肠道黏膜免疫屏障及其菌群与机体健康关系的研究进展2008 食品科学

肠道黏膜免疫屏障及其菌群与机体健康关系的研究进展

李　伟，陈庆森＊

（天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津市食品生物技术重点实验室，天津 ３００１３４）

摘 要：肠黏膜屏障对于防止肠腔内细菌、食物抗原、酶和化学药物等直接与黏膜裸露面接触而引起疾病至关重要，其免疫屏障对机体的健康作用越来越被人们重视。黏膜免疫系统不仅具有一般性的屏障作用，而且还参与体液免疫和细胞免疫过程，在机体肠道内环境的调节中起重要作用。随着更深入的研究，人们可能会找到新的维持机体健康的途径。本文对肠道黏膜免疫调控机理、肠道菌群及营养物质对肠黏膜屏障功能的影响，以及肠黏膜屏障受损对机体健康的危害等方面进行了综述。

关键词：肠黏膜屏障；肠黏膜免疫；ＳＩｇＡ；免疫细胞；肠道菌群；益生元

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ｗｉｔｈ　Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｕｃｏｓａｌ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ａｎｄ　Ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ

ＬＩ　Ｗｅｉ，ＣＨＥＮ　Ｑｉｎｇ－ｓｅｎ＊

（Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｆｏｏｄ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｆｏｏｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，

Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｅｒｃｅ，　Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１３４，　Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ　：Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｐｌａｙ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｄｉｒｅｃｔ　ｃｏｎｔａｃｔ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａ，　ｆｏｏｄａｎｔｉｇｅｎ，　ｅｎｚｙｍｅ，　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｄｒｕｇｓ　ｗｉｔｈ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｓｕｒｆａｃｅ．　Ｔｈｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ　ｆｏｒ　ｂｏｄｙｈｅａｌｔｈ　ｈａｓ　ａｒｉｓｅｎ　ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ　ｃｏｎｃｅｒｎｓ．　Ｔｈｉｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｎｏｔ　ｏｎｌｙ　ｈａｓ　ｒｕｎ－ｏｆ－ｍｉｌｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｅｆｆｅｃｔ，　ｂｕｔ　ａｌｓｏ　ｔａｋｅｓ　ｐａｒｔ　ｉｎ　ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｈｕｍｏｒａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ，　ｗｈｉｃｈ　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇｕｔ．Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｔｈｏｒｏｕｇｈ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，　ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ　ａｎｄ　ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ｈｅａｌｔｈ　ｍｉｇｈｔ　ｂｅ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ．　Ｔｈｅ　ｐａｐｅｒｄｅｓｃｒｉｂｅｄ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ，　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ　ａｎｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ　ｏｎ　ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｈａｒｍ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｄａｍａｇｅ　ｔｏ　ｂｏｄｙ　ｈｅａｌｔｈ．

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ；ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ；ＳＩｇＡ；ｉｍｍｕｎｅ　ｃｅｌｌ；ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ；ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ中图分类号：Ｒ３９２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２－６６３０（２００８）１０－０６４９－０７

收稿日期：２００７－１１－３０

基金项目：国家自然科学基金项目（３０７７１５２４）

作者简介：李伟（１９８３－），男，硕士研究生，研究方向为发酵生物技术和生物活性物质。Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｗｃｙ１９８３＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ＊通讯作者：陈庆森（１９５７－），男，教授，研究方向为发酵生物技术、酶工程与蛋白质资源开发。 Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｑｓｅｎ＠ｔｊｃｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

肠道是机体与外界环境接触最为密切的部位，是部分肠免疫细胞发育分化的微环境，肠上皮细胞不仅主宰

人体的消化及吸收，而且在机体免疫防御、免疫耐受中起了重要作用。肠道有大量的淋巴组织，肠道内壁是机体最大的免疫器官，人的肠淋巴组织的总量与脾的淋巴组织相等，占整个肠道的２５％。人和动物体内存在着复杂的相互密切联系的一套从最高级的神经到免疫细胞的网络系统，即：神经－内分泌－代谢－微生态－免疫交叉网络［１］，机体的免疫功能受其整体状态的影响，机体内环境稳定及平衡与否与免疫功能的强弱有着必然

的内在联系。机体的免疫应答是免疫细胞之间相互作用，黏附分子间相互作用和细胞因子与受体相互作用以及与神经内分泌系统之间相互联系的复杂过程。

正常的肠黏膜屏障包括机械屏障、免疫屏障以及微生态屏障，这三个屏障在维持肠道微生态平衡，抵御病原体的入侵具有重要作用［２］。以上任何一方面出现异常，就会导致肠道免疫功能的异常，如导致细菌易位至肠系膜淋巴结内，并伴随盲肠内细菌数量的异常增多的现象。本文根据国内外相关的研究报道，主要从肠黏膜免疫屏障与微生态屏障对机体健康的角度进行探讨。

１肠黏膜免疫屏障

肠道黏膜免疫屏障是功能发达的局部免疫系统。根据功能和分布，可将肠道黏膜免疫系统分成肠相关淋巴组织（ｇｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｔｉｓｓｕｅ，ＧＡＬＴ）和弥散免疫细胞。ＧＡＬＴ主要指分布于肠道的集合淋巴小结，即Ｐｅｙｅｒ结（ｐｅｙｅｒ＇ｓ　ｐａｔｃｈｅｓ），是免疫应答的诱导和活化部位；弥散免疫细胞则是肠黏膜免疫的效应部位［３］。最近几年，发现多种细胞和细胞因子参与肠黏膜免疫应答，为进一步阐明肠黏膜免疫的机制奠定了基础［４］。

１．１肠道黏膜免疫反应机制

肠道黏膜免疫系统是机体免疫系统内最大也是最为复杂的部分［５］，这不仅仅是因为肠道的内环境非常复杂，使得肠道黏膜免疫系统持续地受到包括病原体、食物蛋白和共生菌群在内的信号刺激，同时还因为肠道黏膜免疫系统需要依靠严格的调节机制来区分这些信号中的危险信号和无害信号。对于无害信号刺激，ＧＡＬＴ或是保持一种低反应性的免疫监视状态，或是调动免疫耐受机制；而对于危险信号，ＧＡＬＴ则及时反应将其清除，从而维持肠道内环境的稳定。对于正常的食物蛋白，肠道黏膜免疫系统主要通过由调节性Ｔ细胞介导的主动抑制和抗原特异性Ｔ细胞克隆无反应或缺失（ｃｌｏｎａｌａｎｅｒｇｙ　ｏｒ　ｄｅｌｅｔｉｏｎ）　等机制诱导的口服耐受来防止对食物蛋白的过敏反应［６］。

１．２肠黏膜免疫的主效因子——ＳＩｇＡ

分泌型ＩｇＡ（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　Ａ，ＳＩｇＡ）是机体内分泌量最多的免疫球蛋白，是肠黏膜表面主要免疫球蛋白，对消化道黏膜防御起着重要作用，其中以ＳＩｇＡ为主的体液免疫起主导作用，是防御病菌在肠道黏膜粘附和定植的第一道防线［７］。

１．２．１ＩｇＡ的合成及功能

黏膜Ｂ细胞通过免疫受体和微生物抗原的交互作用，特异性的移到生发中心，ＳｌｇＡ浆细胞在黏膜淋巴滤胞中发育，均沿上皮层分布，弥散定居于黏膜下层各位点。通常ＩｇＭ＋Ｂ细胞遭遇抗原刺激或在Ｔ细胞调节下，可分化为ＩｇＡ＋Ｂ细胞。有两种Ｔ细胞影响Ｂ细胞的发育成熟：一种Ｔ细胞诱导ｌｇＭ＋Ｂ细胞转换为ｌｇＡ＋Ｂ细胞。集合淋巴结中产生ＩｇＡ的Ｂ细胞可以通过胸导管进入机体循环系统，最终定居到各种效应位点如黏膜固有层和部分腺体（乳腺、泪腺及禽哈德氏腺等），并且在Ｔ细胞（主要是ＣＤ４＋　Ｔ细胞）和Ｂ细胞成熟因子的作用下，分化为产生多聚ＩｇＡ的浆细胞，分泌由Ｊ链结合的多聚ＩｇＡ。随后，在腺上皮细胞产生的分泌成分（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔ，ＳＣ）的作用下选择性地进入肠道分泌物中。

ＳＩｇＡ的主要功能包括：（１）阻止病原微生物的黏附：病原微生物要引起感染的首要条件是其黏附在肠黏膜上皮表面，而ＳＩｇＡ可通过空间构象阻断病原体及病毒的附着，捕获黏膜内层病原体，抑制病毒的复制、转录、组装，并形成免疫复合物排除；（２）调理吞噬作用：ＳＩｇＡ一旦分泌到肠腔就会与黏液混合，包被在上皮表面，能直接与微生物或食物抗原形成抗原－抗体复合物，以便于巨噬细胞的吞噬和清除；（３）中和病毒和毒素：ＳＩｇＡ可中和病毒、内毒素和外毒素，使细菌凝集，在一些细菌、寄生虫和病毒引起的肠道感染时，ＳＩｇＡ比血液中的ＩｇＧ和ＩｇＭ有更大的保护作用。ＳＩｇＡ还可与细菌毒素结合形成复合物，防止毒素与肠上皮细胞的微绒毛结合［８］，削弱细菌表面的疏水性和隐性电荷；（４）溶解细菌：血清型ＩｇＡ及ＳＩｇＡ均无直接杀菌作用，但可激活补体的Ｃ－３旁路途径，与溶菌酶、补体共引起细菌溶解；（５）增强单核细胞依赖的杀菌活性，调理黏膜多形核白细胞（ＰＭＮＬ）和吞噬细胞的吞噬活性，抑制ＮＫ细胞的活性及抗体依赖的细胞毒活性，调节Ｔ细胞的活性，介导嗜酸性粒细胞脱颗粒；（６）介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ＡＤＣＣ）作用：小肠淋巴细胞可表达ＳＩｇＡ的Ｆｃ受体，可通过ＡＤＣＣ作用杀灭病原微生物，但这种效应也可能导致上皮细胞损伤。

１．２．２调节ＳＩｇＡ分泌的主要细胞因子

ＳＩｇＡ介导的免疫应答依赖于Ｔ细胞的辅助，主要是由黏膜相关淋巴组织的Ｔ细胞和其分泌的细胞因子调节和促进ＩｇＡ的合成。根据产生细胞因子谱的不同，Ｔｈ细胞分为Ｔｈ１和Ｔｈ２两种类型，Ｔｈ１细胞主要分泌ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ、ＴＧＦ－β等细胞因子；Ｔｈ２细胞主要分泌ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６等细胞因子。ＩＬ－４和ＴＧＦ－β促进Ｂ细胞发生ＩｇＡ类型转换，ＩＦＮ－γ通过拮抗ＩＬ－４抑制ＩｇＡ抗体的分泌。Ｔｈ２细胞因子ＩＬ－５、ＩＬ－６和ＩＬ－１０可以增强ＩｇＡ分泌，促进ＩｇＡ定向性Ｂ细胞的分裂。ＩＬ－５能促进Ｂ１细胞发育，ＩＬ－６促进Ｂ２细胞发育。最近发现一种新的调节因子ＩｇＡ诱导蛋白（ＩｇＡ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ），在体外ＩｇＡ诱导蛋白可经由ＣＤ４０刺激与ＩＬ－２共同培养的Ｂ细胞产生相当高水平的ＩｇＡ，实验表明ＩｇＡ诱导蛋白作为促进类型转换或分化的因子来调节ＩｇＡ产生，ＩｇＡ诱导蛋白表达在各种淋巴组织和非淋巴组织中［９］。

１．３肠黏膜免疫细胞

近几年来，已发现了多种细胞参与黏膜免疫应答。据报道人体黏膜免疫细胞占所有免疫细胞的８０％。正常生理情况下，机体对食物、共生菌和空气中的抗原表现出免疫耐受，只对危险的病原微生物产生有效的免疫反应，这是因为黏膜免疫细胞所起的免疫屏障作用，　它对于预防动物传染性疾病的发生，识别、加工、提呈危险性抗原和无害性抗原，维持机体内环境的稳定，保证机体健康发挥重要的作用。

１．３．１Ｍ细胞（　ｍｉｃｒｏｆｏｌｄ　ｃｅｌｌｓ）摄取抗原途径

　肠黏膜屏障需要与肠腔内的物质相接触，而淋巴小结相关上皮细胞（ｍｉｃｒｏｆｏｌｄ　ｃｅｌｌ，Ｍ细胞）则主要承担抗原采集的功能。Ｍ细胞的主要功能是自肠腔内快速摄取抗原物质或大分子，并将其迅速转运至其下的淋巴滤泡内的抗原呈递细胞，从而诱发免疫反应。Ｋｉｄｏ　Ｔ等［１０］在研究中发现，Ｍ细胞主要集中在由隐窝向圆顶下区移行的一段，在这一区段的Ｍ细胞呈现了抗原采集所特有的“口袋”样结构。原核生物中存在着一种独特的分子模型－病原体相关分子模型（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍｏ－ｌｅｃｕｌａｒ　ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰ）。他们能通过免疫系统中的微生物模型识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＲＲ）识别，进而引发炎性反应。如ＴＬＲ４　（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＴＬＲ４）能识别革兰阴性菌产生的脂多糖，而ＴＬＲ２能识别革兰阳性菌产生的脂磷壁酸［１１］。Ｌｏ　Ｄ等［１２］曾发现，鼠Ｍ细胞表达肽聚糖识别蛋白（ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＰＧＲＰＳ），这种蛋白可能参与Ｍ细胞对微生物的主动摄取。而更进一步的研究发现，Ｍ细胞膜顶端存在这些微生物模式识别受体。Ｔｙｒｅｒ　Ｄ等［１３］发现，Ｍ细胞膜顶端的ＴＬＲ４　（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）和α５β１　整合素有高表达，而抑制这两者可显著抑制Ｍ细胞对革兰阴性菌的摄取。上述结果提示，ＴＬＲ介导的信号转导途径可能参与了Ｍ细胞功能性开放的调节。１．３．２树突状细胞介导的肠道粘膜抗原递呈通路树突状细胞（ＤＣｓ）　是ｐｐ结圆顶区（ＳＥＤ）主要的抗原递呈细胞，也是唯一能够活化初始Ｔ细胞的ＡＰＣ。黏膜组织的淋巴样器官（集合淋巴结）　和固有层内存在大量的ＤＣｓ，ＤＣｓ表达紧密连接蛋白，其水平受细菌或细菌产物调节，ＤＣｓ通过紧密连接蛋白与附近的上皮细胞在结构上建立紧密的连接，因此上皮屏障结构及功能得以保持。固有层的ＤＣｓ　能够识别致病菌和非致病菌，并且，当肠道感染致病菌时，大量ＤＣｓ　被诱导从黏膜迁移至肠系膜淋巴结［１４］。而颗粒性抗原主要被递呈给集合淋巴结的肠道淋巴系统，肠道内容物中可溶性抗原于小肠近端的隆起部位不断地被上皮细胞吞饮［１５］。正常情况下，这些ＤＣｓ处于休眠的未成熟状态，具有很强的细胞吞噬能力，高表达细胞内ＭＨＣ分子，低表达共刺激分子。一旦活化，ＤＣ开始成熟，此时失去吞噬能力，激活抗原加工机制，表现为细胞表面开始呈现捕获抗原的ＭＨＣ分子，共刺激分子进一步表达，ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２、ＩＬ－４［１６］等细胞因子合成。随后，ＤＣｓ失去最初引导其进入并使其定居在组织部位的趋化因子受体ＣＣＲ１、ＣＣＲ２和ＣＣＲ５，继而进入淋巴循环，同时细胞表面ＣＣＲ７表达上调，ＣＣＲ７是ＤＣｓ归巢至二级淋巴器官的必需分子［１７］。

１．３．３肠上皮内淋巴细胞（ｉＩＥＬ）

肠黏膜为什么能够选择性地允许肠腔内容物中的食物、药物等抗原进入而阻止常驻菌的进入呢？疾病状态下为什么防御细菌入侵的功能减弱？研究发现，这与肠黏膜屏障中各种细胞的免疫功能有关，其中很重要的一个成员是位于屏障最前线的肠上皮层内淋巴细胞。ｉＩＥＬ位于肠黏膜基底膜上方，黏膜上皮细胞之间的一群表型及功能异质的淋巴细胞，其中大多数ＩＥＬ为Ｔ细胞，其中８０％～９０％是ＣＤ８＋。Ｖｅａｚｅｙ　Ｒ　Ｓ［１８］用流式细胞仪及免疫组化对猴研究表明，ｉＩＥＬ约占肠上皮细胞的６％～４０％，它在肠道黏膜免疫方面的重要作用表现为：（１）免疫监视功能，人类的ｉＩＥＬ除具有对肠上皮细胞源性肿瘤细胞株的自发细胞毒活性外，还具有ＬＡＫ（淋巴因子激活的杀伤细胞）活性；鼠ｉＩＥＬ具有ＣＴＬ（细胞毒性Ｔ细胞）和ＮＫ（自然杀伤细胞）活性；（２）保持肠上皮的完整性；（３）调节对外源性抗原的免疫应答；（４）诱导和维持口服耐受［１９］。最近的研究表明，上皮内淋巴细胞（ｉＩＥＬ）在诱导和调节黏膜免疫应答中起着重要作用。ｉＩＥＬ分为两个亚群，一种具有抗原特异性细胞毒功能，另一种具有ＮＫ功能，显示抗原特异性的溶解细胞能力。除体液免疫外，肠道黏膜还存在细胞免疫，参与细胞免疫的细胞有毒性淋巴细胞（ＣＴＬ）、ＡＤＣＣ细胞和ＮＫ细胞。黏膜固有层内及ＧＡＬＴ中均含有细胞毒性淋巴细胞，病毒感染细胞被这些Ｔ细胞所溶解。徐鹏辉等［２０］研究在痢疾志贺菌Ｆ２ａ－１２脂多糖刺激下，大鼠小肠上皮内淋巴细胞（ＩＥＬ）对人结肠癌上皮细胞系Ｃａｃｏ－２屏障功能的影响，发现ｉＩＥＬ对上皮屏障功能具双向调节作用，在生理状态下增强，但在感染信号存在时降低。

２肠道微生态对机体健康的调节

人体的肠道定植了５００多种菌群，它们所组成的肠道微生态系统既有作为一种生物屏障抵御病原体的入侵的功能［２１］，也有作为改善肠黏膜免疫屏障的功能。其中肠道微生物介导的肠粘膜免疫调节主要是通过对ＳＩｇＡ的调节，影响着机体的体液免疫和细胞免疫，诱导宿主自身免疫反应，增强宿主机体抗病能力。肠道微生物菌群包括有害菌、益生菌，常见的益生菌有双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、粪链球菌、蜡样芽胞杆菌、酵母菌等，它们一般都定植在肠道内，数量和种类变化不大，属于定植菌。目前，临床常用的益生菌制剂见表１［２２］。肠道微生态失衡指肠道正常微生物之间及正常微生物群与其宿主之间的微生态平衡，在外环境影响下，由生理性组合转变为病理性组合的状态［２３］。从表１可以看到肠道微生态失衡，使肠道抵御病原体的能力下降，主要会引起腹泻、消化不良、肠炎等一系列肠道疾病，及时补充肠道内的益生菌，对调理和治愈这些肠道疾病具有显著的作用。

益生菌产生有益的免疫调节作用是因为其进入机体

商品名称所用菌种主治疾病

整肠生地衣芽孢杆菌调整菌群，助消化，拮抗耐药性致病菌引起的腹泻

妈咪爱粪链球菌、枯草杆菌小儿腹泻培菲康双歧杆菌、嗜酸杆菌和粪链球菌

腹泻和腹胀

乳酸菌素片乳酸菌消化不良、肠炎和小儿腹泻

丽珠肠乐双歧杆菌

减少内毒素，降低血内毒素水平，因肠道菌群失调引起的急慢性腹泻

乳酶生嗜酸性乳酸杆菌，粪链球菌，糖化菌

消化不良，腹胀，儿童腹泻、绿便等促菌生

需氧芽胞杆菌ＤＭ４２３菌株

婴幼儿腹泻、肠炎、痢疾及肠功能紊乱等

表１ 常用益生菌制剂及治疗的疾病

Table 1 Common probiotics preparations and their treatments for different diseases

后，在肠道具有抗原识别部位的淋巴组织集合上发挥免疫佐剂作用，活化肠粘膜内的相关淋巴组织，使ＳＩｇＡ抗体分泌增强，提高免疫识别力，并诱导Ｔ、Ｂ　淋巴细胞和巨噬细胞产生细胞因子，通过淋巴细胞再循环而活化全身免疫系统，从而增强机体的非特异性和特异性免疫功能［２４］。２００５年，Ｓｃｈａｒｅｋ　Ｌ等［２５］通过用益生菌对母猪和仔猪的灌喂来研究对免疫系统的影响，研究发现益生菌能够增强肠道上皮细胞的功能及活性，并且对ＣＤ８＋　Ｔ细胞数量的增多有一定的影响，这些都表明益生菌增强了免疫系统的免疫功能。２００７年，Ｄｏｇｉ　Ｃ　Ａ等［２６］

通过分析非益生菌和益生菌对肠道免疫调节，发现这些菌株都能够增加ＩｇＡ＋Ｂ细胞的数目，其中Ｇ＋能够刺激ＩＬ－１０分泌细胞的数目，Ｇ－　则能够增加ＩＬ－１２分泌细胞的数目。另外，益生菌还能够增加细胞因子ＩＦＮ－γ和ＴＮＦ的水平。Ｍｏｒｅｎｏ　Ａ［２７］

等用含有益生菌的发酵乳灌胃小鼠，发现分泌ＴＮＦ－ａ、ＩＦＮ－γ和　ＩＬ－２等细胞因子的细

胞数量显著增加增加，肠道固有层中ＣＤ４和ＣＤ８　Ｔ淋

巴细胞和对照组相比也增加显著。这都表明在饮食中加入益生菌，对于肠黏膜免疫细胞活性的调节和细胞因子的分泌都有影响，通过细胞因子网络来调节机体的免疫系统，来抵御进入机体的病原体。

到目前为止，肠道微生物对机体健康方面的研究，已经越来越受到国内外科学家的关注。为了更深入的研究肠道菌群与健康的关系，２００６年春季，由英、美、法、中等１３国科学家正式成立“人类元基因组计划”（也被称为“第二人类基因组计划”）国际联盟。２００７年１２月１９日，美国国立卫生研究院（ＮＩＨ）于宣布正式启动一项新的基因工程——人体微生物群系项目（ＨＭＰ），ＮＩＨ将在将在未来５年内在ＨＭＰ上投资１．１５亿美元。旨在揭示人体健康疾病状态与人体微生物群系的关系。具体而言，ＨＭＰ有以下４个目标：确定个体之间是否有共同的核心人微生物群系的存在；加深对人体微生物群系的变化是否与人体健康状况相关的理解；开发实现上述目标所需要的新技术和生物信息学工具；处理伴随ＨＭＰ项目相关的伦理、法律和社会问题。２００８年５月６日，欧盟第七框架科技合作项目——人体肠道元基因组研究计划的中国部分在深圳宣布启动。该计划将分析

肥胖或肠炎等疾病与人体内细菌基因组之间的联系，揭示体内细菌如何影响人类的健康。该研究领域具有非常好的发展前景，必将会吸引更多的生物学、营养学、医学等领域的研究工作者投身其中。３

肠黏膜屏障受损引起的肠道疾病

目前，与肠黏膜免疫屏障受损而发生的肠道内疾病主要有以下几种。３．１

腹泻及肠易激综合症（ＩＢＳ）

腹泻是一种常见的胃肠疾病，引起腹泻的原因可分

为感染性和非感染性两类，其中感染性腹泻占８０％。对感染性腹泻的治疗，临床习惯使用抗生素类药物，但广谱抗生素在杀死有害菌的同时，也抑制了肠内有益菌群，导致肠道内正常菌群减少，损害肠黏膜生物屏障功能，使正常菌群肠道定植抗力及其他生物拮抗功能减弱或消失。此种现象是由于不合理使用抗生素治疗疾病，而引起的肠炎称“抗生素肠炎”。抗生素肠炎的发生率在成人中高达３０％，其主要表现为：腹泻每日在３～２０次，大便呈绿色稀便或水样便，有时为米汤样或蛋花样，少数略呈暗红或见膜状沉渣；大多伴有腹胀，但腹痛并不剧烈，体温及白细胞数升高；严重者可致便血，中毒性肠麻痹及中毒性休克。常见的抗生素肠炎，可分为三种：一是伪膜性肠炎，主要病变发生在结肠，有时也可累及小肠，为此病的严重类型，其病死率可高达１０％～４０％；二是出血性结肠炎，多为合成青霉素及其衍生物（氨苄青霉素等）引起，以肉眼血性大便为临床特点；三是肠黏膜性腹泻，多数为使用抗生素即可腹泻，症轻，不见肠黏膜改变，停用后即可自愈。另外，肠杆菌、外源性致病菌及真菌等易产生耐药性的细菌黏附于肠上皮细胞异常繁殖，产生大量毒素，引起肠道细菌及内毒素移位，轻度时表现为腹泻，严重时腹泻伴有全身炎性症状并出现局灶性肠假膜形成［２８］。

肠易激综合症（ＩＢＳ）属于胃肠功能紊乱性疾病，指的是一组包括腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常、粘液便，持续存在或间歇发作，而又缺乏形态学和生化异常改变可以解释的症候群。其特征是肠道功能的易激性。引起该病的原因主要有：（１）精神因素；（２）遗传

因素；（３）感染因素；研究认为各种细菌、病毒感染因素可引起肠黏膜下巨细胞或者其它炎性细胞所释放的细胞因子，可能引起肠道功能紊乱而发生肠易激综合症；（４）饮食因素；（５）神经和内分泌因素等。通过病理研究发现，腹泻后４～６ｄ炎症局部仅４９％的神经元存留，肠肌层的神经节数量减少，伴黏膜下层的神经节数量明显减少；腹泻后６～１２ｗ肠内分泌细胞较正常对照组明显增多，肠道通透性明显升高，上皮层和固有层ＣＤ３、ＣＤ４和ＣＤ８细胞也明显增多，这种变化持续一年以上，并引起ＩＢＳ一系列症状［２９］。Ｐｉｍｅｎｔｅｌ　Ｍ等［３０］研究２０２例ＩＢＳ患者，发现乳果糖氢呼气实验阳性率７８％，提示ＩＢＳ患者小肠细菌过度生长。部分患者进行肠道灭菌治疗后腹痛、腹泻等症状缓解，４８％不再符合ＩＢＳ诊断标准。给ＩＢＳ患者口服含乳酸菌的试餐，１２个月后发现结肠有该细菌定植，腹痛、腹胀症状缓解，说明肠道菌群失调与ＩＢＳ有关。

３．２炎症性肠病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＩＢＤ）ＩＢＤ包括Ｃｒｏｈｎ氏病（ｃｒｏｈｎｄｉｓｅａｓｅｓ，ＣＤ）和溃疡性结肠炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ　ｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ），这两种肠道炎症疾病的致病机理尚未完全清楚。肠道免疫异常和菌群失调可能是其重要病因，常见于菌群丰富的大肠杆菌。活动性ＵＣ和ＣＤ患者的大肠炎症中巨噬细胞的数量明显增加，且肠黏膜巨噬细胞亚群的表型与正常黏膜的不同。ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β由Ｔｈ１细胞分泌，是激活免疫和炎症细胞的重要介质。Ｔｈｌ细胞因子的表达是由核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）调控，ＮＦ－κＢ在ＩＢＤ的肠上皮细胞内明显激活［３１］。ＬＰＳ、ＴＮＦ－α等可通过细胞表面的Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲｓ）和胞内受体ＮＯＤ２而激活ＮＦ－κＢ信号途径。Ｍａｒｔｉｎ　Ｍ　Ｕ等［３２］发现ＴＬＲＳ可通过ＭｙＤ８８修饰蛋白和ＩＬ－１受体相关激酶家族中的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶来诱导ＮＦ－κＢ和ＭＡＰ激酶信号途径的激活。

４改善肠黏膜免疫屏障及肠道微生态的生物活性物质

营养物质的消化吸收主要在动物肠道进行，肠道健康与否将直接影响动物对营养物质的摄取，同时，营养物质也直接影响着肠道健康，营养不良可引起与肠相关的淋巴组织（　ＧＡＬＴ）　产生Ｔｈ２２　细胞因子下降，降低ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８黏附分子的表达和多核白细胞的趋向性和吞噬能力，从而增加感染机会［３３］。肠黏膜的机械屏障、肠道免疫系统、肠道内正常菌群、肠道内分泌以及肠蠕动功能共同构成肠道的屏障功能。研究证实，许多生物活性物质可以通过上述几种屏障功能进行保护、调节和改善肠黏膜平衡。

４．１氨基酸和短链脂肪酸

研究证实小肠黏膜中谷氨酰胺（Ｇｌｎ）、谷氨酸（Ｇｌｕ）和天冬氨酸（Ａｓｐ）的分解代谢主要是为肠黏膜的生长、发育和新陈代谢提供能量，而嘌呤、嘧啶核苷酸和谷胱甘肽的合成反映了肠道利用Ｇｌｎ、Ｇｌｕ和Ａｓｐ的重要生理途径。在断奶后，仔猪的肠道可利用氨、Ｇｌｎ和精氨酸（Ａｒｇ）产生尿素，尿素在肠细胞的合成可能是防御氨中毒的第一道防线。Ｇｌｎ有降低高分解代谢、促进蛋白质合成、提高机体免疫功能、保护肠黏膜屏障、加快创面愈合等多种功效。由于Ｇｌｎ还能促进胃黏膜己糖胺和葡萄糖胺的合成对多种致伤因素造成的胃黏膜损害也有保护作用［３４］。沈峰等［３５］发现酪蛋白酶解物有刺激新生胎儿在母体内发育迟缓（ＩＵＧＲ）的仔猪小肠黏膜上皮细胞的增殖和提高麦芽糖酶活性的趋势。长链脂肪酸为小肠提供能量，短链脂肪酸在结肠内分解为乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐后为结肠提供能量，同时腔内营养素可引起多种胃肠道激素的释放，刺激肠道蠕动，促进肠黏膜上皮细胞的增殖及肠内泌细胞分泌ＳＩｇＡ等免疫球蛋白，从而改善肠通透性［３６］。

４．２益生元

益生元（ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ）是由Ｇｉｂｓｏｎ　Ｇ　Ｒ等在１９９５年提出的，是指具有选择性刺激结肠中一种或几种特定细菌生长或增强其活性，从而调节肠道微生物菌群，对机体产生有益作用又不被消化的食物成分，包括非淀粉多糖、膳食纤维、菊粉、低聚果糖等。其可以通过增加肠道特殊菌群，改变肠道微生态发挥一定的治疗作用［３７］。益生元为一种非消化性的食品添加剂，通过选择性促进一种或几种有益菌的生长，对宿主产生有益的影响，从而增进宿主健康［３８］。例如果寡糖、甘露寡糖、异麦芽寡糖、乳寡糖、木寡糖等，能促进动物消化道内双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌群的增殖，进而调节肠相关淋巴组织功能，改善机体的免疫功能。王冉等［３９］通过测定食用低聚糖后肉鸡肠道内主要微生物数量的变化，发现添加低聚糖组试鸡空肠和盲肠内大肠杆菌数量显著低于对照组（ｐ＜０．０５），乳酸杆菌数量显著高于对照组（ｐ＜０．０５），在添加低聚糖组肉鸡肠道内仅检测到很少或几乎没有沙门氏菌。周景欣等［４０］通过实验发现低聚果糖、水苏糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖均能促进双歧杆菌和乳杆菌的增殖，并能够酸化肠道的ｐＨ值，还能够显著提高肠道的Ｂ　／Ｅ值（肠道内双歧杆菌和肠杆菌数量对数值的比值），增加肠道中有益菌的比例，有益于稳定肠道的微生态平衡。

４．３其他物质

肠神经和肠相关淋巴组织（ＧＡＬＴ）的免疫细胞均能合成神经肽，研究发现神经肽可以影响淋巴细胞的增殖、细胞因子和免疫球蛋白的合成，并能够调节其他一些免疫细胞的活性，同时淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞等免疫细胞对神经肽具有产生应答的能力［４１］。目前，肠道中已发现的降钙素基因相关肽（ＣＧＲＰ）、血管活性肠肽

（ＶＩＰ）、生长抑素（ＳＯＭ）、胃泌素释放肽（ＧＲＰ）和Ｐ物质（ＳＰ）等５０多种神经肽。周桂琴等［４２］通过实验得出桂枝汤能够明显提高小鼠肠黏膜免疫系统中ＣＤ４、ＣＤ８　Ｔ淋巴细胞及ＳＩｇＡ数量，可以增强痹证小鼠肠道黏膜免疫功能，从而可能诱导免疫耐受和免疫抑制。Ｍｅｄｉｃｉ　Ｍ等［４３］通过给ＢＡＬＢ／ｃ小鼠饲喂含益生菌奶酪来观察其对肠黏膜的免疫调节作用，发现小鼠大肠和小肠的ＩｇＡ＋Ｂ细胞的数量显著增加，ＣＤ４＋　Ｔ细胞数目增加显著，ＣＤ８＋　Ｔ细胞数目增加不显著，同时，肠道菌群的数目也发生的变化。

５结 语

综上所述，肠黏膜免疫屏障以及肠道微生态等方面对维持机体健康的重要性已成为人类关注的热点问题。大量的研究证实，维持肠黏膜结构和功能的恒定，维持定植在肠道表面的微生物群系平衡，保证肠黏膜免疫屏障维持正常的生理状态，对肠黏膜抵御病原菌及毒素的能力增强，保持和调理肠道内环境的健康具有重要的作用。目前，黏膜疫苗方面的研究也正成为热点，由于黏膜疫苗具有安全易行，从感染的源头上阻止病原菌的侵入等优点达到预防疾病的目的。大量的研究报道显示，国内外科学家注意到防御疾病的关键就是维护好肠黏膜屏障，特别认识到搞清楚肠道微生物菌群的菌种组成结构、关键的功能菌类型、菌群的功能基因组成和菌群结构与生态功能在不同环境下的动力学变化规律等方面的重要性，最终可在整合系统生物医学的基础上实现新药研发、药物毒性控制和个体化用药等方面为人类做出贡献。另外，为了确保肠道健康，如何通过合理饮食来改善肠黏膜免疫屏障，实现“全营养食疗的方法”也已经成为食品行业，生物医药行业的热门研究方向。总之，随着人们对肠道关键功能菌基因组以及菌群结构等的揭示和作用机理越来越深入的研究，相信不久的将来可实现、并建立一条有效保障人类肠道健康的生物学途径，达到调理、预防和治疗肠道相关疾病的目的，对人类的健康水平和生活质量将产生重大且深远的影响。

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［４３］ＭＥＤＩＣＩ　Ｍ，　ＶＩＮＤＥＲＯＬＡ　Ｃ　Ｇ，　ＰＥＲＤＩＧＯＮ　Ｇ．　Ｇｕｔ　ｍｕｃｏｓａｌｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ　ｆｒｅｓｈ　ｃｈｅｅｓｅ［Ｊ］．　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＤａｉｒｙＪｏｕｒｎａｌ，　２００４，　１４：　６１１－６１８．

肠道菌群生物学意义与婴幼儿过敏性疾病

健康研讨：肠道菌群生物学意义与婴幼儿过敏性疾病 益生菌哪个品牌好抗过敏益生菌“台敏乐”典型代表新选择 摘要：肠道菌群是一个被遗忘的“器官”，其在宿主消化营养免疫发育等诸多方面发挥着极为重要的作用。０～３岁是婴幼儿肠道菌群建立的关键时间窗，其与肠道免疫系统的成熟同步，是形成免疫耐受的关键时期，如果这一时期肠道菌群发生紊乱，可导致免疫耐受破坏，引起婴幼儿过敏性疾病。近年来流行病学调查和实验研究提示婴幼儿早期肠道菌群紊乱与过敏性疾病的发生发展密切相关，本研究就婴幼儿常见过敏性疾病如特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等与肠道菌群的相关性进行综述。 2004年世界变态反应组织（WAO）针对全球过敏展开了一项调查，调查结果于2006年公布：在33个国家进行的过敏性疾病流行病学调查，结果显示这些国家的13.9亿人口中，约22％患有不同种类的过敏性疾病。过敏性疾病的发生发展有着一定的自然规律，婴幼儿最早出现的过敏问题是特应性皮炎和食物过敏，可持续数年，并逐步发展成过敏性鼻炎和哮喘。本研究就肠道菌群与婴幼儿过敏性疾病的关系，以及几种常见的儿童过敏性疾病作一综述。 一、肠道菌群的建立及生物学意义 新生儿刚出生时胎粪是无菌的，出生后大约２ｈ即可从肠道检出大肠埃希菌、肠球菌、葡萄球菌等，即微生物开始在肠道定植，最终形成以厌氧菌为优势菌的菌群结构，此过程一般需３年左右的时间。伴随着肠道菌群的定植，宿主的黏膜屏障和免疫系统也在发育成熟，主要体现在出生后肠上皮细胞增殖增强，淋巴细胞开始迁移分化。出生后到脱奶期（0-1岁）是To11样受体（To11－like receptor,TLR）介导的免疫耐受形成的关键时间窗，期间肠道菌群的异常定植会导致ＴＬＲ表达异常，免疫耐受无法正常形成。婴幼儿肠道菌群的建立受分娩方式、喂养方式、环境卫生和抗生素应用等多种因素的影响。健康成人肠道栖息着约1014个细菌，多达近1000～1150种细菌。肠道菌群承载着人类后天获得基因，参与人类正常生理和疾病病理过程，是被遗忘的特殊器官。生理状态下，肠道菌群的功能主要体现在以下方面。 １、维持和增强肠道黏膜屏障：肠道内的共生菌通过占位性保护效应、营养代谢产生有机酸和拮抗作用发挥生物屏障功能。 ２、促进固有和获得性免疫的发育成熟：肠道菌群能够通过不断刺激局部或着全身免疫应答来促进肠黏膜相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues,GALT）的发育，可激发Th1免疫应答，平衡Th1/ Th2，共生菌DHN特定的CpG基序能刺激Th1细胞分化。 ３、刺激肠道分泌sIgA: sIgA黏附于肠道黏液层，阻止病原微生物的黏附并促使其随肠道蠕动排出体外。 ４、参与免疫耐受的形成。肠道共生菌通过抑制转录因子NFKB的活性（普氏粪杆菌），或通过抑制NFKB的抑制剂IKB的磷酸化、泛素化、降解，或通过促进NFKB的亚基ReIA出核，减弱其转录因子功能（多形拟杆菌），从而达到抑制炎症反应的作用。 二．过敏性疾病的发生机制 过敏性疾病的发生是由遗传因素和环境因素两者相互作用的结果。近年来过敏性疾病的发病率显著升高，这显然已经不能简单地用遗传因素来解释。Strachan提出的“卫生假说”认为，生命早期因缺少细菌、病毒、寄生虫等微生物的接触，从而导致免疫系统发育不成熟，进而增加了患过敏性疾病的可能性。细菌和病毒感染引发的自然免疫可以诱导Th1细胞因子的释放，胎儿及初生时免疫反应以为主，随着出生后环境中抗原的刺激，免疫反应逐渐向Th1转化，达到“Th1／Th2平衡”。如今随着家庭大小、生长环境、个人卫生、生活方式的不断改善，“过度卫生”的环境使得婴幼儿受环境中抗原刺激的机会减少，造成机体免疫反应向Th2偏移，分泌的ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３等细胞因子增多，刺激Ｂ细胞产生

肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制

4．肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制 武庆斌（苏州大学附属儿童医院消化科苏州 215003） 哺乳动物的胃肠道寄生着最为复杂的微生物群体，被称之为肠道原籍菌群，新近的研究认为这些细菌有近1000多种。新生儿出生时胃肠道是无菌的，免疫系统几乎没有发育，但很快有种类繁多的细菌定植。随着细菌的定植，肠道菌群的建立，刺激机体产生大量的淋巴细胞和淋巴组织，促进全身免疫系统和粘膜免疫系统的正常发育并逐步成熟，这其中也包括肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues ，GALTs）的发育和成熟。GALTs发育成熟的结果是对肠道原籍菌群的耐受和对病原菌的免疫反应。由于宿主基因易感性，肠道粘膜屏障功能减弱或缺乏恰当的粘膜免疫反应（如免疫耐受丢失），就会导致粘膜对肠道菌群免疫反应失控，甚至引起全身免疫反应紊乱，引起慢性持续性的炎症，如过敏性炎症和炎性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）就是例证[1，2] 。 一、肠道菌群对婴幼儿粘膜免疫的作用 和肠道菌群的建立、定植和演替一样，出生时GALTs的活性较低，与新生儿期间，全身免疫系统短时间不成熟是一致的[3，4]。新生儿生后，其外周血中几乎测不到分泌IgA的B型浆细胞——推测这种B细胞是由GALTs衍生出来，然后随血流到达粘膜效应部位。一个月后，这些细胞显著增加，12个月后达到最高峰值。这就意味着有持续不断的微生物和外界环境对GALT的刺激所致。无菌鼠的PP结（Peyer’s patches）发育程度低下：仅有极少的生发中心，数量很少的淋巴细胞，主要是CD4+T 细胞、α-βTCRCD8+细胞和分泌IgA浆细胞；脾脏和淋巴结的少有B-和T-细胞带或区域，异常内皮微血管的过度增生，以致结构不完整[5]。正常的口服饮食抗原免疫耐受能力缺失。恢复大龄无菌鼠的正常肠道菌群，食物抗原的免疫耐受功能依旧缺失。这说明在很早的初级阶段，肠道菌群的建立、定植和成熟，对先天免疫系统和获得免疫的启动有着极其重要的作用。的确肠道菌群通过“入侵”肠上皮细胞和M细胞，对GALTs的发育起着很重要的作用。Gronlund等[6] 研究0～6个月的健康的新生儿时，发现肠道内脆弱类杆菌和双歧杆菌定植的时间越早，外周血中IgA定向细胞的含量可以越早地被检测到；随着肠内脆弱类杆菌和双歧杆菌数目的增加，外周血中的IgA定向细胞的数量也逐渐增加。GALTs在未成熟的初期，允许有2种显著对立作用：1）适度、恰当的针对病毒和细菌病原体的炎症反应调控免疫防御机制的发育；2）促进对食物抗原产生免疫耐受的极其复杂的免疫机制。在婴儿期的肠道菌群不断的、进行的构建和演替过程中，GALTs对这些复杂的肠道菌群产生耐受的同时，也有助于免疫系统诱导产生上述2种功能[3]。 二、肠道粘膜免疫系统的防御机制 肠道粘膜免疫系统是由免疫反应启动的有高度器官化场所和分散在固有层和肠上皮间的效应淋巴细胞等两部分组成的防御系统。外来的抗原物质，如细菌、病毒、食物中的大分子蛋白质等被摄入到GALT（如，PP结）和肠壁淋巴结内，这些高度器官化的二级淋巴器官结构是诱导肠特异性免疫的主要部位。被抗原激活的B细胞和T细胞从诱导场所通过淋巴引流管迁移到肠系膜淋巴结，然后进入血液循环，随着血流最后再归巢到粘膜效应部位。这些效应部位是由抗原特异性的T细胞和B细胞、分化的浆细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）以及嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等组成。总之，粘膜免疫系统的诱导部位和效应部位产生粘膜和血清抗体反应，T细胞介导免疫，局部免疫刺激或免疫抑制介质以及系统免疫无能（systemic anergy）[5,7]。 PP结位于肠粘膜下，是诱导肠特异性免疫的主要场所。在PP结圆顶区上分布有微皱褶细胞(microfold cell，M细胞)。M 细胞摄取和转运肠腔的抗原，如肠道病原菌、肠道原籍菌、病毒、食物中的抗原等到肠上皮下圆顶区，在此进行抗原处理和诱导特异性的免疫反应。圆顶区内有以B细胞为主的生发中心淋巴虑泡和以T细胞、巨噬细胞以及DC的滤泡间区。生发中心内含大量增殖淋巴母细

肠道菌群及其生物学意义

肠道菌群及其生物学意义 食工081 2008031050 姜欢笑 人体所携带的细菌种类繁多，数量巨大。估计每个人的自身菌群细胞数超过1013，约为人体细胞总数的10 倍。它们主要分布在人体与外界相通的腔道如肠道、呼吸道和泌尿生殖道以及体表。由于体表的细菌主要来源于人体所接触的外环境，而且经常随外环境的变化而变化，因此也称为暂住菌群；而定植在体腔内的细菌主要源自出生时所接触的母体菌群，包括分娩时接触的阴道菌群，母乳中的细菌以及周边环境的细菌，一旦定植后比较稳定。所谓人体的正常菌群主要指这些存在于体腔内的细菌。对正常菌群研究报道很多，而了解较透彻的是其中的肠道菌群 肠道菌群的生物学功能可以从三方面来阐述：即维持肠道的正常结构和生理功能，拮抗病原微生物的定植，感染和刺激／调控人体的免疫功能。这些功能相互密切关联，互相促进。因此，充分了解肠道菌群的功能和生物学意义，对于人群尤其是儿童的健康和促进抗感染功能都是极为重要的。 人体肠道菌的来源主要是母体和乳汁中的细菌和出生时的外环境，如剖宫产的婴儿肠道中就会定植一部分来自医院环境如儿科ICU 的细菌，而正常分娩的婴儿肠道中几乎完全是来自母体的细菌。新生儿的肠道菌群大约于出生后数小时开始形成， 4 ～ 6 个月时达到成年人的水平。大量的肠道菌在肠黏膜表面形成密集的菌膜，亦称为生物膜。肠道菌总量约为1014，主要分布在结肠。就每克粪便计算，其中致病性细菌如铜绿假单胞菌、变形杆菌、葡萄球菌和梭状芽孢杆菌等的量在104 左右，益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等在108－10水平，而条件致病菌如肠球菌、大肠杆菌和拟杆菌等约为106－10 左右。到目前为止，尚有60％的肠道菌不能在体外培养，但根据已有的研究结果估计，肠道菌的总基因数为人体基因数的140 倍，是一个极其庞大的生物种群。肠道中的细菌不断刺激肠道黏膜分泌黏液素，保持必要的润滑、保护作用。同时，肠道菌的繁殖还有助于维持肠腔内的pH值并分泌一些维生素类的物质，如维生素K 和一些B 族维生素。动物研究发现，肠道菌群发育不良的动物的肠黏膜比较薄而干燥，而且肠道的通透性高，使一些原本不易进入人体循环的大分子得以穿透肠道上皮。这也许是这些新生儿过敏症发生率较高的原因之一。肠道菌在人体的肠道内以极高的密度存在，这些细菌作为生物膜物理性地阻止入侵细菌的黏附，使致病菌无法黏附到黏膜细胞上，因而不能在肠黏膜上形成微菌落；或不能激发肠道上皮细胞内的跨膜信号活化，使细菌无法通过内在化（internalization）侵入到上皮细胞内形成感染。更为重要的是，大量繁殖的肠道菌群极度消耗肠道微环境中细菌生长繁殖所必须的营养物，特别是铁离子，从外部入侵的致病菌由于其载铁体远不如正常菌群发达因而无法竞争生长，避免了可能的定植和引发感染。自上世纪80 年代始，随着免疫学研究的快速发展，人们对肠道菌的免疫调节功能有了越来越多的了解。肠道作为重要的免疫器官，其所含有的免疫活性细胞占人体免疫细胞总数的60％～ 70％，它们和呼吸道、泌尿生殖道等

肠道菌群对动物免疫的影响

肠道菌群对动物免疫的影响 作者：李海国文章来源：猪病新干线点击数：85 更新时间：2009-12-5 9:26:05 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 1 肠道菌群及其分布 肠道正常菌群的概念 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 肠道菌群的分布 人和动物的胃肠道栖息着大约30属500多种细菌，主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中专性厌氧菌占99%以上，而仅类杆菌及双歧杆菌就占细菌总数90%以上。 肠道个体菌群分为3个部分：⑴生理性细菌与宿主共生关系，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，如双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等是膜菌群的主要构成者，具有营养及免疫调节作用。⑵条件致病菌与宿主共栖，以兼性需氧菌为主，为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的，在特定的条件下具有侵袭性，对人体有害。⑶病原菌多为过路菌，长期定植的机会少，生态平衡时，这些菌数量少，不会致病，如果数量超出正常水平，则可引起人体发病，如变形杆菌、假单胞菌和常为韦氏梭菌等。口腔内的菌群高度复杂，但经过胃被胃酸破坏，对胃肠道影响很小。 胃的酸性环境极大地抑制了微生物的繁殖，减少了进入小肠的微生物数目。在无酸的胃中细菌数会明显增多。胃内除了幽门螺杆菌或相关的菌种外，大多数是革兰氏阳性的需氧菌，如链球菌、葡萄球菌、奈瑟菌、乳酸杆菌和念珠菌，细菌浓度通常小于103/ml。幽门螺杆菌是真正的胃内细菌，它是引起胃炎的主要致病因子，是溃疡病的重要致病因子。 小肠是个过渡区，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠，十二指肠和空肠相对无菌，含菌浓度为0～105/ml，主要菌种是革兰氏阳性的需氧菌，包括链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。在远端回肠中，革兰氏阴性菌开始超过革兰氏阳性菌，经常存在大肠菌类和厌氧菌，含菌浓度为103～107/ml。 通过回盲瓣，细菌浓度急剧增加100倍以上，达1010～1012/ml，厌氧菌超过需氧菌102～104倍，主要的菌种是拟杆菌、真杆菌和双歧杆菌以及厌氧的革兰氏阳性球菌，正常人结肠中主要菌群是相同的，并且在一段时间内保持稳定状态。这些肠道固有细菌在维持肠道功能健康方面具有举足轻重的作用。 2 肠道菌群对动物免疫的影响及机理 肠道菌群形成一个庞大而复杂的微生态系统，有重要的生理意义。包括抵御病原体侵袭、刺激机体免疫器官的成熟、激活免疫系统及参与合成多种维生素、调节物质代谢等作用。 菌群屏障作用 动物的先天性或非特异性免疫应答，亦即机体免疫系统识别和排除各种异物，主要依靠机体的屏障作用，包括正常菌群、机体的皮肤黏膜、补体等体液因子抑菌、杀菌、溶菌等作用、吞噬细胞的吞噬作用等。从现代的研究不难看出，正常菌群在机体的屏障作用中是极为重要的一个方面。

肠道菌群与粘膜免疫系统

肠道菌群与粘膜免疫系统 Michael H.Chapman , Ian R.Sanderson 英国伦敦大学Barts & The London，圣玛丽医院成人及儿童胃肠病科, Turner Street, 伦敦 E1 2AD ，英国 前言 出生时胃肠道是无菌的，但很快有种类繁多的细菌定植，因此成为人体接触病原微生物的首要部位，甚至90％的微生物是通过胃肠道进入人体的。胃肠道最主要的功能在于摄取营养和维持体液的平衡以驱除有害的微生物和其它一些毒素物质。我们就胃肠道粘膜免疫系统的基本组成及病原微生物如何与其和肠道功能的其它方面相互作用进行综述。 肠道的正常菌丛 出生时胃肠道的粘膜免疫系统的活性较低，与成年人比较淋巴细胞和Payer斑都较少。出生后经口菌群定植很快发生。肠道菌群在不断地发生变化直到成年才变得稳定，且会随着饮食结构的改变而发生变化。例如，母乳中IgA水平在婴儿期就起着非常重要的作用。 胃肠道的菌群总量是非常大的，近50％的粪便是细菌，约为1012/克。随着胃肠道的长度发生变化，其细菌数目和种类也不同。除口腔外，菌落随着胃肠道的延伸而逐渐增多，而胃和近端小肠却只有少量的以革兰氏阳性为主的细菌。菌群在小肠远端和结肠变成一个非常复杂的微生物环境。这些区域也正是炎性肠疾病（IBD）最容易受累的部位，这使我们推测粘膜免疫系统对胃肠道菌群的无效或不正常的反应在这些疾病的发病机制中扮演了非常重要的角色。 胃肠道的菌群总量是非常大的，粪便中近50％是细菌，约为1012/克粪便 由于许多方面的原因定义正常的肠道菌群是非常困难的。已知有超过500种不同种类的微生菌群在肠道定植，在回肠末端及结肠部的主要定植菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌和拟杆菌[1-2]。由于许多菌群无法在体外进行培养因而对其研究也一度受到阻碍，近来，借助于新的研究方法如变性梯度凝胶电泳（DGGE）和荧光原位杂交（FISH，利用菌群特异性探针对其进行组织定位）使对这些菌群研究取得重大进展。肠腔和其相关联的粘膜上微生物菌群的数量和类型也是有差别的[3]。粘膜相关菌

肠道菌群与疾病

转自《生物学通报》2004年第39卷第3期，26页。 肠道菌群与疾病 尹军霞 (绍兴文理学院生物学系浙江绍兴312000) 林德荣 (绍兴第二医院肿瘤科浙江绍兴312000) 摘要：一般情况下，肠道茵群与人体和外部环境保持着一个平衡状态，对人体的健康起着重要作用，但在某些情况下，这种平衡可被打破，形成肠道茵群失调，引发疾病或者加重病情，引起并发症甚至发生多器官功能障碍综合症或多器官功能衰竭。本文对肠道菌群在种类、数量、比例、定位和疾病的关系以及调整肠道菌群失调的措施作了简单的介绍。 1 肠道菌群一般介绍 刚出生的婴儿由于在子宫内是处于无菌的环境．所以肠道内是无菌的，出生后，细菌迅速从口及肛门侵人，2 h左右，其肠道内很快有肠球菌、链球菌和葡萄球菌等需氧菌植入，以后随着饮食，肠道就有了更多的不同菌群进驻，3 d后细菌数量接近高峰…。而一个健康成人胃肠道细菌大约有1014个，由30属、500种组成，包括需氧、兼性厌氧菌和厌氧菌。从来源上看，有常住菌和过路菌两种，前者是并非由口摄入，在肠道内保持稳定的群体；而后者则由口摄入并经胃肠道。常住菌是使过路菌不能定植的一个因素。 人体胃肠道各部位定植的细菌的数量和种类不同：胃内酸度高，含大量消化酶，不适合细菌成长，所以胃内菌数量很少，总菌数0～103个，主要是一些需氧抗酸性细菌，如链球菌、乳杆菌等。而小肠是个过渡区，虽然pH值稍偏碱，但含有消化酶，蠕动强烈，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠。所以，小肠菌量在胃和结肠之间逐渐增多；空肠菌数105个，仍以需氧菌为主；回肠菌较多，总菌数103-107个，以厌氧菌为主，如拟杆菌、双歧杆菌等；结肠内菌量最多达1011-1012个，厌氧菌占绝对优势，占98％以上，菌种也达300多种，干大便的重量近1／3是由细菌组成。 同一肠道，不同类菌的空间分布也不相同。总的来说，人体肠道菌群在肠腔内形成3个生物层：深层的紧贴粘膜表面并与粘膜上皮细胞粘连形成细菌生物膜的菌群称为膜菌群，主要由双歧杆菌和乳酸杆菌组成，这两类菌是肠共生菌，是肠道菌中最具生理意义的两种细菌，对机体有益无害；中层为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；表层的细菌可游动称为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等好氧和兼性好氧菌…。 肠道菌群的种类和数量只是相对稳定的，它们受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变动。 正常情况下，肠道菌群、宿主和外部环境建立起一个动态的生态平衡，对人体的健康起着重要作用。 1．1 防御病原体的侵犯 1)直接作用

肠道菌群与婴儿免疫影响的相关性

肠道菌群与婴儿免疫影响的相关性 1 2 3 4 婴儿时期肠道菌群开始定殖，形成了数量众多、种类丰富的肠道菌群，但是其定殖情况 5 并不稳定，随着婴儿的生长，肠道微生物组会有很大的变化，直到三岁左右趋于稳定，稳定 6 的肠道微生物定殖对婴儿健康起着重要的作用。不稳定的肠道菌群定殖会对婴儿免疫系统产 7 生潜在的影响。本文从婴儿免疫系统特点入手，通过婴儿肠道菌群与免疫关系试图阐述肠道 8 微生物免疫作用机制。 9 1 婴儿肠道免疫 10 在胚胎发育早期，初级免疫器官骨髓和胸腺开始发育，非特异性免疫在胎儿时期血液循 11 环系统形成，血细胞分化成熟后即形成了单核-吞噬细胞，阻止病原菌的入侵。随着婴儿的 12 生长，特异性免疫也逐步形成。 13 肠道是人体最大的免疫器官。伴随着婴儿免疫系统发育，肠道上皮细胞也在逐渐发育 14 成熟。有研究表明，婴儿T细胞受体及其分化群辅助性T细胞及细胞毒性T细胞可以在胚 15 胎发育阶段被检测到，胚胎发育18周可以在肠道上皮细胞的固有层检测到。出生后的婴儿 16 几乎拥有完整的T细胞，从而进行非特异性免疫。B细胞在胚胎时期婴儿的肝脏及出生后骨 17 髓中分化形成，B细胞产生抗体，婴儿出生后这些细胞需要抗原刺激发生后渗透到肠道中， 18 并在肠道中释放抗体，在肠道中抗体主要是免疫球蛋白A。树突状细胞对婴儿免疫应答起了 19 很重要的作用，树突状细胞产生不同的信号，趋使Th细胞（辅助性T细胞）分化为Th1、 20 Th2细胞及Treg细胞。Treg细胞可以抑制其他免疫细胞的效应功能，特别是T细胞。它们21 在婴儿免疫平衡、自身免疫和过敏反应预防中发挥关键作用[2]。 22 2 肠道菌群对婴儿免疫细胞及免疫因子影响 23 婴儿肠道菌群对婴儿免疫细胞及免疫因子的产生均有一定的影响，同时对于婴儿常见的 24 免疫系统疾病也有着密切的关系。 25 2.1肠道菌群与婴儿免疫系统 肠道菌群可以增加婴儿先天免疫及后天性免疫的免疫应答。无菌新生鼠中肠道菌群定殖 26 27 会确保NK细胞的适量累积，适量的NK细胞同时会阻止病原菌的黏附，减少患病概率。有 28 研究者证实，给无菌的新生小鼠定殖脆弱拟杆菌，体内NK细胞不会过度积累，这样可以降 低成年后患病的风险。还有研究者认为复杂的菌群会影响婴儿的免疫系统。成年后机体免疫29 30 球蛋白E含量取决于婴儿肠道菌群的多样性，多样性越高，成年后IgE增长趋势越明显。 有研究者采用小鼠进行动物实验，发现发酵乳杆菌的摄入促进小鼠脾淋巴细胞分化产生Th1 31 32 细胞，同时小鼠粪便中检测到高浓度的免疫球蛋白A。研究证明肠道微生物能够诱导人体产 33 生IgG，从而抑制病原菌的感染。双歧杆菌同样对婴儿免疫系统产生影响，研究者将双歧杆 菌作用于外周血单核干细胞，发现双歧杆菌可以极大地刺激IL-10和TNF-α的产生，促进机 34 35 体免疫反应。另有研究发现肠道微生物能够对抗肺炎链球菌。研究者采用小鼠体内实验，发 36 现肠道菌群可以上调肺泡巨噬细胞的代谢途径，加强巨噬细胞功能，促进细胞因子TNF-α 37 及IL-10的产生。 38 2.2 肠道菌群与婴儿免疫性疾病 39 婴儿免疫力低下表征可能为湿疹、过敏性皮炎及哮喘等疾病，这些免疫疾病与婴儿肠道

长期喝可乐破坏肠道菌群导致自身免疫病的发生

炎炎夏日，可乐是夏季的必备饮品！但是，如果长期饮用，可乐可能就让我们 陷入一个个的健康危机之中。最近关于可乐的危害又有了新发现。 一项研究报道，经常喝高糖可乐与女性类风湿性关节炎的发病风险升高有关， 引起了人们对于可乐及自身免疫性疾病的影响的关注。最近，在《细胞发现》 杂志上发表的一项研究，发现长期饮用无咖啡因的高糖可乐饮料会加重实验性 小鼠自身免疫性脑脊髓炎的发生，且依赖于肠道菌群的存在。进一步的调查揭示，高糖可乐饮料会改变肠道菌群的组成，增加产生促炎因子Th17细胞的数量。 长期饮用无咖啡因的高糖可乐加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生 研究人员采用实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型，评估了几种最常见的高 糖可乐对自身免疫性疾病发生的影响，包括普通可口可乐、无咖啡因可口可乐、

普通百事可乐、无咖啡因百事可乐和无糖可口可乐。 小鼠连续8周自由摄入可乐饮料后，研究人员通过实验诱导小鼠自身免疫性脑 脊髓炎。结果显示，长期饮用无咖啡因可口可乐和无咖啡因百事可乐与饮水对 照组相比，显著加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。然而，普通可口可乐、普通百事可乐和无糖可口可乐则没有明显的影响。研究人员又进一步限制了每 天可乐饮料的摄入量，每天每只小鼠5毫升，结果发现无咖啡因可口可乐和无 咖啡因百事可乐仍然可以在早期加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。这些 结果表明 长期饮用无咖啡因的高糖可乐会增加小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的风险。 无咖啡因高糖可乐在加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的过程中Th17细胞的致 病作用 Th17细胞通过产生促炎症的细胞因子在实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病中发挥关键作用。Th17细胞产生的促炎因子IL-17A、GM-CSF和IFN-γ等可直接 诱导发病，也可招募中性粒细胞和巨噬细胞导致髓鞘破坏。为了研究无咖啡因 高糖可乐与该疾病关系，研究人员分离了中枢神经系统的淋巴细胞和腹股沟淋 巴结，检测了Th17细胞的水平。结果显示，无咖啡因高糖可乐的摄入使得中 枢神经系统浸润的促炎性的Th17细胞水平显著上升，而其它组没有变化。令 人惊讶的是，无咖啡因高糖可乐的摄入使得腹股沟淋巴结中的Th17细胞数目 也显著上升，表明这些饮料潜在的有害性。淋巴结中调节T细胞可通过抑制 Th17细胞的功能而抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病，研究人员又检测了淋巴结中调节T细胞的百分比，发现各组之间并没有显著的差异。这些结果表 明高糖可乐饮料特异性的增强Th17反应而不影响调节T细胞的百分比。 为了进一步验证IL-17A在致病过程中的作用，研究人员通过中和抗体阻断IL- 17A的功能，结果显示阻断IL-17A的功能可以显著改善实验性自身免疫性疾病 的发生，而无咖啡因高糖可乐饮料对于疾病恶化的促进作用也消失了。 总的来说，无咖啡因高糖可乐饮料在加重实验性自身免疫性脑脊髓炎发病的过 程中，Th17细胞发挥了关键作用。 高糖可乐饮料改变肠道菌群的组成

肠道菌群与免疫

肠道菌群与免疫 丁文京，北美医学教育基金会 哺乳动物胃肠道有大量和多样化的共生细菌。近些年来的研究逐渐证明我们的健康高度依赖于肠道共生菌对免疫的贡献。宿主和肠道共生菌的和谐关系以及肠道菌群对免疫的作用是数百万年的共同进化的结果。胃肠道是一个由一个有组织的由宿主真核细胞组成的动态生态系统。这个系统包括一个全功能的免疫系统和无数的栖息在胃肠道，主要是肠道，特别是大肠，各种各样的微生物。使用分子学方法对胃肠道菌群的分析表明细菌种群之间有很大差异性，而在菌群个体则表现为出现的相对稳定性。哺乳动物的免疫系统和肠道菌群的动态平衡对健康至关重要。二者之间需要保持稳定的共生和互惠关系。了解适应性免疫和定植在肠道大量各种菌群的相互关系，以及原始的先天免疫和肠道菌群的整合对胃肠免疫稳态，预防和治疗疾病有重要的意义。 肠道的免疫细胞可能需要微生物来源对其分化。我们已经知道肠道内免疫细胞对某些特殊的菌群存在选择性反应，肠道内哪些细菌参与和影响了免疫系统的发育和功能，以及这些细菌的免疫特点是当前研究的一个焦点。随着研究的广泛开展和逐渐深入，这一神秘面纱正在逐渐被披露出来。 2010年8月发表在《科学（Science）》一篇报道指出正常情况下，树突状细胞（Dendritic cells (DCs)）在防止T细胞对肠粘膜不起反应，因此在保持肠道的免疫耐受方面起重要作用。但是，当环境发生变化时，树突状细胞可以激活T细胞，其细胞上的β-链蛋白对树突状细胞起重要的调节作用。当从小鼠的肠道清除β-链蛋白后，调节T细胞的活性和抗炎细胞因子的作用明显降低，而亲炎症的辅助T细胞1和17以及其细胞因子上升。树状细胞缺少β-链蛋白的小鼠表现出对肠炎的敏感性增加。 Daehee Han等人2013年在《免疫（Immunity）》发表文章“树突状细胞信号分子TRAF6的表达是肠道菌群相关的免疫耐受的关键”报道了题目的研究成果。题目指出细胞内信号分子TRAF6是Toll样受体（TLR）在激活树突状细胞过程中起关键作用。当特异性去除树突状细胞信号分子TRAF6后导致丧失粘膜免疫耐受。与此同时，小肠粘膜固有层的T辅助细胞2（Th2细胞）发育和出现嗜酸性粒细胞性肠炎和小肠细胞纤维化。免疫耐受消失需要肠道共生菌存在，但是依赖树状细胞表达MyD88。TRAF6小鼠显示小肠调节性T细胞（Treg）数量减少和诱导iTreg细胞对新型抗原的反应消失。这些结果显示免疫缺陷和树状细胞表达白细胞介素2（IL-2）减少有关。他们还发现在traf6ddc 小鼠Th2细胞相关的反应表现异常。这种免疫缺陷可以通过调节性T细胞活性的恢复。由此他们认为TRAF6在指导树状细胞通过Treg 和Th2细胞免疫保持肠道免疫耐受中起作用。 S Mashoof等人研究切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾肠道菌群与T淋巴细胞的影响。他们用焦磷酸测序的16S核糖体RNA基因评估胃，小肠和大肠细菌群体中的相对丰度。他们发现整个胃肠道里梭菌科和黄杆菌是所有菌群中含量最丰富的细菌。切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾，通过UniFrac分析显示两种胃肠道菌群分布无显着差异。他们的研究结果与以前切除胸腺后对肠粘膜免疫球蛋白水平没有显著改变的研究结果一致。这个发表的《自然》的研究结果揭示胸腺对胃肠免疫没有影响。 虽然科学研究证明微生物诱导的细胞因子反应参与肠道内环境稳定，但在稳定状态下的细胞因子平衡和单个细菌物种在建立这种稳态平衡中所起的作用仍然不清楚。Routhiau等人2009年在《免疫（Immunity）》发表了题目为“分段丝状菌在肠道内的辅助性T细胞的反应协调成熟的关键作用”的文章。他们在无菌小鼠做的研究系统性分析表明，无论是菌群还是单个菌种的促炎反应T辅助细胞1（Th1细胞），Th17细胞和调节性T细胞的反应，都不能有效地刺激肠道T 细胞的反应。他们发现分段丝状菌，一种非培养的梭状芽胞杆菌相关的物种，可以在很大程度上

一片看懂肠道菌群在人体中的作用

一片看懂肠道菌群在人体中的作用 日文名：腸フローラ解明！驚異の細菌パワー中文名：肠道细菌/ 肠道花园类型：医療健康时长：49min官网：.nhk.or.jp/special/detail/2015/0222/播出时间：2015年2月22日午後9時00分～9時49分腾讯视频https://v.qq./x/cover/qzrjwfp0aprbido/m0019tif46e.ht ml英语中字版，非会员只能看5分钟，后台回复“肠道细菌”下载1080p英语中字版收藏观看 https://v.qq./x/page/e0544y267th.html720p日语中字版，在线可看全片，后台回复“肠道细菌”下载720p日语中字mp4版收藏观看由于面向读者略有不同，两个版本画面也有15分钟许多不同。如日语还有几段综艺风格的段落。影片简介在我们的身体中，存在着各种各样的细菌。尤其在肠道，存在着一个肠道细菌生态系统，就是所谓的肠道floral(肠道菌群、肠道微生物组)。其中的细菌种类超过数百种，细菌总量超过了100兆，这是一个什么样的世界呢？随着现代科技和医疗技术的发展，科学家发现这个生态系统中的细菌居然跟我们的健康、美容、甚至性格都有着深不可测的关联。特别是在医疗方面，癌症、糖尿病、抑郁症等疾病都与之有关。现在在欧美国家正在掀起一场医疗革命，使用一种称为粪便微生物移植的特殊的治疗方法，就可以彻底治

愈很多之前无法治愈的顽疾。随着研究的进一步深入，将来会有更多的疑难杂症会被攻克。闲言少叙，让我们来了解一下隐藏在我们的身体中的这些不可思议的小伙伴们吧。图文解读在我们的身体中隐藏着不为人知的秘密，即美容和保持健康的机制。这里是吸收营养的肠道部，实际上存在着肉眼无法看到的微小生命。这是在我们的肠道中居住着的细菌们，它们的数量超过了100兆。它们被称为肠道生态系统。floral是花圃的意思。肠道中的花圃是各种细菌的家园。现在肠生态系统的研究使医疗产生了巨大的变化。全世界的国家接二连三地启动了国家级的项目，使用最先进的基因解析技术，陆续发现了新的细菌。研究发现这些肠细菌会影响到全身的健康。癌症、糖尿病、肥胖症、过敏，之前从未考虑过这些疾病跟肠细菌有关。我们已经发现了30多种疾病与肠生态系统的关系。虽然还无法预知研究会达到什么程度，但毋庸置疑，这使得医学发生了巨大的进步。肠生态系统已经被运用于临床医疗中。这位女性患有重度感染征，她被全身的倦怠感和眩晕所困扰。她接受了最新技术的治疗，替换了她的肠细菌之后，居然完全康复了。我现在感觉很棒。令人惊奇的肠道生态系统对美容也有效果。肠细菌分泌出的某种物质能够减少皮肤皱纹。另外肠细菌竟然也能对大脑产生影响。能够改变性格和情感等等。大脑与肠细菌的关系，将在以后的研究中有惊人的发现。肠细菌的世界正备受关注。

肠道菌群和免疫的关系

肠道菌群对动物免疫的影响及机理 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。肠道菌群形成一个庞大而复杂的微生态系统，有重要的生理意义。包括抵御病原体侵袭、刺激机体免疫器官的成熟、激活免疫系统及参与合 成多种维生素、调节物质代谢等作用。 1、菌群屏障作用 动物的先天性或非特异性免疫应答，亦即机体免疫系统识别和排除各种异物，主要依靠机体的屏障作用，包括正常菌群、机体的皮肤黏膜、补体等体液因子抑菌、杀菌、溶菌等作用、吞噬细胞的吞噬作用等。从现代的研究不难看出，正常菌群在机体的屏障作用中是极为重要的一个方面。 2、影响黏膜免疫 研究发现双歧杆菌抑制其他肠道菌的效果与诱生一种抗菌物质——分泌型球蛋白（SIgA）有关。有人研究证明乳酸杆菌粘附形成的空间占位，是防止其他菌对组织附着的一个重要的保护性机制。嗜酸性乳杆菌可以在肠黏膜免疫中发挥重要的免疫监视功能。口服干酪乳杆菌能增强宿主的黏膜的免疫反应，促进肠道分泌免疫球蛋白(SIgA)，即使饲喂低剂量的干酪乳杆菌也能引起SIgA的分泌。 3、促进免疫器官的生长发育 益生菌能促进机体的免疫器官的生长发育、成熟，增加T、B淋巴细胞的数量，胸腺淋巴细胞免疫球蛋白含量增多，启动免疫应答。有关研究表明，实验组免疫器官内的淋巴密度密集，数量增多以及浆细胞的数量增多，中枢免疫器官的

淋巴细胞和上皮网状细胞数量增多，这标志免疫器官内部淋巴细胞的发育情况和免疫功能的成熟程度，从而向外周免疫器官脾脏、盲肠扁桃体以及全身各处免疫组织源源不断的输送T、B淋巴细胞。 4、激活免疫因子 益生菌能明显的激活巨噬细胞活性及细胞因子介导素的分泌，增强免疫功能，提高宿主的抗病能力。这些因子在某些情况下，可以代替免疫调节剂，因为它们不仅能刺激造血活性，而且也能增强成熟细胞的功能，细菌细胞表面结合的细胞因子对细菌调节机体一系列免疫反应是非常重要的。 5、干预细胞免疫 干酪乳杆菌和保加利亚乳杆菌可激活巨噬细胞功能，刺激产生免疫应答。还通过巨噬细胞和T细胞、NK细胞活性的增强来增强人体的免疫；巨噬细胞、NK细胞、T细胞的活化，有益于增强周围血管和局部淋巴结中淋巴细胞的免疫，T辅助细胞、NK细胞的增加，可使抑制性T细胞减少。乳酸菌能干预细胞免疫。乳酸菌、双歧杆菌能阻断许多微生物的入侵和粘附（位组抑制）。 6、和疫苗混合使用提高抗体水平 有研究表明，在ND疫苗接种前后饲用益生素，可提高鸡血清中抗NDV血凝抑制抗菌体，延长抗体的高峰期。 7、具有免疫佐剂活性 Himanen等（1993）研究枯草芽孢杆菌的脂磷壁酸（LTA）和肽聚糖磷壁酸复合物的生物活性时，发现两者均具有很强的免疫佐剂活性作用。地衣芽孢杆菌的免疫促进作用是机体经口服芽孢杆菌后，在肠道淋巴组织集合的抗原结合位点上直接作为免疫佐剂，或者通过调整宿主体内的微生物群，尤其是双歧杆菌菌群起主导作用，间接的发挥免疫佐剂的作用，提高机体的局部或全身防御功能。

肠道菌群与呼吸道免疫

肠道菌群与呼吸道免疫 深圳市儿童医院王文建 呼吸道感染的发生是有赖于机体防御功能的降低和致病菌的存在。呼吸道黏膜屏障的完整、纤毛运动及黏液清除系统、喷嚏和咳嗽反射以及吞咽功能都是呼吸道对抗和排除呼吸道外来异物或细菌的重要方式，籍此减少条件致病菌在呼吸道的定植，这是非免疫因素参与的防御机制。呼吸道的免疫功能分为非特异性（固有免疫）和特异性（适应性免疫）免疫功能。呼吸道的适应性免疫反应是由抗体和免疫淋巴细胞所介导。与全身免疫反应相比较，呼吸道免疫反应具有相对的独立性，属黏膜免疫反应的范畴，黏膜免疫系统是指广泛分布于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织,是发挥局部免疫功能的主要场所,其中肠道是机体内最大的免疫器官。各个部位的黏膜免疫不是孤立的,而是相互紧密联系的,肠道黏膜免疫系统中激活的T细胞和B细胞,能够到达多个黏膜相关淋巴组织(包括肠道、呼吸道、生殖道等)，发挥针对同一抗原的免疫反应,这种情况称为共同黏膜免疫系统。 中医理论“肺与大肠相表里”较早揭示了肺脏和胃肠道的关联性。而现代医学也发现哮喘和慢性阻塞性肺病等很多慢性肺疾病患者常常同时患有炎症性肠病(IBD)或肠道易激综合征等胃肠道疾病(IBS),而将近50%的成人IBD 患者或 1/3的IBS患者疾病没有明确的急慢性呼吸道疾病史，也常常存在肺部炎症或者肺功能损伤；哮喘患者存在肠黏膜功能或结构的改变，COPD患者的肠粘膜通透性显著增加。消化道菌群的构成和功能的改变通过黏膜免疫系统影响到呼吸道，而呼吸道菌群紊乱也通过免疫调节影响到消化道，这种肠道和肺部相互影响的作用称为肺肠轴（Gut–lung axis）。 肠道菌群是驱动出生后免疫系统发育成熟和诱导免疫反应平衡的基本（原始）因素，肠道相关淋巴组织（GALTs）是抗原递呈细胞的抗原递呈部位, 其结构能够影响淋巴细胞的功能包括引起炎症和诱导免疫耐受等，全身70-80% 的免疫细胞分布在肠道相关淋巴组织中；研究发现GALTs的生成和成熟，CD4+T细胞、调节性T细胞、Th1或Th2反应以及Th17 T 细胞的扩增都需要肠道菌群的参与。肠道菌群通过调解下列通路而影响全身免疫系统：增加肠道外T细胞的数量、产

肠道菌群在自身免疫性肝病中的治疗进展

Traditional Chinese Medicine 中医学, 2020, 9(4), 348-353 Published Online July 2020 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/e55575554.html,/journal/tcm https://https://www.wendangku.net/doc/e55575554.html,/10.12677/tcm.2020.94052 Progress of Intestinal Flora in the Treatment of Autoimmune Liver Disease Lijie Shi1*, Xuewei Li2, Yanying Li2, Min Sha1, Huiyi Zhu1, Jin He1, Tiansheng Huang2# 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai Received: Jun. 19th, 2020; accepted: Jul. 6th, 2020; published: Jul. 13th, 2020 Abstract Studies have shown that disorders of intestinal flora can lead to diseases of multiple organs and systems in the human body. Intestinal microorganisms maintain homeostasis and regulate physi-ological function and pathological state of human body with their diversity in composition and complexity in structure. Immune system is an important defense system of human body, and there are many influencing factors, among which intestinal flora plays an important role in maintaining the homeostasis of human immune system. Therefore, establishing and maintaining a harmonious relationship between the intestinal flora and the immune system is the key to ensure the health of the body. In recent years, many studies have suggested that intestinal flora plays an important role in the development of autoimmune liver disease, which has aroused the enthusiasm of many scholars, therefore, people began to explore the treatment of autoimmune liver disease by regu-lating intestinal flora and achieved a definite effect. This article reviews the progress of treating autoimmune liver disease by regulating intestinal flora. Keywords Autoimmune Liver Disease, Intestinal Flora, Traditional Chinese Medicine, Modern Medicine 肠道菌群在自身免疫性肝病中的治疗进展 石莉杰1*，李雪微2，李艳英2，沙敏1，诸慧怡1，何进1，黄天生2# 1上海中医药大学，上海 2上海市光华中西医结合医院，上海 *第一作者：石莉杰。 #通讯作者。

肠道菌群对动物免疫的影响

肠道菌群对动物免疫的影响 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 1 肠道菌群及其分布 1.1 肠道正常菌群的概念 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 1.2 肠道菌群的分布 人和动物的胃肠道栖息着大约30属500多种细菌，主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中专性厌氧菌占99%以上，而仅类杆菌及双歧杆菌就占细菌总数90%以上。 肠道个体菌群分为3个部分：⑴生理性细菌与宿主共生关系，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，如双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等是膜菌群的主要构成者，具有营养及免疫调节作用。⑵条件致病菌与宿主共栖，以兼性需氧菌为主，为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的，在特定的条件下具有侵袭性，对人体有害。⑶病原菌多为过路菌，长期定植的机会少，生态平衡时，这些菌数量少，不会致病，如果数量超出正常水平，则可引起人体发病，如变形杆菌、假单胞菌和常为韦氏梭菌等。口腔内的菌 群高度复杂，但经过胃被胃酸破坏，对胃肠道影响很小。 胃的酸性环境极大地抑制了微生物的繁殖，减少了进入小肠的微生物数目。在无酸的胃中细菌数会明显增多。胃内除了幽门螺杆菌或相关的菌种外，大多数是革兰氏阳性的需氧菌，如链球菌、葡萄球菌、奈瑟菌、乳酸杆菌和念珠菌，细菌浓度通常小于103/ml。幽门螺杆菌是真正的胃内细菌，它是引起胃炎的主要致病因子，是溃疡病的重要致病因子。 小肠是个过渡区，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠，十二指肠和空肠相对无菌，含菌浓度为0～105/ml，主要菌种是革兰氏阳性的需氧菌，包括链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。在远端回肠中，革兰氏阴性菌开始超过革兰氏阳性菌，经常存在大肠菌类和厌氧菌，含菌浓度为103～107/ml。 通过回盲瓣，细菌浓度急剧增加100倍以上，达1010～1012/ml，厌氧菌超过需氧菌102～104倍，主要的菌种是拟杆菌、真杆菌和双歧杆菌以及厌氧的革兰氏阳性球菌，正常人结肠中主要菌群是相同的，并且在一段时间内保持稳定状态。这些肠道固有细菌在维持肠道功能健康方面具有举足轻重的作用。 2 肠道菌群对动物免疫的影响及机理