的受体通过与相应配体如表皮生长因子(EGF)结合而刺激肿瘤细胞的生长。向肿瘤细胞质内转染该受体的突变型基因后，其对EGF的亲和力丧失，受体内吞及生物学信号传导功能丧失，肿瘤细胞生长受抑制。Senmaru等将h-ras癌基因116位密码子的酪氨酸替换为天冬氨酸后表达显性负突变ras蛋白，竞争正常ras蛋白作用位点，干预ras信号通路，抑制肿瘤细胞增殖[3]。Lee等在雌激素受体阳性乳腺癌中转入ER显性负突变体后也能显著抑制肿瘤细胞生长。 1．3使新生的原癌蛋白不能达到正确的细胞内 位置即用细胞内抗体预先占据胞内定位系统，隔离胞内生长因子受体，从而阻断癌基因蛋白到达其适宜的细胞内靶位。如转染了胰岛素样生长因子(IGF一1)结合蛋白的肿瘤细胞只能实现胞外结合IGF-1，即便在高浓度IGF．1存在下Balb／c细胞的生长也被抑制，此外还可使生长因子受体在胞内的正常定位崩解J[4]。 2恢复抑癌基因的功能

乳腺癌的诊断现状及最新进展

乳腺癌的诊断现状及最新进展 作者：王希龙， 邱文秀， 贾中明， 韩勇， 张国强， 董新军 作者单位：王希龙,贾中明,韩勇,张国强(256603,滨州医学院附属医院甲状腺乳腺外科)， 邱文秀(滨州医学院附属医院无棣医院手术室)， 董新军(256603,滨州医学院附属医院甲状腺肿瘤科) 刊名： 中国综合临床 英文刊名：Clinical Medicine of China 年，卷(期)：2012,28(8) 被引用次数：6次 参考文献(14条) 1.唐中华乳腺癌外科治疗的发展趋势[期刊论文]-中国现代普通外科进展 2007(06) 2.李金锋;徐光炜乳腺癌的早期诊断与治疗[期刊论文]-中华全科医师杂志 2005(06) 3.杜勇;沈天真;陈克敏乳腺癌的影像学检测[期刊论文]-国外医学(临床放射学分册) 1994(03) 4.张超;蒋宏传舒怡乳腺诊断仪在乳腺癌诊断中的应用[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(19) 5.程天军;赵辉彩超联合钼靶对隐匿性乳腺癌诊断价值的初步探讨[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2010(16) 6.Cosgrove DO;Kedar RP;Bamber JC Breast diseases:color Doppler US in differential diagnosis 1993(01) 7.王玉兰;邱玉军;孙丽高频彩色多谱勒超声对乳腺良恶性肿瘤诊断价值[期刊论文]-中华肿瘤防治杂志 2009(18) 8.Jonsson H;Larsson LG;Lenner P Detection of breast cancer with mammography in the first screening round in relation to expected incidence in different age groups[外文期刊] 2003(01) 9.Sehgal CM;Arger PH;Rowling SE Quantitative vascularity of breast nasses by Doppler imaging:regional variations and diagnostic implications 2000(07) 10.Tozaki M;Toi M;Miyamoto Y Power Doppler sonography of breast masses:correlation of Doppler spectral parameters with tumor angiogenesis and histologic growth pattern 2000(09) 11.Buadu LD;Murakami J;Murayama S Colour Doppler sonography of breast masses:a multiparameter analysis 1997(12) 12.Stavros AT;Thickman D;Rapp CL Solid breast nodules:use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions[外文期刊] 1995(01) 13.Bassett LW Mammographic analysis of calcifications 1992(01) 14.荣雪余;姜玉新超声在乳腺肿瘤诊断中的作用[外文期刊] 2000(05) 引证文献(6条) 1.宋树玺.朴瑛.刘兆喆.丁震宇.韩雅玲.谢晓冬转移性乳腺癌患者生活质量三方调查可行性研究[期刊论文]-解放军医药杂志 2014(3) 2.姚永洪乳腺导管内癌及其微浸润癌组织中雌激素受体、孕激素受体、P53及Ki67的表达[期刊论文]-中国基层医药 2013(6) 3.钱秀珍腋窝淋巴结清扫数目对淋巴结阴性乳腺癌患者预后判断的临床价值[期刊论文]-中国综合临床 2013(12) 4.蒋学英乳腺疑难肿块超声图像特征与术后病理诊断结果比较[期刊论文]-海南医学 2013(24) 5.蒋晓春乳腺超声图像报告与数据系统在乳腺检查中的应用[期刊论文]-中国基层医药 2013(8) 6.刘俊华彩色多普勒超声诊断乳腺癌56例分析[期刊论文]-中国煤炭工业医学杂志 2012(12)

乳腺癌新辅助化疗

【摘要】 乳腺癌新辅助化疗是在乳腺癌术前进行化学药物治疗，能够缩小肿瘤范围、提升手术保乳率、延长患者生存时间、提高患者生活质量，近些来得到广泛研究。乳腺癌新辅助化疗常用方案有：蒽环类联合紫杉类，环磷酰胺联合化疗（CMF、CAF、CEF、AC），曲妥珠单抗单用或联用蒽环、紫杉类，重组人血管内皮抑素联合紫杉醇、表阿霉素。不同方案的作用机制、不良反应及注意事项都不同，对于不同的乳腺癌患者，应根据自身基本情况，选择其适合的新辅助化疗方案及疗程。如对于HER-2阳性的患者，在传统方案的基础上同时联用曲妥珠单抗会取得更为显著的疗效。乳腺癌患者新辅助化疗的药物方案有对传统化疗方案的借鉴，也有自身的创新。 【关键词】 乳腺癌新辅助化疗蒽环类紫杉类环磷酰胺曲妥珠单抗重组人血管内皮抑素 【Abstract】 Neoadjuvant chemotherapy, the chemical drug treatment that is used before breast-conserving surgery, which can reduce the scope of the tumor, improve the success rate of the operation, prolong the survival time of the patients, enhance the quality of life has been extensively studied. The common scheme include: anthracycline with paclitaxel, CMF、CAF、CEF、AC, trastuzumab used independently or with anthracycline and paclitaxel, rh-Endostatin with paclitaxel and epirubicin. The mechanism of action, side effect and announcements of different schemes are not same. So every single breast cancer patient should choose their neoadjuvant chemotherapy and course of treatment based on their own situation. For example, it will get more remarkable curative effect for HER-2 positive breast cancer patients to add trastuzumab to the traditional chemotherapy treatment. The neoadjuvant chemotherapy regimens of breast cancer patients has the reference of traditional chemotherapy regimens, also has its own innovation . 【Key words】 Breast cancer Neoadjuvant chemotherapy Anthracycline Paclitaxel Cyclophosphamide Trastuzumab Rh-Endostatin

中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016

中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016 徐兵河，江泽飞，夕春 代表中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 晚期乳腺癌（ABC）患者在治疗方案的选择以及疗效方面是有其特殊性的，并且目前尚缺乏公认的标准治疗方案，如何帮助患者做出正确的治疗选择，是每一位肿瘤科医师面临的挑战。晚期乳腺癌患者的总体中位生存期为2～3年，不同分子亚型的情况有所不同。对于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，并显著延长了生存时间；但是对于三阴性晚期乳腺癌患者，其总体预后尚未取得明显改善；另外，对于最常见的激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌患者，近年来新增了多种治疗药物，如氟维司群、周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂等[1,2]。2016年，在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的倡导下，国乳腺癌病理和影像诊断、治疗方面的专家对国外晚期乳腺癌治疗的研究数据进行分析、总结和讨论，经过反复讨论和多次修改，制订出《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016》。需要强调的是，本共识是供中国围应用的诊疗建议，而各个地区可能需要根据现代肿

瘤学的基本原则进行必要的调整，即结合晚期疾病的特殊性和每位患者的个体差异予以多学科、个体化的综合治疗。 一、指南总则 乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，预计2015年中国新发乳腺癌病例达27.2万，死亡约7万余例[3]，在每年新发乳腺癌病例中3%～10%的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中30%～40%可发展为晚期乳腺癌，5年生存率约20%[4]。ABC 是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择及疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段。ABC患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。 20世纪末提出的多学科综合治疗理念是肿瘤学领域的重大成就之一。根据这一理念，医师需要为每个患者提供个体化的医疗措施，同时各学科相关人员的积极合作有助于为患者制订更好的治疗方案。乳腺病专科的建立是另一重要举措，我国最早的乳腺癌中心成立于20世纪90年代，并在近20年的发展中得以不断完善。多学科合作和乳腺病专科的成立在乳腺疾病诊疗方面具有里程碑意义，尤其在早期乳腺癌的治疗中发挥了重要作用。然而，对于ABC患者的治疗，多学科合作尚显不足，尤其是针对某些特定转移部位（例如骨转移、脑转移）的综合治疗还亟待加强。本共识中的一部分建议针对不可手

乳腺癌基因治疗的研究进展

乳腺癌自杀基因治疗的研究进展 摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。 自杀基因疗法的出现，为乳腺癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略。 关键词: 乳腺癌自杀基因基因疗法 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。基因治疗是继手术、放化疗以及内分泌治疗之后的一种新兴治疗手段，与传统的治疗模式相比，有更好的靶向性、针对性，更适于对乳癌患者实施个体化治疗。近年来，随着对肿瘤分子病理学认识的不断深入，乳腺癌的基因治疗研究快速发展，某些靶向药物已成功应用于临床并取得了良好的效果。自杀基因（suicide gene）疗法的出现，为乳腺 癌的治疗提供了一种较为有效和具有临床应用潜力的治疗策略，本文就自杀基因治疗乳腺癌的研究进展作一综述。 1.自杀基因的基本概念 自杀基因是指能将无毒的药物前体转化为细胞毒性物质的基因。转入自杀基因的肿瘤细胞可以被前药的有毒代谢产物选择性破坏。旁观者效应是另一作用机制，是指除了破坏这些整合了自杀基因的肿瘤细胞外，自杀基因对邻近的未被转染的肿瘤细胞也有破坏作用，从而大大提高了该治疗对肿瘤细胞的杀伤能力。 2.自杀基因疗法的机制直接杀伤作用即转染了前药转换酶基 因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒药物，从而直接杀伤肿瘤细胞。1986年Moolten应用逆转录病毒将TK基因导 入肿瘤细胞，被转导的肿瘤细胞（TK+）对丙氧鸟苷（GCV）高度敏感。GCV是一种核苷酸类似物，在TK作用下形成 一磷酸丙氧鸟苷，然后再转化为三磷酸丙氧鸟苷，作为链终止剂，干扰肿瘤细胞分裂时DNA的合成，最终导致细胞 分裂阻抑或死亡。因此，肿瘤细胞内前体药物产物的高浓度淤积，发挥了细胞毒杀伤作用。 旁观者效应（bystander effect）在Moolten还观察到，TK+与TK-肿瘤细胞以一定比例混合时，在GCV的作用下，TK-肿瘤细胞几乎全被杀死。转染了自 杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的下拨也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者

乳腺癌免疫治疗的研究进展

四综述四 乳腺癌免疫治疗的研究进展 薛静　王浩 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009 基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】　免疫治疗是继手术二放射治疗二化疗二内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段三近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视三笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗二特异性抗原疫苗二细胞疫苗二病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展三 【关键词】　乳腺肿瘤;　免疫疗法;　疫苗 【中图法分类号】　R737.9 【文献标志码】　A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]三随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗二化疗二手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法三笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述三 一二治疗性乳腺癌疫苗 治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗三它是在使用常规手术二放射治疗二化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期三笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2?29]三 (一)免疫检查点相关疫苗 在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体二配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生二发展中扮演着重要的角色三目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因?3(lymphocyte activation gene?3,LAG?3)二细胞毒T 淋巴细胞相关抗原?4(cytotoxic T?lymphocyte antigen?4,CTLA?4)和程序性死亡受体?1(programmed cell death?1,PD?1)等相关免疫靶点三 https://www.wendangku.net/doc/e24483824.html,G?3 LAG?3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为 70000,位于12号染色体上[30]三它主要表达于活化的NK 细胞二T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞 (regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]三重组可溶性LAG?3免疫球蛋白融合蛋白(recombinant soluble LAG?3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要 组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)?Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen?presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化三已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程三结果表明:患者6个月无进展生存(progression?free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量二自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]三而之前已有实验证明,抗LAG?3联合抗PD?1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]三 2.CTLA?4 CTLA?4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+ 效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达三并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA?4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]三目前,临床上有2种用于抑制CTLA?4的单克隆抗体三一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33?34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]三研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效三这些患者每28d 或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)二瘙痒(42%)二便秘(23%)和疲劳(23%)三其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg三在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3二4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response 四 34四中华乳腺病杂志(电子版)2018年2月第12卷第1期Chin J Breast Dis(Electronic Edition),February 2018,Vol.12,No.1

乳腺癌新辅助化疗进展

乳腺癌新辅助化疗进展 林伟 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，它是一种全身性疾病，部分乳腺癌在病变的早期即可能发生远处转移，因此仅予局部手术治疗的乳腺癌患者的远期生存率较低。现今通过采用术前新辅助化疗使乳腺癌手术的适应证越来越宽，全身性治疗的手段越来越被重视。 1 新辅助化疗的定义 新辅助化疗是指对非转移性的肿瘤在应用局部治疗前进行系统性的辅助性的细胞毒性药物治疗，亦称术前化疗、诱导化疗。 2 新辅助化疗的意义 据美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)、意大利Milan 及法国等许多随机试验报道［1-5］，新辅助化疗的适应证为:(1) 局部晚期乳腺癌(ⅡB、ⅢA、ⅢB和ⅢC 期)和炎性乳腺癌;(2) 可手术乳腺癌，患者有保乳意愿但不适合保乳手术者。其在临床上有一定的应用价值和意义。 2.1 缩小肿瘤大小，降低临床分期 1990 年，Bonadonna 等［6］首先进行了相关报道，作者搜集了肿瘤直径＞3 cm 的165 例可手术乳腺癌患者，将其随机分为5 组，分别给予CMF* 3(环磷酰胺600 mg·m－2、甲氨蝶呤40 mg·m－2及5-氟尿嘧啶600 mg·m－2)、CMF* 4、FAC* 3(5-氟尿嘧啶600 mg·m－2、阿霉素60 mg·m－2及环磷酰胺600 mg·m－2)、FAC* 4、FEC* 3(5-氟尿嘧啶600 mg·m－2、表柔比星60 mg·m－2及环磷酰胺600 mg·m－2)方案的新辅助化疗，结果有97. 5% 的患者化疗后肿瘤缩小，其中81% 的肿瘤直径＜ 3 cm，可接受保乳治疗。Gianni 等［7］对手术前的化疗药物的选择也有一系列研究，作者总结了1 355 例可手术乳腺癌患者，将其随机分为3组:A 组，术前化疗方案为CMF 序贯A(阿霉素75 mg·m－2);B 组，术前化疗方案为CMF 序贯AC ( 阿霉素60 mg·m－2和紫杉醇200 mg·m－2);C 组，术后给予CMF 序贯AC 方案化疗。结果显示( 随访76 个月)，B组无复发生存率明显高于 A 组，B 组与 C 组的无复发生存率比较差异无统计学意义，A 组和 B 组保乳率明显高于 C 组(P ＜0. 001)。因此，术前给予患者紫杉醇化疗可以明显提高患者的无复发生存率。国内也有关于新辅助化疗的报道，李卉等［8］关注了31 例Ⅲ、Ⅳ期的乳腺癌患者，对其进行了新辅助化疗，结果提示:新辅助化疗能降低乳腺癌的分期，为乳腺癌的手术治疗创造了更多的机会，并且能延长晚期乳腺癌患者的无病生存期，减少或缓解乳腺癌的复发、转移。以上几项临床研究均证明，乳腺癌经新辅助化疗后原发肿瘤体积可缩小，从而降低了乳腺癌的分期，有利于手术切除肿瘤及增加保乳手术的机会，同时还能提高无病生存率，减少复发转移。 2.2 了解肿瘤对化疗药物的敏感性 敏感性可通过观察化疗后肿瘤的变化(大小、病理学改变等)来判断相应化疗方案是否有效。对于那些对化疗药物不敏感的患者，医者能及时调整有效化疗方案，从而避免延误治疗及术后化疗的盲目用药，术前的新辅助化疗的疗效评价可为临床选择化疗方案提供可靠的依据。 2.3 遏制肿瘤细胞的增殖［9］