2 中药缓控释给药系统的总体设计思路

2 中药缓控释给药系统的总体设计思路

2 中药缓控释给药系统的总体设计思路

从理论上讲，中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区

别，然而，由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品，加之中药缓控释制剂的发展相对较晚，还未形成自己的理论与技术体系，其理论与技术的应用大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来，由于中药固有的特性，西药缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。目前，中药缓控释给药系统的理论及技术体系尚处于研究与完善阶段，制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难，在制剂过程及质量评价中还存在很大的难度。

中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤：①药材的前处理，②有效成分的确定及其药代动力学研究，③缓控释制剂处方设计（辅料、制备方法），④缓控释制剂的质量综合评价（体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力学、生物利用度、），⑤缓控释制剂的释药机理研究

2.1药材的前处理

研制中药及复方缓控释制剂的前提是，明确其药效作用的物质基础，最起码

要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象，为中药制剂制备过程的前处理及缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。

中药成分复杂，即使是单味中药，往往含有数类、几十种甚至于上百种化学成分，其活性成分往往不明确，杂质含量较高，服用量大，使得中药缓释制剂的研究很难进行。在中医药理论指导下，根据处方的功能主治，结合药效学试验，对中药进行提取、分离、纯化，这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处，也是中药缓释制剂制备的关键技术之一，是中药制剂成型工艺的基础。

近年来，超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转

提取法等新提取方法的广泛应用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的损耗。同时，新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等的应用，使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化的操作易于进行，杂质去除比较完全，而且能很好地保存有效成分。

2.2 主要有效成分的确定及其药代动力学研究

中药及其复方成分复杂，包括有效成分、无效成分、毒性成分，如何确定中药或中药复方中的有效成分呢？首先必须选择适宜的溶媒，将药材进行提取，应用化学分离手段，按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类，然后在中医药理论的指导下，根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标，对分离的各部分进行体内外的药效学试验，确定有效组分或有效成分，最后对有效成分进行结构分析与鉴定。

有效成分必须被机体吸收进入血液循环，传输到靶器官、靶组织才能发挥疗效，也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治疗作用相关的药效作用的化学成分。在有效成分确定的基础上，对有效成分进行体内药代动学试验及药效动力学试验，获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积(V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数，并依据各主要有效成分在制剂的地位或权重，通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用量，为理想中药缓释制剂研究奠定基础。

2.3缓控释制剂处方设计

首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。

如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成

的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。

2.4缓控释制剂的质量综合评价

长期以来，中药制剂的质量控制一直制约着中药的现代化，其主要原因是中药化学成分复杂、影响因素多、有效成分不清楚、并且含量低，难以使中药制剂的质量达到稳定可控的要求。

并非所有的中药有效成分都能作为指标成分来对制剂的质量进行监控，因为目前中药中的很多有效成分结构并不清楚，没有相应的对照品及检测方法。如何选择中药制剂的指标成分呢？首先，指标成分应该是中药中的特征成分，并能反映该中药在制剂中的存在及程度；其次，该成分应具有稳定、可行的检测手段和方法；再次，该成分应是活性成分，最好是有效成分。

指标成分确定后，才能有效地监控中药制剂的质量，建立相应的质量评价体系（检测项目、方法、标准）。中药缓释制剂的质量评价体系，应该包括以下5个方面的内容。(1)制剂学常规项目的检查，如片剂的外观、片重差异等，小丸的水分、圆整度、重量差异等，微球的外观特性、粒度分布、流动性等。(2)定性检查，包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等(3)指标成分的定量测定。(4)制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程，及体内外释药的相关性测定。（5）建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。对中药缓释制剂的质量进行综合评价，保证制剂临床的有效性及质量的可控性。[9]

2.5中药缓控释制剂释药机理的研究[10]

中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的，只是由于中药本身固有的复杂性，其影响因素多，使得其释药机理的研究有相当的难度，目前关于中药缓控释制剂的释药机理的研究还处于探索阶段，这方

面的研究也逐渐增多。缓控释系统按结构及聚合物的性质不同，可以分为贮库型或膜控型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。

贮库型或膜控型释药系统的释药机理是扩散控释，主要是通过大孔膜、微孔膜和无孔膜的途径进行扩散，释药速率主要取决于聚合物膜的性质、形状、厚度、面积以及系统存在的形式。

渗透泵型是靠系统中水溶性物质或固体盐产生的高渗压将系统中的药物泵出，其释药速率与半透膜的厚度、孔径、孔率、片芯的处方以及释药小孔的直径有关，而与胃肠道的PH值无关。

骨架型按系统在释药过程中完整性可分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系统、整块系统。溶蚀型骨架系统在释药过程中骨架被溶解或降解，其释药机理与生物降解型相似；溶胀型系统在整个释药过程中系统不被液体介质溶蚀，但能吸收大量的液体介质（约30%-90%）而体积胀大，形状可能改变，系统的释药速率与药物本身的扩散性质及水分子摄入速率有关；整块系统是药物溶解或分散于不溶蚀型聚合物材料中，在释药过程中保持系统的完整性，按药物在系统中的存在形式，整块系统又分为整块溶解系统和整块分散系统，整块溶解系统是药物溶解在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药机理较复杂，完整地计算释药过程比较困难。整块分散系统是药物分散在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药过程受到聚合物材料、药物溶解度、几何形状、载药量以及药物粒子在释药时溶解扩散的动态过程等因素的影响。

生物降解型系统是药物被包裹、溶解或分散于聚合物中，主要通过聚合物的降解释药，按聚合物降解的方式可分为非均匀降解（又称表面降解）和均匀降解（又称本体降解），系统的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为有关，表面降解的释药速率与系统的表面积/体积比以及系统的形状有关，面本体降解的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为无关，随着聚合物的降解，其释药速率增加。

中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂，往往是多种释药模式同时共存。中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。

2.6中药缓控释给药系统研究总体思路流程图

处方前 提 分离纯炮制加提取提取超临界超声逆流酶法有效成分制剂处质量综释药机主要物药效学有效物有效成分药有效成药动处方给药剂型辅料筛制备工制备成制剂常定性检定量测体外释体内指纹物质基础清楚、作用机体内外稳定生物

[9] 吴伟康.中药缓释制剂研究之管见,中成药2001,23(6):459

[10] 平其能主编.现代药剂学.北京:中国医药科技出版社, 1998,177

《中药学》习题:解表药(一) 一、A1 型题?(1) 细辛的性味是: ? A、辛,微温? B、辛、甘,微温?Ｃ、辛,温,有小毒 D、辛,温? E、辛、苦,温 答案 C ?(2) 细辛的功效是: ? A、发散风寒,宣通鼻窍? B、散风除湿,通窍止痛 C、发散风寒,通窍止痛,温肺化饮?Ｄ、发散风寒,胜湿止痛? E、解表散风,通窍止痛,消肿排脓?答案 C ?(3) 具有通关开窍醒神作用的药是: ? A、苍耳子 B、辛夷? C、白芷? D、细辛?Ｅ、以上均不是?答案 D ?(４) 以下药物中内服用量最小的是: ? A、白芷?Ｂ、藁本?Ｃ、苍耳子 D、辛夷? E、细辛?答案 E ?(5) 解表药主要用于: ?Ａ、风寒或风热表证?Ｂ、水肿初起兼有表证? C、肺气不宣咳嗽?Ｄ、麻疹初起透发不畅 E、风湿性关节疼痛 答案 A ?(６) 具有发汗平喘利尿作用的药是: ? A、桂枝? B、荆芥?Ｃ、防风 D、麻黄?Ｅ、羌活?答案Ｄ?(７) 用治水肿兼表者当用: ?Ａ、黄芪?Ｂ、木通、? C、麻黄?Ｄ、茯苓? E、白术?答案 C ?(8) 桂枝的功效是: A、发汗解表,宣肺平喘? B、发汗解表,温经通阳? C、发汗解表,温经止血?Ｄ、发汗解表,温补脾肾 Ｅ、以上功效均不是?答案Ｂ?(9) 表虚有汗,恶风发热当选用: A、麻黄 Ｂ、桂枝? C、防风? D,紫苏 Ｅ、黄芪 答案Ｂ?(10) 桂枝治“胸痹疼痛”是因为: ? A 温通经络?Ｂ、温经散寒? C、温经通阳?Ｄ、温通血脉? E、行气化痰?答案 C ?(1l) 经寒瘀滞之痛经、经闭当首选: ?Ａ、益母草 B、丹参? C、赤芍? D、桂枝? E、郁金 答案 D (１2) 风寒表证兼脾胃气滞者,当选用: ?Ａ、生姜?Ｂ、厚朴?Ｃ、砂仁 D、紫苏?Ｅ、香薷?答案 D ?(13) 紫苏的功效是: ? A、发汗平喘 B、发汗利水?Ｃ、发表行气? D、发汗通阳? E、祛风胜湿?答案 C (１4) 发汗解表兼以安胎的药物是: ?Ａ,麻黄?Ｂ、桂枝?Ｃ、荆芥?Ｄ、紫苏?Ｅ、防风、?答案Ｄ (15) 感受暑湿,发热恶寒,呕吐泄泻,当用何药最宜？? A、荆芥? B、紫苏? C、生姜? D、香薷 E、白芷?答案 D ?(16) 当风寒、风热表证难辨时,当选用: ? A、桂枝 Ｂ、紫苏? C、羌活? D、麻黄? E、荆芥 答案Ｅ (１7) 风热外感,咽喉肿痛,可选用: ?Ａ、细辛?Ｂ、羌活?Ｃ、桂枝 Ｄ、白芷 ' ? E、荆芥?答案 E (18) 风湿侵犯上半身,当选用: ?Ａ、白芷?Ｂ、防风? C、荆芥?Ｄ、羌活? E、紫苏?答案 D ?(19) 风寒挟湿所致太阳头痛,当选用: 、 Ａ、白芷? B、细辛 C、柴胡? D、羌活 Ｅ、麻黄?答案 D (２0) “风家润剂”指何药? Ａ、麻黄?Ｂ、桂枝?Ｃ、紫苏? D、羌活? E、防风?答案 E ?(21) 风寒所致巅

缓控释制剂给药系统的研究进展 [ 摘要]技术的不断进展，缓控释制剂作为一种新的制剂技术应运而生。本篇就现存的缓控释给药系统做了综合的概述和评价，总结了近年有关的研究进展，同时对其发展与应用前景做了展望。 [ 关键词]缓释，控释，给药系统 缓释制剂(sustained-release system)亦称长效制剂或延效制剂，是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程，从而延长药物的作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统，动力学为一级释放。控释制剂(controlled-release system)能够控制药物释放速率使其符合药物动力学需要，保持较长时间体内药物治疗浓度的恒定，免除峰谷现象，药物以受控形式恒速(以零级或接近零级速率)释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放，动力学为零级或接近零级释药【1】。 1 口服缓控释给药系统 1. 1 微囊(球) 用喷雾干燥法制备水溶性药物扑热息痛的控释聚合物微囊，得到微囊的可压性远远相应的扑热息痛物理混合物。虽然粉末不能减慢药物的释放，微囊压片却可在聚合物含量很少时显示出良好的控释性，并且刺激性低。 1. 2 口服缓释生物黏附片 生物黏附片在水介质中表面呈胶凝的屏障可减慢药物释放速率，制剂材料起到黏附和缓释两个作用。 口服缓释生物粘附片，因为不需要经过吸收，没有肝肠循环因此能最大限度的进入血液系统以快速地达到有效血药浓度。而且，可以改善病人粘附药物输送系统（频率）提供一个有希望的办法控制和具体地点传递到胃肠道的附加设备的粘液和粘膜经呼吸道生物粘附的过程中，这些粘附系统也被称为亲密之间的联系的剂型和吸收黏膜，导致较高的药物通量通过吸收组织提高生物利用度【2】。 1. 3胃内滞留型漂浮缓释片 曲莉，王智民等【3】等据流体动力学平衡控制系统( The Hydronamically Balanced controlleddrug delivery System ,HBS) 原理设计制备,是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂,口服后与胃液接触时,亲水凝胶便开始产生水化作用,膨胀使其密度小于1而漂浮于胃液上,同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜,该胶体界面层控制了制剂内的药物与溶剂的扩散速率,从而延长药物在胃内滞留时间及控制了药物的释放速度,直至负载药物释放完全。 1. 4结肠靶向定位给药系统 程刚等【4】依赖型聚丙烯酸树脂EudragitNE 30 D 为膜材，制备茶碱薄膜衣片以γ- 闪烁照相研究该制剂在体内胃肠道的转运情况。结果体外6.5 h 释放的制剂口服8.0 h 后到达升结肠处开始释药，且体内释药与体外释药有一定的相关性。 1. 5固脂纳米粒 口服给药的喜树碱固脂纳米粒中药物的体外释放可达 1 周。对于喜树碱和其他脂溶性药物而言，固脂纳米粒是一个很有希望的口服给药的缓释系统。 2 靶向给药系统 2. 1 肝靶向给药 前体药物是由活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。薛克昌等【5】为提高拉米夫定的肝靶向性，制备了十

第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。 对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ①小剂量频繁给药以维持血药浓度； ②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。 ③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释

第十七章缓释、控释给药系统 一、问答题 1、什么是缓释制剂、控释制剂？有何异同？与普通制剂相比有何特点？ 2、制备缓控释制剂的药物应符合什么条件？ 3、缓、控释制剂的组成？设计原理是什么？ 4、什么是微丸？有何特点？ 5、微丸在应用上有何特点？有哪些制备方法？ 6、制好微丸的关键是什么？ 7、简述微囊的含义，特点及应用。 8、举例阐述微囊不同的制备方法的适用范围。 9、什么是微囊化？药物微囊化有何特点？微囊制备方法有哪些？ 10、单凝聚法和复制凝聚法制备微囊的原理？ 11、试分析微囊的囊材选用原则及其与制备工艺的关系。 12、试解释控制微囊囊径大小的必要性并说明影响微囊囊径大小的因素。 13、举例说明微囊中药物的释放机理及影响释放的因素。 14、复凝聚或单凝聚工艺制备微囊的关键是什么？ 15、哪些药物不宜制成缓释或控释制剂？试举具体药物两种以说明。 16、制备透皮吸收控释制剂的关键是什么？ 17、试述渗透泵控释片剂的控释原理。 18、渗透泵型控释苯巴比妥钠片剂中由于苯巴比妥钠饱和溶液产生的渗透压(π) π=υCsRT/M 上式中，υ为一分子苯巴比妥钠离解的微粒数，即υ=2。苯巴比妥钠在常温时的饱和浓度为Cs=100g/L，其分子量为254.2g，R为气体常数。T为人体的温度。试用上式计算此药产生的渗透压。 19、控释制剂通常由哪几个部分组成？你认为哪部分最为关键？ 20、眼用毛果芸香碱控速释药体系中，为什么加海藻酸钠？ 21、试比较氯化钾溶液剂、氯化钾普通片剂与氯化钾渗透泵片剂的优缺点。 22、评价制剂体内外相关性的方法有哪些？ 23、胃内滞留型制剂应具有哪些特性？如何设计该类制剂的处方？ 24、缓控释制剂的释放度试验采用的溶出度试验主要有哪几种方法？ 25、试列举制备口服渗透泵片时常用的半透膜材料、渗透促进剂和推动剂。 二、单选题

解表药 1.含义：凡以发散表邪为主要功效，用以治疗表证的药物，称为解表药，又称发表药。 2.共性 （1）药性：多具有辛味，辛能发散，且药物大多质轻（多为花、叶类）而清轻上扬宣散；其归经主入肺、膀胱或肝经，偏行肌表。 （2）功效:使初入肌表之邪外散或从汗而解，而主具有发汗解表作用。 相关功效释义： 1）发汗解表：解表药多辛散轻扬，具有使患者发汗或微发其汗，使表邪随汗出而解，从而控制疾病转变的作用，达到早期治愈疾病的目的。这就是《素问．阴阳应象大论》所说的“其在皮者，汗而发之”，“因其轻而扬之”的意思。古时称其为“开鬼门”，鬼（同魄）门即指汗孔，“开鬼门”，即指发汗。 2）发散风寒：解表药中，一般具有性味辛温，人肺与膀胱经，能达表以辛散风邪，温散寒邪的药物，具有治疗风寒表证的作用，如麻黄、桂枝、紫苏叶等。 3）疏散风热：解表药中，一般具有性味辛凉，人肺与肝经．能达表以辛散风邪．凉散热邪．其发汗、发散之力均较发散风寒药为弱的药物，具有治疗风热表证，或温病初起的作用，如桑叶、菊花、蝉蜕等。 4)发表解肌：即具有治疗外感表证初起有汗的功效。有辛温解肌，如桂枝；辛凉解肌，如葛根。也可以说是比发汗而较弱的解表作用。 （3）适应证：主要用于外感六淫之邪，病位浅在肌表肺卫肌肤所致之表证。症见恶寒、发热、头痛、身痛、无汗或有汗、脉浮等。其中尤以恶寒为表证特征。表证又分表寒（风寒表证），表热（风热表证），表虚（气虚表证、阳虚表证、阴虚表证、血虚表证），表实（风寒夹湿表证、风寒表实证）等见下表 （4）有功效及适应证：借其辛散、宜肺、散表、达表透邪之功，有的解表药兼有宣肺利尿，宣肺止咳平喘，宣毒透疹，祛风胜湿止痛，解表消疮等作用，故还可分别用于水肿、尿闭因肺气不宣者．咳喘．麻疹初起透发不畅或风疹．风湿痹痛或头痛身痛，疮疡等疾病的初起阶段而兼表证者。值得注意的是，若上述病症不具备初起而兼表证的前提条件，则不可用，因里证而不能发汗解表。 相关功效释义： 1）宣肺利尿：即具有恢复肺之通调水道功能，开肺气而利水湿的功效，适用于表证咳嗽气喘而有水肿．浮肿以上半身和面部为甚，小便不利，量少色深黄，腹部胀满，伴有咳嗽气喘或有寒热，苔白滑，脉浮滑，如麻黄桂枝等药物。

口服缓控释制剂的体外相关性(IVIVC) 1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。缓控释制剂的定义 缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。 缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度围之以维持疗效。 体外评价 常用的体外评价法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定法提供依据。 测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。 体评价 药物在体的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE试

2 中药缓控释给药系统的总体设计思路 从理论上讲，中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区别，然而，由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品，加之中药缓控释制剂的发展相对较晚，还未形成自己的理论与技术体系，其理论与技术的应用大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来，由于中药固有的特性，西药缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。目前，中药缓控释给药系统的理论及技术体系尚处于研究与完善阶段，制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难，在制剂过程及质量评价中还存在很大的难度。 中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤：①药材的前处理，②有效成分的确定及其药代动力学研究，③缓控释制剂处方设计（辅料、制备方法），④缓控释制剂的质量综合评价（体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力学、生物利用度、），⑤缓控释制剂的释药机理研究 2.1药材的前处理 研制中药及复方缓控释制剂的前提是，明确其药效作用的物质基础，最起码要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象，为中药制剂制备过程的前处理及缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。 中药成分复杂，即使是单味中药，往往含有数类、几十种甚至于上百种化学成分，其活性成分往往不明确，杂质含量较高，服用量大，使得中药缓释制剂的研究很难进行。在中医药理论指导下，根据处方的功能主治，结合药效学试验，对中药进行提取、分离、纯化，这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处，也是中药缓释制剂制备的关键技术之一，是中药制剂成型工艺的基础。 近年来，超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提取法等新提取方法的广泛应用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的损耗。同时，新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等的应用，使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化

5 中药缓控释给药系统的处方、工艺设计

5中药缓控释给药系统的处方、工艺设计 （针对各种剂型举例说明） 缓释胶囊 缓释片剂（骨架片、胃内滞留片、渗透泵片）微囊、缓释微丸 首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。 如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学

药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。 2.4.3剂型的选择 肝苏颗粒用于治疗肝炎，用药时间较长，服用剂量大。为了提高产品的质量，减少服用量和服药次数，故拟定制成12小时释放的长效制剂。 本品中间体质量较稳定，吸湿性较小，且日服剂量在1g以内，为了利于产品的贮藏和运输，故将本品制成固体长效硬胶囊剂。 2.4. 3.1辅料的筛选 2.4. 3.1.1辅料种类的选择 乙基纤维素（EC）为不溶性骨架材料，化学性质稳定，无毒，无药理活性，广泛用于缓释固体分散体，缓释效果好；羟丙甲基纤维素（HPMC）为亲水凝胶骨架材料，遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物溶出的性质，羟丙甲基纤维素用量少时，与乙基纤维素合用，有一定的致孔剂的作用，从而改善药物的溶出。故考滤选用乙基纤维素与羟丙甲基纤维素按一定的比例来调节药物的溶出速度。 2.4. 3.1.1.1方法 按下表将骨架剂分别溶于80%的乙醇，按处方量加赶黄草有效浸出物(G-2)使之溶解，回收乙醇，60℃干燥1小时，再加入适量的乳糖，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50℃烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊，用体外释放度测定方法（转篮法）：转速100±1r/min，温度37±0.5℃，释放介质为900ml PH=7.4的磷酸盐缓冲液。在上述条件下，于不同时间点取样5ml（取样后立即补加5ml溶出介质），加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm处测定其吸光度，并计算释放度。

口服固体缓控释制剂的开发概述 缓控释制20世纪60年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。据预测2010年整个释药系统的市场份额为1290亿美元，其中口服的将占46%。其中2007年单个品种超过10亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。我国对缓控释的研究开始于80年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。 一、基本概念及特点 中国药典2005年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂。而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release）、控释（controlled release）、长效（prolonged release）等视同为延释（extended release），即比普通制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。 因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通制剂相比不易造成低血糖或者低血压。另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。缓控释制剂属于5类新药，可享有3年的市场监测期，并享有定价优势。 二、模型药物的选择 并非所有的药物都适合开发成缓控释制剂，因此，在选择药物时一般需考虑以下几个方面 1、根据临床需要

缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统 练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 204

3中药缓控释给药系统的常用辅料 在进行缓控释制剂处方设计时，为达到理想的治疗效果，应先根据药物动力学原理，调节速释和缓释部分的剂量，然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理，借助缓释材料的特殊性质，选择合适的材料，使药物按设计的要求释放，以达到延效的目的。控释材料与缓释材料有许多相同之处，通过改变药物结合或混合的方式或工艺，可表现出不同的释药特性。不同给药途径，所需缓控释材料的种类和特性也不相同。 为满足缓控释制剂的释药特性，应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药物释放的因素，还应根据不同的给药途径和不同的形式要求，合理地选择缓控释材料。 按照辅料的性质将其分为三类：水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂 3.1水凝胶 水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状的半固体，其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是水溶性的，也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态，过量水存在时，发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分，溶胀而不溶解。 水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性，有优良的生物相容性及较好的重现性，具有缓控释性能，很容易合成，近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度，调节不同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以用于生物粘附制剂中，因其有较好的生物相容性，通过生物粘附作用长时间粘附于粘膜，从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。 水凝胶可分为以下五类：①天然胶：明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳豆胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物：甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）等；③非纤维素多糖：甲壳素、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖

1、缓释、控释制剂与普通制剂比较，具有不少优点，不包括（）60 A 治疗作用持久 B 毒副作用低 C 用药次数减少 D 生物利用度提高 2、缓释药物能够减缓药物的溶出速度，其技术原理不包括（） A 控制药物粒径的大小 B 控制药物的溶解度 C 制成溶解度小的酯类 D 制成溶解度小的盐 3、不溶性骨架释药系统的释药原理不包括（） A 将药物分散在亲水性聚合物中 B 将药物分散在脂质材料中 C 将药物分散在金属离子的络合物中 D 将药物分散在不溶性聚合物材料中 4、有些渗透膜包衣材料，如醋酸纤维素制成封闭膜时药物溶解和渗透缓慢，难以达到释药要求，可在这些材料的包衣液配方中加入（），以增加包衣膜的通透性，达到微孔膜的释药效果。 A 致孔剂 B 干燥剂 C 分散剂 D 穿透剂

5、药物利用扩散原理以达到缓释作用，其中一种方法是将水溶性药物制成（）乳剂后，肌肉注射后，在体液中产生缓释效应。 A O／O B O／W C W／W D W／O 6、根据药物化学交换原理，只有解离型药物才使用于制备药树脂，解离型药物不包括（） A 含氮有机碱类药物 B 无机酸类药物 C 有机酸类药物 D 两性药物 7、药物剂量在设计时，一般认为口服固体制剂单次口服药物剂量不宜超过（） A 1g B 1.5g C 2g D 2.5g 8、一般而言，药物半衰期在（）的药物适宜制备成为控释、缓释制剂。 A 0.5~1小时 B 1~2小时 C 2~8小时

D 24小时以上 9、对于中药的有效部位口服缓释制剂的研究，一般认为，有效部位的含量应占提取物的（）以上。 A 0.2 B 0.3 C 0.4 D 0.5 10、多层或多室渗透泵控释制剂中的（）是药物释放的主要动力。 A 释药孔 B 助推层 C 含药层 D 半透膜

缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题：1．缓释制剂2 ．控释制剂3 ．迟释制剂4 ． 肠定位制剂 6．肠溶制剂7 ．释放度8 ．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A. 片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B. 药物由控释膜的微孔恒速释放 C. 减少药物溶出速率 D. 减慢药物扩散速率 E. 片外渗透压大于片内，将片内药物压出2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A. 海藻酸钠 B. 聚氯乙烯 C. 脂肪酸 D. 硅橡胶3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A. 释药不受胃肠道pH的影响脉冲制剂5 ．结E. 蜂蜡

B. 当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C. 当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D. 药物在胃与肠中的释药速率相等 E. 药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A. 零级速率方程 B. 一级速率方程 C. Higuchi 方程 D. 米氏方程 E. Weibull 分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A. 亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全B ．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C. 药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D. 骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A. 氢化植物油 B. 脂肪 C. 淀粉浆 D. 蔗糖 E. 邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A. 渗透压原理 B. 离子交换作用 C. 溶出原理 D. 扩散原理 E. 毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A. 硬脂酸 B. 聚丙烯 C. 聚硅氧烷 D. 聚乙烯 E. 乙基纤维素

药物生物技术 Pharmaceutical Biotechnology2015，22（3）：275 278 口服缓控释制剂的研究概述 褚杰1，刘秀萍2，臧恒昌2* （1.济南护理职业学院，山东，济南250102；2.山东大学药学院，山东济南250012）摘要随着人们对药品发挥药效的准确度与精确度要求的提高，缓控释制剂因其本身具有的剂型优势，成为近年来研究的热点，缓控释制剂是指在水中或某些特殊介质中缓慢释放药物的制剂，可适用于多种给药途径，制作成多种药用剂型。本文对口服缓控释制剂的分类、应用优势、释药机理与处方设计等的研究进展进行了概括，对关键质量控制属性-释放度的测定方法等进行总结及预测，概括了缓控释制剂的应用现状、高分子载体的发展现状及生化药物缓控释剂型等的应用及研究现状。从多方面对影响缓控释制剂发展的因素作了分析，并对缓控释制剂的发展应用前景做了预测。随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，缓控释制剂会占据大部分医药市场。 关键词缓释制剂；控释制剂；缓控释技术；高分子；生物药物；缓控释材料 中图分类号Ｒ9文献标志码A文章编号1005-8915（2015）03-0275-04 早在20世纪70年代初，国外就开始了缓释和控释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史。近年来，随着高分子材料的应用及给药系统研究的深入，缓控释制剂日益增多。口服缓控释制剂具有使血药浓度平稳，有利于降低药物的毒副作用，可保证其安全性及有效性，使用更方便等特点［1］，越来越受到临床重视。其中，口服缓控释制剂以片剂应用最为广泛，口服缓控释片又以缓控释骨架片居多。需要注意的是，口服缓控释片在临床使用中存在因为不了解其剂型特点导致的服用次数过多、剂量较大及掰开服用等不合理现象［2］，需要在医师的指导下服用。 1口服缓控释制剂简介 1.1概念 严格意义上来说，缓控释药物分为控释制剂与缓释制剂两种，它们在释药规律与血药浓度上有所区别。控释制剂侧重于定时、匀速、定位释放药物；缓释制剂侧重于长效浓度。控释剂型更严格、更全面地针对体内诸多影响因素，更符合药物充分利用规律。 1.2应用优势 对生物半衰期短或需要频繁给药的药物，可以减少服用次数，方便患者长期服药，很大提高病人服药的顺应性［3］。通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用和提高疗效。对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道的局部浓度，从而减小刺激性。有时可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。增强药物化学稳定性，某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释放，提高稳定性。 1.3口服缓控释制剂的分类 按制备工艺分为： （1）骨架型缓控释制剂：目前的骨架材料主要有不溶性骨架材料、亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架材料以及混合骨架材料4种［4］。 （2）薄膜包衣缓控释制剂［5］：通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。 （3）固体分散型缓控释制剂［6］：不仅能显著提高药物的溶解度和生物利用度，而且能通过相应辅料的选择达到很好的缓控释效果。 （4）膜控型微丸［7］：按其作用特点可分为普通缓释型、脉冲释放型及定位释放型。 1.4缓控释制剂常见的释药系统 缓控释制剂就释药特点分为3种释药系统：（1）定时释药系统；（2）定位释药系统；（3）定速释药系统。 定速释放制剂包括：骨架型、薄膜包衣、渗透泵型、固体分散体、微囊和微球等缓控释制剂。 572 *收稿日期：2014-09-01修回日期：2014-09-19 作者简介：褚杰，副教授，专业基础部（系）主任，药学方向，山东药理学会理事，E-mail：sdjnchujie@https://www.wendangku.net/doc/e418320862.html,。 *通讯作者：臧恒昌，教授，硕士生导师，主要从事多糖类药物研究、药品生产工艺优化及在线过程分析与过程控制，Tel：0531-********，E-mail：zanghcw@https://www.wendangku.net/doc/e418320862.html,。

缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项 1、缓释、控释制剂的特点 1.1优点 （1）降低给药频次 普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。 (2)方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全提高药物疗效 普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 (4)降低毒副作用

普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。 （5）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。 （6）全程治疗费用降低 虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。 1.2缺点 （1）临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往药物作用不能立刻或较快停止。 （2）缓控释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计。疾病状态时药物动力学参数会有所改变，不能具体情况灵活调整给药方案。 （3）缓控释制剂因设备和技术、工艺高精价格较昂贵。

口服缓控释制剂研究新进展 摘要：口服缓控释制剂一方面可以使血药浓度更加平稳，避免频繁出现峰谷现象，从而降低了药物的毒副作用，同时减少了服药次数，可大大提高患者的顺应性；另一方面因其技术含量高，开发周期短，经济风险低的特点越来越被医药工业所看重。因此本文通过查阅大量最新文献，对口服缓控释制剂的最新研究动态作一综述。 关键词：口服缓控释制剂材料 口服缓控释制剂（oral sustainedand and controlled release dosage form）系指经口服后有目的的延缓、控制药物的释放以达到合理治疗效果的一类新剂型,其能使人体获得平稳的治疗血药浓度,使临床治疗剂量最佳化。缓释制剂是指给药后药物能按要求缓慢、持续释放以维持有效血浓,从而达到长效作用的一类制剂。控释制剂的定义有广义与狭义之分,狭义的控释制剂是指系统能在预定的时间以零级或接近零级的速度释放药物;而广义的控释制剂是指给药系统能在预定的位置、时间和速度释放药物,维持血药浓度于有效范围之内的制剂。因此,靶向给药系统、透皮给药系统、黏膜给药系统、植入给药系统等均属于广义的控释制剂范畴[1]。口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点[2];①对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少给药次数,提高病人的顺应性（compliance） ,使用方便;②使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的不良反应; ③可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。并且由于其研究开发周期短、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药

工业界所重视,是目前应用和开发最活跃的系统。 1控释新方法 口服控释制剂提供了多种药代动力学和药效学优势.现在可用的技术大都在胃肠道（GIT）控制药物的释放速率，受到剂型及药物溶解或扩散速率限制。只有数量有限的方法药物的释放速率受肠内酶控制，如结肠药物递送系统中一些前药以来结肠中微生物种群的生物降解来发挥作用[3,4]。 1.1利用形成前药的方法来达到控释的作用已颇受关注，并有大量研究。Arik Dahan[5]等通过形成吲哚美辛卵磷脂前药在肠道中持续降解来达到控释并进行了体内体外评价。大鼠静脉注射，口服或内部结肠给药，研究了DP – 155及从前药中解离的游离吲哚美辛的药代动力学特性。由磷脂酶A2（PLA2）的酶降解进行评估体外。结果口服或内部结肠给药，自由解离消炎痛沿肠道吸收进入体循环，在血浆中吲哚美辛出现了一个控释曲线。较短的链接导致了随后吲哚美辛吸收下降了20倍。DP – 155体外降解增加了60%，而较短链却较少降解。由于药物的释放不受剂型决定，因此该前药可以在液体剂型中复合。磷脂共轭药物因而是口服药物控释潜在的新机制。 1.2 Min-Soo Kima[6]等运用响应曲面法开发并优化了一种新型口服控释给药系统。盐酸坦索罗辛的优化配方通过运用基于Behnken箱的响应曲面法，利用羟丙基甲基纤维素，HPMCP和Surelease获得。结果发现，优化配方为10％羟丙基甲基纤维素（× 1），20％HPMCP（X2）和25％包衣水平（X3），所观察到结果接近的优化配方预测值。与

解表药 1、含义:凡以发散表邪为主要功效,用以治疗表证得药物,称为解表药,又称发表药。 2、共性 (1)药性:多具有辛味,辛能发散,且药物大多质轻(多为花、叶类)而清轻上扬宣散;其归经主入肺、膀胱或肝经,偏行肌表。 (2)功效:使初入肌表之邪外散或从汗而解,而主具有发汗解表作用。 相关功效释义: 1)发汗解表:解表药多辛散轻扬,具有使患者发汗或微发其汗,使表邪随汗出而解,从而控制疾 病转变得作用,达到早期治愈疾病得目得。这就就是《素问.阴阳应象大论》所说得“其在皮者,汗而发之”,“因其轻而扬之”得意思。古时称其为“开鬼门”,鬼(同魄)门即指汗 孔,“开鬼门”,即指发汗。 2)发散风寒:解表药中,一般具有性味辛温,人肺与膀胱经,能达表以辛散风邪,温散寒邪得药物,具有治疗风寒表证得作用,如麻黄、桂枝、紫苏叶等。 3)疏散风热:解表药中,一般具有性味辛凉,人肺与肝经.能达表以辛散风邪.凉散热邪. 其发汗、发散之力均较发散风寒药为弱得药物,具有治疗风热表证,或温病初起得作用,如 桑叶、菊花、蝉蜕等。 4)发表解肌:即具有治疗外感表证初起有汗得功效。有辛温解肌,如桂枝;辛凉解肌,如葛根。也可以说就是比发汗而较弱得解表作用。 (3)适应证:主要用于外感六淫之邪,病位浅在肌表肺卫肌肤所致之表证。症见恶寒、发热、头痛、身痛、无汗或有汗、脉浮等。其中尤以恶寒为表证特征。表证又分表寒(风寒表证),表热(风热表证),表虚(气虚表证、阳虚表证、阴虚表证、血虚表证),表实(风寒夹湿表证、风寒表实证)等见下表 各类表证症状得要区别

（4）有功效及适应证:借其辛散、宜肺、散表、达表透邪之功,有得解表药兼有宣肺利尿,宣肺止咳平喘,宣毒透疹,祛风胜湿止痛,解表消疮等作用,故还可分别用于水肿、尿闭因肺气不宣者.咳喘.麻疹初起透发不畅或风疹.风湿痹痛或头痛身痛,疮疡等疾病得初起阶段而兼表证者。值得注意得就是,若上述病症不具备初起而兼表证得前提条件,则不可用,因里证而不能发汗解表。 相关功效释义: 1)宣肺利尿:即具有恢复肺之通调水道功能,开肺气而利水湿得功效,适用于表证咳嗽气喘而有水肿.浮肿以上半身与面部为甚,小便不利,量少色深黄,腹部胀满,伴有咳嗽气喘或有寒热,苔白滑,脉浮滑,如麻黄桂枝等药物。 2)宣毒透疹:“肺合皮毛”,若外感表邪而致麻疹,风疹,疹子应出而未出或出而不畅 之时,采用辛散解表得药物,宣发其肺气,使疹毒之邪从皮毛透发于外,使疹出顺利,不致发生变证。 3)解表消疮:若疮疡初起而兼表证,则可通过解表药得开宣肺气、达表透邪之功以消解疮疡。 4)通窍止痛:指苍耳子、辛夷、白芷等药物,具有能使鼻窍通畅而达到消除因风邪阻塞而致鼻渊所引起得头痛、鼻塞流涕得功效。 5)穴肺利咽:一般具有辛凉性味,入肺经,具有消除风热表证或沮病初起而引起得发热,咽喉疼痛得功效,如薄荷,牛蒡子、蝉蜕等。 6)升举阳气:具有解除脾胃气虚而下陷得功效。如用柴胡、升麻配伍人参、黄芪等药物,能治疗脾胃气虚,中气下陷而出现得久泻脱肛、子宫脱垂等证。 (5)分类:表证主要由风邪所致,但风邪却常由夹寒与夹热之不问,故而解表药除了共具有辛味外,分别还具有温性与寒性。其中辛温入肺或膀胱经者,善于发散风寒;辛凉入肺或肝经者,又长于疏散风热,故解表药分为发散风寒药、疏散风热药两类。其中若寒、温药性不明显,或性平得解表药,则随配伍既可用于风寒表证,又可用于风热表证。 (6)选用及配伍原则 1)针对外感风寒,风热得不同,分别选用发散风寒药或疏散风热药。 2)随兼夹证,季节气候变化及患者体质不同等而选用或配伍用药:①如夹湿者,选用兼能祛风湿得发散风寒药;②痹病初起,选用兼能祛风胜湿止痛得解表药,并配伍祛风除湿药; ③暑多夹湿,暑季可配伍祛暑化湿药;④秋多兼燥,秋季可配伍润燥药:⑤风热表证或温病初起,热

常用的作亲水凝胶骨架片的材料为：（） A.硅橡胶 B.蜡类 C.羟丙甲纤维素 D.氯乙烯 药物从控释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.Higuchi方程 药物从缓释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.二级动力学 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的：（） A.80%~100% B.100%~120% C.80%~120% D.80%~125% 以下中枢镇痛药，其缓控制释制剂的类型属于生物溶蚀性骨架的是：（） A.硫酸吗啡缓释片 B.盐酸羟考酮控释片 C.双氯芬酸钠缓释片 D.盐酸曲马多缓释片 根据药物的生物半衰期设计缓控释制剂时，最适宜的药物生物半衰期是：（） A.t1/2＞12h B.t1/2为2～8h C.t1/2＜1h D.t1/2为1～12h 以下缓控释制剂可以掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.琥珀酸美托洛尔缓释片 C.非洛地平缓释片 D.阿司匹林肠溶片 以下治疗心血管疾病常用的缓控释药物，能将片剂掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.硝苯地平缓释片 C.琥珀酸美托洛尔缓释片 D.非洛地平缓释片 单渗透泵片控释的基本原理是：（） A.减小药物的溶出速率 B.片剂膜内渗透压大，将片剂压裂，使药物释放出来 C.片剂外面包上控释膜，使药物恒速释放 D.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从细孔中压出 以减小溶出速率为主要原理制备缓控释制剂的工艺是：（） A.制成药树脂 B.制成溶解度较小的盐类 C.制成不溶性骨架片 D.制成微囊 下列高分子材料中，不是肠溶包衣材料的是：（） A.虫胶 B.HPMCP C.CAP D.PVP 常用的溶蚀型骨架材料有：（） A.聚维酮 B.卡波姆 C.氢化植物油 D.聚乙烯 以减慢扩散速率为主要原理制备缓控释制剂的理论依据是：（） A.Noyes-Witney方程 B.Fick’s第一扩散定律 C.Stocke’s定律 D.Want-Hoff规则