氧化剂、抗氧化剂和当前转移性癌症的不可医治性讲解

氧化剂、抗氧化剂和当前转移性癌症的不可医治性

关键词:癌症,活性氧自由基,转移性癌症

1.概要

绝大多数的药剂通过直接或间接产生活性氧来阻止细胞周期中的关键步骤,从而直接杀死癌细胞(电离辐射,大多数化疗药物和一些靶向疗法)。作为从上皮细胞祖细胞进化而来的间充质癌症,他们几乎不可避免的拥有大量的抗氧化剂,从而有效地阻止其他高效的氧化剂疗法。这也使我们更好的理解为什么抗糖尿病药物二甲双胍(世界上最常用的医药产品)优先杀死氧化能力有缺陷的间充质p53ˉˉ细胞。我们应该在更快的时间内开发更多新的药物来有效对抗p53ˉˉ癌症

尽管许多癌症,尤其是血液细胞的死亡率一直在稳步下降,但更重要的数据可能是许多上皮肿瘤(癌)和所有间充质肿瘤(肉瘤)在很大程度上仍无法有效地治愈的。尽管有越来越多各种各样的巧妙设计,基因靶向药物现在也在临床使用,但他们通常只是暂时阻止了多数癌症致命的破坏,如肺癌、结肠癌和乳腺癌,它们已成为转移性的肿瘤并且超越了熟练的外科医生或放射治疗医生所能达到的技术水平。即使我们将很快对大多数癌症是如何发生的以及其在基因和生化水平上的功能有综合性的看法,但现在对于许多经验丰富的科学家们来说它们的“治疗”似乎是一个比尼克松总统在1971年12月开始的“抗癌战争”更加艰巨的目标。

这推动了我,40年前把冷泉港实验室转变为阐明癌症的遗传学

基础的主要站点是我的信仰,一旦癌症的基因诱导的分子途径为众人所知,药用化学家将继续开发更多有效的基因靶向药物。不像大多数‘抗癌战争’的早期支持者,他们认为DNA损伤的化疗药物在一二十年内会带来真正的胜利,而我认为即便不需要再过四个也得经过三个十年的集中研究，我们才能积极地争取总的胜利 [1]。事实上,只有

在1988 - 2003年的人类基因组计划为世界提供了高度精确的三十亿人类DNA序列后，才有可能真正的开始接近癌症的遗传复杂性。2. 通过DNA测序揭示癌症的分子途径

到现在为止，我们知道在至少几百个人类基因(共21 000个基因)上的突变成为严重的异常细胞生长和分裂过程的“驱动程序”的,这就产生了人类的癌症[2]。它们之所以产生这样的结果，是因为他们编码‘信号转导通路’的蛋白质成分,使外部信号(生长因子)从细胞表面受体沿着24条人类染色体移动到关键得启动子-增强子区域。他们开启了控制细胞生长和分裂的基因的表达并且逃避了程序性细胞死亡,后者多造成癌细胞的后期抵抗射线和化学疗法的治疗从而不断生长。最重要的是,细胞中存在多个分子通路参与细胞生长和增殖,每个都有自己的特定的基因表达的表面受体、胞质传感器、启动子和增强子[3]。

这些途径之间存在许多潜在的窜话, 对于癌症来说，当原有途径受阻时允许新的DNA突变创造新的途径。我们已经知道,以基因BRAF 为靶基因的抗黑色素瘤药物Zelboraf的耐药性的产生源自高频率的驱动途径窜话,同时当靶向药物Iressa和Tarceva被应用于抵抗EGFR驱动的肺癌时，也会产生对其的抗药性。鉴于很多晚期癌症看似几乎固有的遗传不稳定性 ,当有地位的老前辈质疑癌症遗传学是否能够真正治愈大多数广泛转移性癌症的受害者时我们不应该感到惊讶。

当肿瘤细胞周边环境成为缺氧性时，伴随着肿瘤细胞经历从上皮细胞到间充质细胞的转换(EMTs)，抗基因靶向抗癌药物在底层的基因表达模式中也产生了激烈的变化 [4]。EMTs产生自由浮动的间充质细胞，它们扭曲的形状和持续很高的ATP合成潜能给它们变形细胞样的运动提供了能量,使他们转移至身体其他部位(脑、肝、肺)。只有当他们如此的转移，大多数的癌症才会变得真正地危及生命。

3.上皮到间质的转换是转录调节变化的一个结果

EMTs离开未受损伤的DNA碱基已有的序列，而改变他们的RNA

转录方式。根本的转录调节是位点特异性的DNA结合蛋白质,有时调节RNAs,招募需要的因子到基因来识别这些基因。这包括一般转录因子和酶,利用它们来修改染色体DNA上的组蛋白和DNA本身。这些酶介导甲基化和组蛋白乙酰化作用,并且以各式各样的方式完成核小体的改造和DNA碱基的甲基化,这些改变可以影响特定基因的表达。转录的调节已远远超出了其在影响癌细胞如何应对周围环境的变化中的作用。这一调节成为了所有的伴随受精卵转变到成熟的生物分化细胞(肺、肾等)的多种交换机制的基础。

4.IL6状细胞因子驱动间质细胞开始细胞增殖

有效的抗间质肿瘤细胞药物产生的许多障碍一直是对外部驱动信号通路推进它们像干细胞一样生长和随后的分化的忽略。直到现在大多数注意力一直集中在Wnt信号途径，该途径发送b-连环蛋白进入细胞核激活TCF转录因子，后者在EMTs和干细胞功能中发挥重要的作用[5,6]。一种更重要的拮抗剂可能实际上已经在引起我们的注意将近二十年，它是一个或更多免疫和炎症的细胞因子中介物,尤其是IL6白细胞介素。例如,IL6血清水平稳步上升,使得无法治愈的癌症越来越危及生命[7,8]。自分泌循环可能存在于细胞因子结合各自的细胞表面受体引起下游基因活性途径，这不仅产生更多IL6而且通过阻断细胞程序性死亡(凋亡)的主要途径给各自的癌细胞一个几乎真正永生的光环。细胞因子推动其他的静止的间质肿瘤细胞生长和分裂，这可能解释了为什么在那些经常服用抗炎药物如阿司匹林的人中很少发生癌症 [9]。

不幸的是,本身固有的非常大量的蛋白质的表达量的起伏使得间质肿瘤细胞脱离静止状态进入细胞周期使得除细胞因子外的还有其他什么驱动蛋白质可作为药物开发的重点一直非常难以了解。理想情况下,我们应该首先关注发现癌症细胞增殖的抑制剂作为癌细胞生长的抑制剂。这么说，抑制细胞分子构建模块的合成将不仅减缓癌细胞的新陈代谢,而且也会减缓我们身体正常的功能细胞的新陈代谢。相比之下, 通过细胞周期阻止蛋白质特定的移动应该远离我们身体绝

大多数细胞的正常运作,从而产生更少的副作用。

5.基因转录激活因子Myc使得细胞能够通过细胞周期移动

一直被认为, 与强大的基因转录激活剂Myc相反的蛋白质是开发细胞增殖抑制药物的一个关键。第一个被了解的作用是驱动造血淋巴细胞瘤(例如.伯基特氏淋巴瘤),现在也已经发现Myc是迅速致命的小细胞肺癌的一个关键的驱动因子，同时可能也是很多无法治愈的晚期癌症的驱动因子,包括受体失活和导管乳腺癌。很多Myc可能是大部分真正的不可治愈的癌症的一个必要的特征。与此同时，它开启了1000多种不同的蛋白质的合成，而这些蛋白质是细胞通过细胞周期所必需的。虽然这多数由400个氨基酸组成的多肽在分子水平上是如何工作的还有待解决,但它们似乎发挥了不能由任何其他类转录因子所取代的独特的作用。不像我们的第一直觉,Myc在某种程度上是一个开关基因活动的指令,它是一个表达活动的非线性放大器，除了即时的早期基因表达于Myc之前外，广泛存在于其它活性基因的表达中 (10、11)。在开发阻断其促进细胞增殖活性的药物的方面已经做出了很多重要的努力。不幸的是,所有这些方向的努力到目前为止还没有成功。

首先在加州大学旧金山分校，Gerard Evans的实验室使用一个显性的失活的质粒来阻止所有Myc的功能 ,而现在英国剑桥大学用一些主要的人类癌症的老鼠异体移植模型来显示Myc在移动通过细胞周期中起的不可或缺的作用 [12]。虽然在Myc缺失时老鼠干细胞停止生长和分裂,但是当Myc重新打开时它们能恢复正常的功能。相比之下, 在人类癌细胞中关掉Myc，优先驱使它们进入程序性细胞死亡(凋亡)，在此有一个重要例外:胰腺癌细胞不进入凋亡途径,这很可能能够解释为什么胰腺癌对几乎所有的细胞杀伤试剂有如此的抗药性(G.Evans 2012,个人的通信)。

6.Bromodomain 4蛋白质在维持白血病细胞生长和分裂所必须的Myc水平中发挥重要作用

从不可治愈的MLL-AF9急性髓系白血病(AML)本质的发现中产生

了一个出乎意料的强有力的降低Myc在造血的癌症中的水平的方法，该方法取决于现存的尚未完全了解的蛋白质bromodomain 4(BRD4)。当去年开发的用于治疗BRD4驱动的罕见的NUT中线癌的JQ1使用于人类MLL-AF9AML细胞时,他们迅速停止了繁殖和分化成巨噬细胞(13、14)。与此同时,Myc水平迅速下降。最重要的是,JQ1并不阻止正常的巨噬细胞的产生,这表明Myc的在巨噬细胞形成干细胞中的水平不依赖BRD4。它们的形成必须依靠不同的染色体重塑。

7.Myc通过多种分子通路被打开

不论是在其他癌症还是在正常人类发育中如何开启Myc这一问题仍待解决。同样也不知道在MLLAF9驱动的白血病中BRD4蛋白质在分子水平上是如何帮助开启Myc的合成的。直到今年末抗白血病的JQ1应用于临床,我们才知道确定白血病是否对JQ1具有抗药性将决定其临床效用。不幸的是,答案可能是肯定的，因为人为的绕过BRD4开启Myc引起了对JQ1的抗药性。此外,已知在正常细胞中有多种方式开启Myc的表达,每种方式都会通过信号分子与细胞表面受体特异性结合来开启表达，然后移动通过一个或多个信号传导层面传到细胞核开启细胞生长和分裂所需基因的转录。Myc的合成不仅是细胞因子Jak-Stat3信号转导途径的下游过程，而且也是

HER2-RAS-RAF-SHp2-ERK3途径的下游过程,这有助于驱动更多乳腺

癌的增长 [15]。它们是否相反的流入BRD蛋白依赖的基因活性途径仍然需要未来去揭示。在我们从无法治愈的癌症到真正的终身的治疗中能够经常性的超越推迟死亡之前，多种抑制Myc的特异性药物可能是在我们的储备之中。

8. 通过RNAi筛选检测关键的癌细胞缺陷

BRD4蛋白是主要的不可治愈的AML的致命的缺陷之一已为人所知，这不是因为一次偶然的观察,而是因为使用了一个强大的新的用来检测癌细胞所特有的分子缺陷的方法。冷泉港实验室的Greg Hannon在过去的几年中通过特异设计的具有发卡结构的小片段RNA

分子(shRNAs)来敲除单一功能的人类基因已确定了BRD4蛋白的核心[16]。一个基因组shRNA库包含多种探针(4至6种)以应对每一个人类基因拥有的大约100 000 个的shRNAs。广泛的测试它们对抗仅仅是癌症的一种类型仍然是一个艰难的、逻辑的挑战，这可能需要1 - 2年的时间构建更“大的科学实验室”。

然而, 更小的高度集中的图书馆现在可以被高质量的大学水平的科学实验室所配置，用以为发现可能的分子缺陷提供已经存在的提示。总是无法治愈的急性成髓细胞的白血病(AML) 的形式起源于参与表观遗传染色体重塑的一个关键基因的重组, 有上述预先准备的知识，Chris Vakoc和Johannes Zuber在冷泉港实验室发现了有基因活性BRD4是MLL-AF9人类AML的一个最明显的潜在的分子缺陷。他们是通过大约只有1000个探针的筛选库来设计敲除234个编码参与表观遗传驱动的基因表达的关键蛋白质的基因。

最近,Vakoc通过目前存在的抗癌药物发现了其他三个主要的蛋白质成员(Menin,Ezh1/2和Eed), 它们与BRD4一起起作用使

MLL-AF9AML不可治愈[17]。药物抑制它们各自的功能应该也提供了有效的抗AML的作用。Ezh1/2和End为阻碍特定基因表达的多梳蛋白指定遗传密码,而Menin基因像BRD4基因激活基因的表达。Ezh1/2和End功能的缺失阻碍CdKn2a基因编码的具有广泛的细胞周期进程阻塞作用的p16和p19蛋白的表达。Menin蛋白质的分子作用可能涉及其已知的对MLL的结合。像BRD4一样, Menin蛋白质可能起提高Myc水平的作用。找出在肿瘤发展期间这样的染色体重塑依赖性是如何的出现和发展的，这将直接影响基于表观遗传的抗癌疗法的临床实施。

9.BRD4功能不仅对于快速增长的白血病,并且对于大多数危险

的淋巴瘤和骨髓瘤都是至关重要

只要有可能,我们必须更详细的了解药物JQ1的抗癌作用超越MLL-AF9-特异的AMLs到什么程度。我们已经知道,在老鼠身上它同样可以阻止AML的非MLL的重排的种系以及急性淋巴细胞白血病(ALL)

的所有形式，使其能够更好地治愈。BRD4提高Myc水平的能力因此可能得到了扩大，几乎超越了所有的白血病。ALL的多梳蛋白是否像AML的那些蛋白一样,也能关掉抑制细胞周期的CdKn2a编码的蛋白

p16和p19依然有待验证。JQ1也能阻止许多快速生长的老鼠的B和t细胞淋巴瘤的生长,这表明他们的未经处理的BRD4蛋白质维持高水平的Myc是使他们致命所必需的。在抗JQ1的淋巴瘤中(例如。Jurkat 细胞),Myc的合成必须从另外一条途径开启。来自于大多数人类多发性骨髓瘤受害者的细胞株通常也会显示出对JQ1的高度敏感性[18]。在那里, JQ1混合物和现在广泛应用的蛋白酶抑制剂Velcade这一组合相互加强了彼此的抗骨髓瘤的作用。希望到2013年中期，当JQ1变得可广泛应用于临床时,它可能会为大多数通过Velcade维持的骨髓瘤受害者延长3 - 5年的生命。

JQ1也能显著减慢一个小的真实的分离于许多主要的固体癌症(如前列腺癌、黑色素瘤)的细胞系的增长。BRD4可能仅仅是较晚发挥作用，使这些癌症发展变得更具攻击性。更重要的是，JQ1未能停止绝大多数固体肿瘤细胞系的增长。这么说, 前列腺癌和乳腺癌中高的Myc的水平可能反而需要大约35个其他BRD蛋白质或其他染色质调节因子中的一个或多个的介入。不幸的是,我们还不知道他们中的绝大多数除了通过BRD口袋在结合乙酰基的协助下打开以保持基因的激活的事实外是如何起作用的。JQ1的未预料到的对精子功能的阻碍令人兴奋的导致了最近的关于睾丸中特异的bromodomain(BRDT)

的发现，这一发现在精子发生的过程中对于染色质重塑是必不可少的。JQ1对BRDT乙酰赖氨酸口袋的占用产生了一个完全的可逆的避孕效果[19]。早期的证据表明,BRDT并不促进Myc合成。这么说,可能很快就会发现乳房特异的或前列腺特异的BRD基因活化剂。最重要的需要了解的是他们是否也驱动Myc合成。

10.昼夜节律的调节因子(PER2)通过消极地调节Myc水平的作用作为一种重要的肿瘤抑制因子

Myc在移动癌细胞通过细胞周期中的重要作用最近被通过两个

高度独立的RNAi筛选查找其功能丧失后会选择性地杀死癌细胞的基因加强了(20、21)。在抽样有很大差异的基因中,他们都以编码蛋白激酶酪蛋白激酶2ε的CSNKe基因为目标。在其众为多磷酸化和随后的蛋白酶体介导的降解设定的目标中是转录因子基因PER2的选择性的与DNA结合关掉了包括Myc在内的许多基因的功能。早就已经知道在高等动物细胞的生理节律的心脏内，PERIOD2(PER2)参与作为一个时钟蛋白。后来,出乎意料的是，PER2被发现具有抑制肿瘤的功能,没有了它的拷贝将造成辐射诱导的癌症的速率增加。现在看来很明显,其抗癌作用源于它能够关闭Myc。在PER2的缺失时,Myc的水平大大提高,进而解释了为什么许多类型的肿瘤都比正常细胞中发现的CSNKe等价物显示出更高水平的CSNKe。通常意义上表明，特定的CSNKe抑制剂应该很快被广泛检测用以对抗多种人类癌症。

11.高Myc水平驱动的快速增殖细胞的细胞周期存在缺陷

高Myc水平的增殖细胞很少能比低Myc水平驱动的细胞更有效地通过有丝分裂周期。高Myc水平为什么会导致更多有丝分裂产生的染色体异常这一疑问最近通过旨在揭示“合成致死”基因的大量RNAi 筛选获得了解释,因为该基因只有在高Myc的条件下才有重要作用。最出乎意料的是,他们指出SUMO激活的基因SAE1和SAE2的关键的作用是参与蛋白酶体特异的蛋白质降解[22]。当他们的功能被抑制时,大量的Myc驱动的基因在某种程度上会成为开关的切换器。正如预期的那样,许多有关有丝分裂纺锤体形成和分解方面的功能都会受到影响。一个很少预测到的次级功能是基于泛素的蛋白酶体介导的蛋白质降解。可以想象, 高Myc水平驱动的增殖细胞的快速增长产生更多的参与有丝分裂的蛋白质超过了他们各自的蛋白酶体能及时降解的能力。在任何情况下, 旨在抑制SAE1和SAE2的药物应该优先杀死快速增生的癌细胞。

CD激酶1(CDK1)在细胞周期的S期晚期与A类细胞周期蛋白一起发挥功能,其供给量的减少会导致产生高Myc水平的缺陷。只要Myc 是正常细胞的水平,增殖细胞就会有足够的CDK1。但当更多的Myc导

致细胞周期增快时,将会需要更多的CDK1以防细胞分裂失败。因此,它为有效的抗高Myc水平驱动的癌症的药物的开发提供了一个主要的候选物[23]。

12.通过利用癌细胞特异的代谢和氧化缺陷选择性地杀死癌细胞

我们必须更多地集中于因广泛的代谢和氧化的缺陷而产生的肿瘤细胞不受控制的生长和增殖能力。因为人类癌症能够驱动更为强烈的糖酵解状态,他们不断增加的代谢压力使他们特别容易遭受突然降低的重要的ATP能量供应。3-Bromopyruvate是己糖激酶和氧化磷酸化强有力的双重抑制剂, 它可以杀死高度危险的超过更有活力的正常肝细胞10倍的肝癌细胞,所以有能力将其真正治愈,至少在老鼠中,可治愈其他药物高度不可治愈的癌症(24、25)。这个结构非常不同的己糖激酶抑制剂2脱氧葡萄糖,通过它能够阻止糖酵解,它也有可能成为一种重要的抗癌药物。毫不奇怪,它与产生ATP的氧化磷酸化的抑制剂结合甚至能更好的发挥作用，如线粒体靶药物Mito Q[26]。

一个关键的细胞响应ATP水平下降的中介是AMP依赖型蛋白激酶AMPK,它在营养过剩时磷酸化关键的目标蛋白质从而推动新陈代谢远离合成代谢增长模式[27]。它通过抑制mTOR减慢蛋白质合成,并且通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶减缓脂质合成。糖酵解途径产生细胞的构件是由AMPK通过磷酸化p53转录因子间接控制的。在细胞周期阻滞时期,激活的p53通过打开其TIGAR基因靶位点来减缓糖酵解。其各自的蛋白质分解糖酵解的关键调节因子果糖2,6二磷酸并且通过打开p21基因进一步阻断细胞周期。

13.肿瘤细胞的优先凋亡反映了高的p53水平

早期上皮癌细胞增强的凋亡能力,与正常细胞相比, 反映出较高含量的激活的p53转录因子。p53阻遏物MDM4 和MDM2的超表达和放大在癌症各类型中是常见的。对于黑素瘤, 通过MDM4的超表达p53的功能通常是关闭的。通过抑制MDM4使黑色素瘤更能得以治疗的药物已经存在 [28]。了解更多关于为什么p53激活有时会导致细胞周期阻滞(衰老)以及在不同情况下导致凋亡,这对于不久的将来仍然是

一个重要的挑战。

14.P53通过打开主要功能为合成活性氧自由基的基因的合成来诱导凋亡

p53如何打开细胞凋亡首先是通过1997年在Bert Vogelstein 的Johns Hopkins实验室开展的优雅的基因表达研究所揭示的[29]。虽然仅仅在凋亡时期寻找基因表达,但是他们发现了一组13 个p53诱导的基因(PIG基因),每一个都有可能在细胞活性氧自由基(ROS;

过氧化氢,OHˉ放射物和Oˉ2 超氧化物)的合成中起重要作用。例如,PIG3编码一个醌氧化还原酶,它是一种有效的ROS调节因子 (30、31)。在下游过程中，p53靶基因也通过开启大约10种不同的线粒体功能蛋白如BAX,PUMA和NOXA以及死亡受体DR4和DR5等的合成而发挥着重要的作用，其在凋亡阶段帮助通过许多连续的蛋白质水解阶段的作用方式有待阐明 [32]。

同样重要的是,p53打开参与细胞凋亡(细胞程序性死亡)消除的关键蛋白质的合成, 这么说,通过不可持续的代谢压力或暴露于紫外线和电离辐射引起的细胞染色体的损伤使得这些细胞没有长期的未来。因此,消除这些细胞是复杂的一系列大量的线粒体位点的降解事件。随着在凋亡时期持续阶段的阐明, 各自的死细胞失去线粒体功能并且释放细胞色素c,最终在DNA解体中细胞溶解。

15.药物影响下线粒体电子传输链的渗漏可以提高活性氧自由基的水平

线粒体的电子传递产生的ATP和热是通过ROS(如OHˉ放射物,过氧化氢和Oˉ2 超氧化物)的生成强制偶联的。通常, 有效的抗氧化分子如谷胱甘肽和硫氧还蛋白可以防止ROS分子不可逆转地破坏关键的核酸和蛋白质分子[33]。当数量正常时,它们不能处理氧化磷酸化被线粒体特异药物抑制时更大数量ROS的生成,这些特异的线粒体药物如鱼藤酮可以阻断NADH反馈进入呼吸链或3’-3’二吲哚甲烷(DIM),其活性组分在驰名的化学防预的甘蓝类蔬菜中且可以抑制线粒体F1F0ATP合成复合体 [34]。还剩下的ROS分子通过氧化线粒

体内的靶位点诱导受过量氧化压力损伤的细胞的凋亡消除。DIM已经作为一种辅助治疗人类复发性呼吸道乳头瘤病的药物。通过ROS诱导凋亡的分子机制(s)是有待希望很快被发现。现在,如果他们不以某种方式直接氧化并且以此激活一个或更多的参与p53介导的细胞凋亡的BAX状蛋白质，我们将感到惊讶。

ROS自身可以介导细胞凋亡是最近通过“分类中第一个”抗癌线粒体药物elesclomol(Synta Pharmaceuticals通过对抗凋亡药剂的筛查发现)的发现令人信服地显示出来的,该药物可以通过促进ROS 的生成来杀死癌细胞 [35]。当这些产生的ROS分子被同步管理的抗氧化分子n -乙酰半胱氨酸破坏时, 癌细胞的优先死亡将停止。Elesclomol不引起非癌细胞凋亡可能起因于通过正常的线粒体电子传递系统产生的固有的低水平ROS。

16.活性氧可能直接诱导大多数凋亡

elesclomol通过ROS的生成促进细胞凋亡,提出了质疑,是否通过抗癌治疗引起的大多数程序性细胞死亡也是ROS诱导的。长期的疑虑被为什么高度氧敏感的“低氧诱导的转录因子” HIF1a是由“微管结合”的抗癌紫杉醇灭活,直到现在都认为有很不一样的作用,如抗癌紫杉烷类和抗癌DNA插入的拓扑异构酶如拓扑替康或阿霉素,以及框架迁移等诱变剂如吖啶黄[36、37]。所有这些看似无关的事实最终通过以下的假设变得有意义:不仅电离辐射通过ROS产生凋亡而且当今最有效的抗癌化疗药物和最有效的框架迁移诱变剂也通过产生ROS诱发凋亡 [38-40]。紫杉烷通过其对DNA的绑定产生ROS变得为人所知,这源自于通过实验表明了其对广泛的不同敏感性的癌细胞系的相对有效性与各自的抗氧化能力呈负相关 [41、42]。几乎所有的抗癌制剂诱导细胞凋亡都是通过一个常见的ROS介导的方式进行的,这解释了为什么癌症变得抗化疗控制同样也耐电离放射治疗。

最近在麻省理工学院的科赫癌症中心拥有50000个成员的化学实验室在寻找能够选择性地杀死了K-RAS转化的人类成纤维细胞揭示哌啶衍生物兰吡立松的分子 [43]。ROS生成加强了它的癌细胞杀

死作用。令人惊讶的是,这已经应用于临床的肌肉松弛剂以一种不依靠p53(++对--)的方式诱导非凋亡的细胞死亡。当兰吡立松应用于存在ROS损伤的抗氧化剂清除剂分子去铁胺、叔丁基羟胺或抗氧化剂生育酚时, 观察不到活性。

17.通过抗氧化剂阻止活性氧自由基驱动的凋亡

虽然我们知道ROS通过其诱导某些细胞的凋亡的作用对生命有积极作用,这些细胞能够长期生长,我们害怕他们对关键蛋白质和核酸分子造成不可逆转的损害。因此在不需要的时候,他们不断地由抗氧化蛋白如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和硫氧还蛋白所中和。Nrf2转录因子控制他们以及许多更小的抗氧化剂的合成,这可能出现在我们所知道的生命开始后不久。最重要的是, 在位于剑桥的英国癌症研究中心的David Tuveson的实验室最近指出,Nrf2的合成以某种方式被细胞生长和分裂促进的RAS,RAF和Myc癌基因所调节[44]。从生物学的角度来看,这是合理的,因为当DNA更多的复制时我们希望抗氧化剂存在。

事实上, 由RAS和Myc驱动的癌细胞在很大程度上是最难以治疗的，可能因此常常归因于他们高水平的ROS损伤的抗氧化剂。他们高的抗氧化水平是否完全解释了胰腺癌有效的不能治愈性还有待证明。事实上，晚期癌症经常有多个拷贝的RAS和Myc癌基因强烈暗示着他们的一般不可治愈性超过偶然的高的抗氧化水平所引起的癌症。研究其他什么分子的存在开启了Nrf2的表达显然是重要的。在酵母的生命周期也可能是大多数生物的生命周期中，氧化磷酸化与DNA合成发生是有很清晰的时间间隔的。在细胞周期中，Nrf2水平是否也要上下波动仍然是重要的即将知道的事情。

18.使用现有的降低抗氧化剂水平的药物可以提高凋亡对细胞的杀伤

已经存在的造血细胞实验显示在造血细胞中ROS生成剂三氧化二砷(As2O3)的癌细胞杀死能力与主要细胞抗氧化剂谷胱甘肽的水平具有负相关性 [45]。As2O3同时也去除了在细胞的新陈代谢中几个

关键步骤所需的硫氧还蛋白的还原力。它抑制硫氧还蛋白和谷胱甘肽的能力扩大了其对许多超出早幼粒细胞白血病的重大癌症成功应用的潜力。抗坏血酸也能增强As2O3的细胞毒性效应,虽然它在细胞中的抗氧化作用为人所知,但它也转化为其氧化形式脱氢抗坏血酸。不幸的是,直到现在,我们还没有临床有效的方式降低谷胱甘肽的水平。通过药物丁硫氨酸sulphazine的应用降低其水平,阻止其合成导致Nrf2转录因子迅速上调,反过来上调谷胱甘肽的合成[46]。一个更一般降低抗氧化剂水平的方法是应用motexafin gadolinium,它是一类称为texaphyrins的卟啉分子中的一员。它通过一个被称为无用的氧化还原循环的过程从抗氧化剂转移氢到产物ROS。不幸的是,临床试验旨在展示其化疗和放疗的增强，迄今只显示一定的生命的延长而不是治愈。

通过选择在肿瘤细胞中比在正常细胞中优先诱导细胞凋亡的化合物, 最近发现来自荜茇植物的自然产物piperlongumine是一种潜在的抗癌药物[47]。最令人兴奋的是,它可以通过其绑定到一些关键的细胞内抗氧化剂(如谷胱甘肽S转移酶和羰基还原酶1)的活性位点调节自身的作用，已知这些抗氧化剂参与细胞内对ROS诱导的氧化压力的反应。Piperlongumine不能提高非癌细胞中ROS的水平，可能是由于其固有的低水平的抗氧化剂,依次,后者是由于Nrf2转录因子活性很小。

19.抗血管生成药物只有与活性氧自由基控制因子一起使用时才能起作用

无毒的抗血管生成蛋白血管内皮抑制素(1990年代后期在Judah Folkman的波士顿实验室发现以及现在在北京被Yong zhang luo进一步研究)只有当其与传统的化疗药物一起使用时显示抗癌活性。困惑了我很久的这个事实,可能是由于化疗组分提供了杀死癌细胞所需的ROS [48]。由于血管内皮抑制素作用产生的自身缺氧可能并不足以杀死癌细胞。一个类似的说明可能解释了为什么Genentech的阿瓦斯丁也只能在与化疗结合时才起作用。相比之下, 由Zelboraf研究

的突变体BRAF黑色素瘤细胞在没有任何明显的ROS直接来源的情况下则能很好地发挥作用。可以想象, 由于其关掉RAS-ERK途径以某种方式关闭了Nrf2通路而产生的代谢压力,使得ROS增加到杀死药物削弱的黑色素瘤细胞所需要的水平。

20.在干细胞中较低的活性氧自由基水平反映为更高的抗氧化剂水平

十多年来,已存在的太长时间被忽略的证据表明正常干细胞比他们的分化后代具有更低的ROS水平。仅仅一年前,更令人信服的实验表明,乳腺癌干细胞也比他们的癌变的上皮样后代细胞含有较低的ROS水平 [49]。所有的干细胞,不论是正常细胞或是癌细胞, 由于它们相应的突出的抗氧化分子如谷胱甘肽和硫氧还蛋白水平较高，可能都有较低的ROS水平。最有可能的是,这些高度数量的抗氧化分子已经进化到保护染色体RNA免受ROS诱导的损伤，更是保护染色体DNA 在细胞周期过程中经历压缩变化时的暴露区域。是否所有的分裂细胞都有较高的抗氧化剂水平有待研究。如果是这样,所有的干细胞对ROS诱导的凋亡比分化细胞具有更多的抗性,产生富含更少抗氧化剂的子代细胞。

21.二甲双胍有选择性地以 (杀死)间质肿瘤干细胞为目标

在我们的处理下，我们已经有了一种相对无毒的经过多次良好测试的药物,它可以优先杀死了间充质干细胞。在一个三年前发表在《癌症研究》上的仍然未被欣赏的文章中, 哈佛医学院的Kevin Struhl 实验室首先发现了二甲双胍,它是一种氧化磷酸化第2阶段的阻滞剂,可以选择性地杀死干细胞。当其与化疗药物同时应用来阻止xenographic肿瘤生长时,它如果不能真正治愈也可诱导延长缓解病情[50,51]。但当这些实验中去除二甲双胍时,后续不能杀死的间充质干细胞的增殖可以让这些xenographs长成致命性的形式,这表明化疗本身并没有杀死干细胞。这个最广泛使用的抗糖尿病药物的高度的杀死晚期间充质癌细胞的能力可能解释了为什么那些经常使用它的人也减少了许多癌症的发生率。

二甲双胍目前正在被添加到许多抗癌化学疗法的试剂中,以此看它是否能放大它们在人类中的有效性。事实上,二甲双胍对p53ˉˉ细胞更具有效性，这表明它可能对晚期癌症是最活跃的,因为绝大多数的晚期癌症细胞失去了所有的p53基因。相比之下,高度化疗放疗敏感的对大多数抗癌药物开发可能很好的早期癌症显示出小的二甲双胍有效性。到2013年底,我们应该知道它是否能够彻底提高任何现在通用的疗法。高度集中的新药开发,应开始转向发现除二甲双胍之外的能够选择性地杀死干细胞的化合物。而且二甲双胍为什么优先杀死p53ˉˉ干细胞的原因应该更积极地去寻求。

22.破坏自由基的抗氧化的营养补充剂可能引起的癌症比他们预防的癌症更多

因为只要我一直集中于癌症的理解和治疗 (1959年秋天我在哈佛教一门关于癌症的课),善意的个人都食用抗氧化营养补充剂作为癌症预防物即便不是实际的治疗方法。过去,他们价值观的最突出的科学支持者是伟大的加州理工学院的化学家Linus Pauling, 在1979年他的职业生涯快要结束时与Ewan Cameron写了一本关于维生素C 作为抗癌剂的巨大潜力的书,叫作《癌症和维生素C》[52]。1994年他死于前列腺癌,在他93岁时每天吃12克的维生素C。根据最近的数据强烈显示,大部分晚期癌症的不可治愈性可能源于其拥有太多的抗氧化剂,现在已经到了该认真问抗氧化剂的使用是否更有可能导致癌症而不是预防癌症的时候了。

总之,现在大量的营养干预试验使用了抗氧化剂β-胡萝卜素、维生素A、维生素C、维生素E和硒，它们显示在预防胃肠道癌症和降低增加的死亡率方面都没有明显的效果[53]。事实上,它们似乎稍微缩短了那些食用它们的人的生命。事实上,未来的数据可能表明抗氧化剂的使用,特别是维生素E,将导致少数癌症,它们并不是已经就存在的,而是因为抗氧化补充剂的使用。蓝莓最好被吃掉是因为它们的味道很好,而不是因为对她们的食用会导致癌症减少。

23.一个抗转移药物快速发展的时期

20年前物理学的世界已经知道，因为希格斯玻色子的发现它别无选择只能去很大的领域。对这个文明世界的伟大的救济,他们现在最终拥有了它。生物学和医学现在必须同样再次目标远大,就如1988年我们第一次向世界承诺的一样坚持发现人类基因组随后证明它是大多数癌症治愈所必不可少的,所以我们选择了这个大的目标。然而,如果我们继续朝这个方向前进在今天看来并不是什么疯狂的事,很大程度上每周工作五天, 10 - 20年了从不后退直到最后的胜利, 现在我们的癌症世界让人感觉很安全并计划将继续让癌症病人和他们的家属安心。我们现在没有一个有影响力的上将,力量更弱,所以说一个艾森豪威尔或者甚至更好的一个巴顿将军,就可以领导我国对癌症的战争的一切胜利。我们急需的是一个领袖,来带领我们癌症药物开发每天的工作甚至整个夜晚。

现在很受吹捧的基于基因组的个人癌症疗法可能不像今天的报纸让我们所希望的那样,它并不是未来医学重要的工具[54]。向适当的高质量的学术机构创新的抗转移性药物的开发中投入更多的政府癌症资金将会比现在大笔资金花费在测试突破希望甚微的药物方面更好地利用国家癌症研究所(NCI)的资金。事实上,现在向一个真正有效的对抗癌症的战争转向的最大障碍可能来自天生保守的当前的癌症研究机构。他们仍然非常密切的致力于推进研究以信号转导途径的促生长的分子(如HER2,RAS,RAF,MEK,ERK, PI3K,AKT和mTOR)为目标的药物的增效剂,而不是特异促进细胞周期的Myc分子。

现在最需要的是许多新的抗Myc药物而不是令人兴奋的新的BRD4抑制剂,如JQ1以及多种抑制抗氧化分子的药物,因为抗氧化分子可能使胰腺癌不可治愈。他们应该更多的提高现有所有的放疗和化疗体制的效率。因此,他们可能会治愈很多现在无法治愈的癌症。增效分子与更新的靶向疗法将如何相互作用以致不直接产生ROS仍有待观察。同样重要的可能是对防止p53分解的药物的扩大的搜寻。

24.十亿美元应该足以鉴定所有剩下的用于治疗最具转移性癌症的蛋白质

通过RNAi方法揭示剩余的有利于抗癌药物开发的主要靶向分子所需资金的总金额不超过5–10亿美元。不幸的是, 当NCI资助目前基金资助的癌症项目都很难时，它现在不太可能资助这样一个比较大的科学计划。占NCI主导地位的巨大的科学预算仍然是癌症基因组图(TCGA)项目,这从本质上讲仅仅是发现癌细胞的驱动因子而不是癌细胞的缺陷(合成致死)。我最初支持TCGA得到巨大的资金,而我现在不再这样做。每年1亿美元的进一步投入，如此的花销不可能产生真正有突破性的我们现在迫切需要的药物。

令人高兴的是, 一个“大型制药公司”与辉瑞公司一起与冷泉港实验室合作刚刚开始了支持第一个RNAi全基因组大范围筛查的工作。然而,甚至如果几个巨头分别加入、共同工作,他们自然会集中在主要的癌症如乳腺癌、结肠癌和肺癌。如此说来，我怀疑他们将很快就会去极大的针对黑色素瘤或食道癌。通过与辉瑞公司的协作和使用Long Island-based Lustgarten基金会对全面的胰腺癌靶向筛查和好莱坞的“站起来对抗癌症”对乳腺癌药物靶向识别分别提供的资金支持，冷泉港的Greg Hannon将可能是第一个着手解决100000 RNAi 探测器筛查全基因组提出的非凡的实验挑战的学术科学家。虽然我们对大范围的RNAi筛查的热情仍然不能被普遍分享,但是现在资金的缺乏应该不能阻止我们很快看到是否整个基因组方法与他们吹捧的预期结果相符 [55]。冷泉港实验室乐于有办法向前迈进,即使这几乎是真正的战争。

进一步的金融支持,允许更多的集中于癌症的学术机构也走向广泛使用基于RNAi的靶向研究也使他们可以继续进行后续药物发现的早期阶段研究,这并没有超出世界上主要的政府研究资助机构的资助可能,也没有超出我们世界上许多超级亿万富翁的资助可能。在未来十年制约我们克服大部分转移性癌症的主要因素可能很快就不再是知识的缺乏了,但是我们世界的进步无法智能地指导其“货币力量”朝向更多人类社会受益的方向。

转移性乳腺癌的治疗

转移性乳腺癌的治疗方法和药物主要包括以下几类： ?双侧卵巢切除术 ?LHRH激动剂 使用LHRH（Luteinizing Hormone Releasing Hormone，黄体生成素释放激素）激动剂阻止卵巢释放激素，这些药物包括戈舍瑞林和亮丙瑞林。 ?芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂阻止雄激素变为雌激素，而不影响卵巢生成的雌激素。非甾体类芳香化酶抑制剂包括来曲唑和阿那曲唑。甾体类芳香化酶抑制剂包括依西美坦。 ?抗雌激素药 抗雌激素药阻止受体结合。包括选择性的雌激素受体调节剂（SERMs）和雌激素受体下调剂（SERDs），SERMs竞争性结合雌激素受体，抑制雌激素受体阳性的乳腺癌生长，包括他莫昔芬和托瑞米芬。SERDs阻止和破坏雌激素受体，包括氟维司群。 ?雌激素 在高剂量时雌激素能够治疗乳腺癌，机制不明。包括炔雌醇、氟甲睾酮和甲地孕酮。 ?CDK4/6抑制剂 细胞周期素依赖激酶是一种帮助细胞生长和分化的蛋白质。细胞周期素依赖激酶4/6 （cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂可用于激素阳性、HER2阴性的乳腺癌治疗。包含的药物有帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼。 ?mTOR抑制剂 mTOR的过度活跃会导致激素治疗无效。mTOR抑制剂可以让激素治疗继续有效。包含的药物有依维莫司。 ?HER2靶向治疗 药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼及T-DM1。 ?化疗药物 化疗药物通过阻止细胞生命周期来治疗。化疗药物包括以下几类： 烷化剂：包括卡铂、顺铂及环磷酰胺 蒽醌类：阿霉素、阿霉素脂质体、和表柔比星 抗代谢类药物：卡培他滨、氟尿嘧啶、吉西他滨和氨甲喋呤 微管类抑制剂：多西他赛、艾瑞布林、伊沙匹隆、紫杉醇和长春瑞滨 ?PARP抑制剂 PARP是一种能够修复损伤细胞的蛋白质。发生BRCA1/2突变的人，受伤的乳腺癌细胞修复能力较弱。阻止这些癌细胞内PARP能够导致细胞死亡。PARP抑制剂包括奥拉帕尼。这些患者必须有BRCA1/2突变，以及肿瘤类型为HER2阴性。 转移性乳腺癌的治疗需根据肿瘤细胞激素、HER2靶点决定。主要分为以下四类： 1、激素阳性、HER2阴性的乳腺癌治疗 ?先前未接受过内分泌治疗

十种具有抗氧化功效的绝佳食物

具有抗氧化功效的绝佳食物 具有抗氧化功效的食物，可以有效抗击肌肤衰老。美国《时代杂志》选出了最具抗氧化能力的10种食物，在日常饮食中，注意多摄取这些食物，能帮助你减掉肌肤年龄。 1、番茄 在10种食物中，番茄的抗老化能力最强。这是因为番茄中含有丰富的茄红素，而茄红素的抗氧化能力是维他命C的20倍。而在多个番茄品种中，小番茄的维他命C含量最高。 如何食用，才能更有效的抗氧化呢？那便是熟吃。虽然经烹调或加工过的番茄(番茄酱、番茄汁、罐装番茄)所含的维他命C会遭到破坏，但是茄红素的含量可增加数倍，抗氧化功能也更超强。 2、葡萄 葡萄籽中的花青配糖体，其抗氧化能力是维他命C的20倍、维他命E的50倍。但作为水果的葡萄或饮料的葡萄汁因其少了发酵的过程，抗氧化的成分就少了许多。而用葡萄酿成的红酒因经过发酵，其抗氧化能力则得以提高。因此，在吃葡萄的同时，适量饮用些红酒，可以减缓肌肤老化。 3、绿茶 在抗氧化的同时，绿茶还具有去油解腻、清新口气的功能，所以坚持饮用绿茶，既抗老化，又有助于减肥。 4、鲑鱼 味美好吃的鲑鱼中，因含有超强的omega-3多元不饱和脂肪酸，所以有很强的抗氧化功效。因人体内的omega-6多元不饱和脂肪酸会影响抗氧化功能，而多摄取omega-3多元不饱和脂肪酸，便可以平衡身体里两种不饱和脂肪酸的比例，相应地起到抗氧化功效。 5、坚果 富含维他命E的坚果类食物(腰果、核桃、榛子、花生等)除了具有抗氧化功能之外，还能修护皮肤组织。不过，又因为坚果类食物含有高油脂，如果摄取过量，不但有致胖的危险，由高油脂所造成的氧化反应还会损害维他命E的抗氧化作用。因此，这类食物的摄取要适量。 6、花椰菜 花椰菜，除了含有丰富的维他命A、C之外，还含有一种特有的抗氧化物质，它几乎集所有抗氧化物于一身，因此，抗氧化性能比其他食物更优良，而且还是抗癌明星。 7、蓝莓 莓类水果富含β胡萝卜素以及维他命C，而这两种成分是抗氧化物里为医学界所肯定的物质，所以外形小巧、美观的草莓、蓝莓、小红莓都是抗氧化的“高手”。另外莓类水果所含有的钾及水溶性纤维，还能降低血胆固醇浓度及减少患高血压的几率。

《肾癌骨转移专家共识(2020版)》要点

《肾癌骨转移专家共识（2020版）》要点 约35％～40％转移性肾癌合并骨转移，多为溶骨性改变。常见转移部位有脊椎、骨盆和股骨近端，可致疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件（SRE），严重影响患者的生存质量和生存时间。肾癌出现骨转移后平均生存时间为12～28个月，发生SRE后预期生存时间为10个月左右。肾癌骨转移应经多学科诊疗团队（MDT）综合诊疗，经泌尿外科、骨科、放疗科、介入科、影像科和病理科等学科专家联合制定个体化治疗方案，以减轻症状、维持较好生存质量、延缓SRE发生，甚至延长患者的生存时间。 一、临床表现 肾癌骨转移发生SRE的比例高达72％～85％。肾癌骨转移最常见表现是疼痛，20％出现病理性骨折，28％出现脊髓压迫症状。 二、诊断 早期诊断和治疗可减少或预防SRE发生。80％肾癌骨转移为溶骨性改变，表现为正常骨结构破坏。有以下症状应怀疑骨转移：（1）骨痛或骨折；（2）脊髓或神经受压症状；（3）血碱性磷酸酶升高；（4）高钙血症；（5）高血红蛋白。肾癌骨转移主要依据病史、症状、体征和影像学检查进行临床诊断，仅在临床诊断有疑问时才行活检。 １．影像学诊断：核素骨扫描是首选筛查方法，但灵敏度仅为50％左右，增强CT扫描敏感性高，可发现骨质破坏和周围软组织影。MRI对骨髓中肿瘤组织及其周围水肿非常敏感，灵敏度和特异度高达93％，能发现

尚未引起明显骨质破坏的转移灶和周围软组织影，怀疑脊椎转移时首选MRI。正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）可提供全身骨骼受累情况，还可断层扫描显示骨质破坏情况，但价格昂贵，常规18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT对肾癌骨转移敏感性不高（63.6％左右），Hybrid18F-FDG PET-CT和18F-NaF PET-CT可提高肾癌转移的诊断率，但目前仅少数医院开展。骨转移筛查和诊断首选ECT和增强CT，需对怀疑骨转移部位增加CT骨窗增强扫描，以进一步明确诊断。增强MRI主要用于早期转移或软组织病变的检查， 有条件的医院可选用PET-CT检查。 2. 骨活组织检查：病理学是诊断肾癌骨转移的金标准。 三、治疗 （一）治疗原则 治疗目标是改善或缓解症状，预防或处理SRE，改善生存质量和尽可能延长患者的生存时间。 对一般状态良好的寡转移可考虑局部根治性治疗。若患者多发骨转移、无症状、经MDT骨科专家评估转移骨机械稳定，则以全身治疗为主，主动监测骨转移情况。若MDT骨科专家评估存在病理性骨折风险，即使无症状也应采取积极预防措施。 对有症状的多发骨转移患者，在全身治疗基础上联合局部治疗。对多发骨转移合并内脏转移者，以全身治疗为主，必要时加用局部治疗减轻症状。局部治疗方式的选择应以无创或微创为主，以尽量不中断全身治疗为原则。

如何预防乳腺癌术后复发

如何预防乳腺癌术后复发 乳腺癌复发转移的早期，病人常无任何症状，而定期到医院检查可以发现早期转移的迹象。一般复发转移的时间以手术后两年内最为常见，以后复发转移的概率会随着术后时间的延长而逐渐减少，但也有不少病人在手术后十几年甚至二个几年后复发转移，因此乳腺癌病人术后应终身定期随访：手术头两年内应每三四个月检查一次，第三至第五年内每六个月检查一次，五年之后每年检查一次，直至终身。 随访检查的内容主要包括临床检查、转移易发脏器及部位的B超和X线检查，以及必要的骨骼核素扫描、CT及磁共振成像(MRl)检查等。随访的另一重要内容是检查对侧乳房，因为一侧患乳腺癌后，对侧乳房发生原发性乳腺癌的危险度将增加3～4倍。 乳腺癌复发转移的形式： 肺转移：多数肺转移病人缺乏典型症状，只有1/3可有咳嗽、咯血痰、胸痛、气短等。胸部X线检查是最简单易行的方法，乳腺癌病人每半年至一年应检查一次。胸部CT和MRI检查还可发现更为微小的病变，但不作为常规应用。对于孤立病灶或病变仅限于一侧肺或一个肺叶，身体其他部位未发现明确转移灶的病人，可实行手术切除，手术后有的病人仍可长期生存。 骨转移：骨转移多位于脊椎骨、骨盆和股骨。主要症状为逐渐加重的、定位明确的疼痛，局部可有压痛但常摸不到肿块。有些可以出现神经压迫症状或发生病理性骨折。全身核素骨显像检查比X线提早3个月至半年发现骨破坏，所以用该法可以早期诊断骨转移病灶，为早期治疗、减轻痛苦争取时间。骨转移确诊后的治疗主要包括减少骨破坏的双磷酸盐药物、局部放射治疗和全身的抗癌及镇痛治疗。 肝转移：肝转移早期常无症状，当出现消瘦、食欲不振、肝区胀痛、乏力、低热、黄疸等症状时多属晚期。所以临床随访中若重视对肝脏的检查，常可发现相对较早的肝转移，约10％肝转移病人可进行手术切除。

转移性乳腺癌的治疗

转移性乳腺癌的治疗 转移性乳腺癌 转移性乳腺癌指在临床上一种因为原发于乳腺的癌肿经过直接浸润蔓延或气道种植或淋巴管或血管等途径转移至其它器官并继续增殖生长，形成与原发瘤同样性质的癌肿的癌症。 转移性的意思是说癌症的患病的病灶不是原发的是从别的地方转移来的，就是俗称的"癌细胞扩散"。 转移乳腺癌癌必须符合两个条件： 一是发生部位必须是原发癌的远隔部位； 二是癌症的性质必须和原位癌相同。 转移促使恶性肿瘤的扩散，对机体造成更大、更广泛的伤害，同时也给癌症治疗带来很大的难度。 乳腺癌转移途径与症状 乳腺癌转移的途径包括血行转移、淋巴管转移和种植转移。血行转移到骨，出现疼痛的症状；转移到肺，出现刺激性干咳、胸闷、憋气等症状；转移到脑，出现恶性、呕吐、头痛、头晕等症状；

还有其他的转移症状，比如腹痛腹胀、排便不畅等。淋巴转移一般出现颈部、腋下淋巴结肿大。 乳腺癌转移后的治疗方案 1.全身与局部治疗 转移性乳腺癌一般情况下不容易治愈，一般情况下可以通过系统治疗来长期控制癌症，达到抑制的目的。系统治疗会影响身体内的所有的癌症。手术与放射疗法属于局部治疗，它们通过局部来治疗癌症。 2.支持性护理 支持性护理的目的是为了提高患者的生活质量，它是对癌症与癌症治疗引起的健康问题的护理，也被称为姑息治疗。 ①癌症并发症 转移性乳腺癌会引起一系类的健康问题。例如：它会影响器官的正常工作；当它进入骨骼时，会引起骨折与疼痛。你的医生会为你的健康问题量身定做支持性护理，例如一些女性会通过手术与放疗来减轻癌症症状。 ②癌症治疗的副作用

所有的癌症治疗或多或少都会带来一定的副作用。癌症的副作用取决于诸多因素，包括药物的类型、剂量，治疗时间，个人健康状况等。医生也会根据治疗后的副作用提供支持性护理。 3.内分泌治疗 内分泌治疗可以通过激素来阻止癌症的生长，也被称为激素疗法。内分泌治疗有5种主要的类型： ①卵巢切除——永久性的停止卵巢产生激素。多数情况下，两个卵巢都会被切除，这种手术叫双侧卵巢切除术。 ②卵巢抑制——抑制卵巢暂时停止产生激素。通过LHRH激动剂来实现，阻止LHRH的形成。 ③芳香酶抑制剂——阻止雄性激素转变为雌性激素，它不影响卵巢产生激素。 ④抗雌激素——阻止雌性激素附着于激素受体 ⑤激素——通过高剂量来治疗乳腺癌，但是还不清楚激素是如何抑制乳腺癌细胞的生长的 【治疗激素阳性、HER2阴性乳腺癌】

抗氧化剂的研究和应用

抗氧化剂的研究和应用 摘要：食品在加工和贮藏过程中，将会一系列化学生物变化，其中氧化反应尤为突出，它将造成油脂及富脂食品色、香、味与营养价值等方面的劣化。因此，防止食品的氧化一直是食品工业中的关键性问题。在食品抗氧化剂的发展中有数百计的天然活合成化合物进行过抗氧化功能和安全性评价，然而目前符合安全和抗氧化功能要求，主要有以下几个品种：BHA（丁基羟基茴香醚）、BHT（二丁基羟基甲苯）、PG（没食子酸炳酯）、TBHQ（叔丁基对苯二酚）、生育酚、抗坏血酸等，其中前五种为国际广泛使用，可满足大部分食品的需要。防止和减缓食品的氧化，添加食品抗氧化剂是一种简单，经济而又理想的方法。 关键词：抗氧化剂、油脂、酸败、复合使用 一、前言 抗氧化剂（oxidation inhibitor）是能减缓或防止氧化作用的物质。氧化是一种使电子自物质转移至氧化剂的化学反应，过程中可生成自由基，进而启动链反应、摧毁细胞。抗氧化剂则能去除自由基，终止连锁反应，氧化其本身、抑制其他氧化反应。食品抗氧化剂是能阻止或延缓食品氧化变质、提高食品稳定性和延长贮存期的食品添加剂。氧化不仅会使食品中的油脂变质，而且还会使食品退色、变色和破坏维生素等，从而降低食品的感官质量和营养价值，甚至产生有害物质，引起食物中毒。在酶和某些金属的催化作用下，食品中所含易于氧化的成分与空气中的氧反应，将发生反应生成一系列能引起食品酸败的物质，如醛、酮、醛酸、酮酸等。氧化可导致食品中的脂酸败，还会导致食品褪色、褐变、维生素受到破坏食品等，从而降低质量和营养价值，人或动物误食这类食品有时甚至发生中毒。油脂和富脂食品中加入适量的抗氧化剂，可有效抑制微生物的生长繁殖，从而有效防止油脂因空气中的氧化作用而引起的变质。 二、抗氧化剂的分类 1.脂溶性抗氧化剂

2019肾癌治疗指南治疗解读

2019肾癌治疗指南治疗解读 2019肾癌治疗指南治疗解读基于中国人群肾癌的流行病调查资料与临床研究结果, 重庆新桥医院肿瘤生物治疗中心、全军肿瘤治疗中心专家讨论制定了 2019年版中国肾癌治疗指南, 从而更好的让您了解肾癌的诊断、治疗与预防。 一. 局限性肾癌术后辅助治疗肾癌手术切除后, 20-30％患者可能会出现局部复发或转移。 肺脏就是最常见的远处转移部位, 发生于50-60％的患者。 术后中位复发时间为1-2年; 多数在3年内复发。 无复发转移期(手术至确认复发的时间) 越长, 生存期越长。 术后 (手术完全切除病灶) 辅助治疗的地位并没有得到确认。 pT1a期5年生存率高达90%以上, pT1b~pT2期肾癌手术后1~2年内约有20%~30%的患者发生转移。 尚未有全身治疗可降低复发转移可能性的循证医学证据。 随机对照临床试验针对局部进展期的肾癌根治术后的患者, 进行了长期低/高剂量IFN-或高剂量IL-2与单纯观察组比较, 结果发现这些辅助治疗与单纯观察组比较并未延长无复发转移时间, 总生存亦未得到改善。 单纯的观察随访仍就是肾癌根治术后的标准处理。 如果有可能, 可选择适宜患者进入临床试验。 即使就是术中发现有淋巴结受累, 或者肿瘤未能切净, 进行术

后放疗也不能够使患者获益。 二. 转移性肾癌的内科治疗转移性肾癌主要就是指临床分期为Ⅳ期的患者, 根据之前AJCC临床分期, Ⅳ期包括任何T4病变、任何N2病变以及M1病变。 指南推荐这部分患者采用以内科为主的综合治疗, 外科手术就是转移性肾癌辅助治疗的重要方法。 虽然中、高剂量IFN-或(与) IL-2一直被作为转移性肾癌标准的一线治疗方案, 结合我国的具体情况, 指南推荐将中、高剂量IFN-作为治疗转移性肾细胞癌的基本用药, 同时根据NCCN、 EAU肾癌指南, 将分子靶向治疗药物(Sorafenib, Sunitinib, Temsirolimus, 贝伐单抗联合干扰素-) 作为转移性肾癌主要的一、二线治疗推荐。 1. 生物治疗目前国内开展的肿瘤生物免疫治疗以自体细胞免疫治疗为主。 由于自体细胞治疗的最终制品不就是某一种单一物质而就是一类具有生物学效应的细胞, 其制备技术与应用方案具有多样性、复杂性与特殊性, 因此开展单位需就是国内三级甲等医院, 具有卫生行政部门核准登记的与应用自体免疫细胞治疗技术有关的诊疗科目的单位。 该单位需制定严格的操作标准与审核机制, 从业人员必须经过卫生行政部门认可的自体免疫细胞治疗技术系统培训并考核合格,且取得过《医师执业证书》的有10年以上, 有开展免疫细胞技术临

治疗乳腺癌复发的药物

乳腺癌对人体的危害非常大，一旦罹患乳腺癌，不能及时治疗，病情将会不断加重，危害到患者的生命。临床上，不少患者经过了大量的治疗之后出现复发和转移，增加了治疗的难度，乳腺癌复发药物治疗也是比较常见的。那么治疗乳腺癌的药物有哪些呢？ 乳腺癌复发意味着病情加重，治疗起来也是比较困难，乳腺癌复发癌细胞多已经出现了转移和扩散，伴随着各种并发症，此时患者体质较差，而外科手术治疗创伤性大，易复发，患者不耐受。放化疗也具有一定的毒副作用。因此不少患者选择药物治疗。 乳腺癌复发药物治疗越来越普遍，其中中医药以独特的优势发挥着重要的作用，联合化疗能提高患者的免疫力，保证化疗的效果。具有免疫调节和体细胞修复的作用，可以减轻患者在放化疗期间出现的消化道症状，恢复患者的精神状态和体力，让患者的生存质量得到提高。也能单独作用于患者。 中医治疗乳腺癌复发，既无毒副作用，也不会对患者机体造成伤害，反而能有效抑杀癌细胞，防止癌灶进一步增长，另外中医治疗往往能从患者的整体出发，辨证施治，不同的患者，适合的中医配方，药物也是不一样的，只有对症治疗，才能取得更理想的治疗效果，并使患者能尽快康复。 临床上，治疗乳腺癌的药物也是比较多的，但是中医治疗讲究辩证施治，对症治疗，需根据病情来定，并非像有的人想象的那么简单。中医治疗疾病的时候，切忌有病乱投医。一定要结合情况，找经验丰富的中医专家当面诊治，对症治疗。 临床上，在众多的中医疗法中，汲取中医药精髓的“三联平衡疗法”，注重从患者整体入手，采用天然中草药，通过对不同病人，病因病机的辩证治疗，起到“培元固本”“化痰散结”“排毒减毒”的功效，从而减轻病人痛苦，延长病人生命的效果。获得了较好的口碑，应用广泛。 通过一则真实的案例一起来了解一下 孙霞，49，乳腺癌，洛阳市涧西区人，2012年12月，偶然发现左乳房有可以移动的大包块儿且皮肤发红，到河南科技大学附属第一医院检查，确诊为乳腺癌，随后接受了当地医院手术的建议，手术后，又进行了25次的放疗。2014年6月，复查得知出现双肺转移!又做了两个周期的化疗，孙霞受尽了化疗的折磨，病情却没有丝毫的缓解，后经朋友介绍，于2014年7月28日慕名到郑州希福中医肿瘤医院找袁希福寻求帮助，袁希福教授根据患者自身情况和“三联平衡疗法”治病原则，为她开具了20付药，服药7付后，孙霞感觉精神体力明显好转，服用3个月后，症状基本缓解，随后的一年间她一直坚持服中药，希望把自己的体质彻底调整过来。2015年6月22日，孙霞及家人一起来医院报喜，孙霞说，现在精神好，面色好，以前化疗后稍活动就累的直喘气，现在干家务活，外出转转都没问题，跟正常人一样。浑身也不肿了，颈部因化疗出现的皮损也明显好转。 以上就是关于乳腺癌复发药物治疗的介绍，通过上述介绍我们知道乳腺癌复发治疗药物也是比较多的，但是选择药物治疗也要慎重，一定要结合自身情况，此外患者也要保持良好的心态，做好护理工作，都有助于患者的康复。

索拉非尼治疗转移性肾透明细胞癌

索拉非尼治疗转移性肾透明细胞癌 ２１例临床分析 李宇峰王凯臣张刚王永刚王志新孔祥波 【摘要】目的初步评价索拉非尼治疗转移性肾透明细胞癌的疗效和安全性。方法应用索拉非尼治疗转移性肾透明细胞癌２１例。中位年龄６０（３８～８２）岁。１８例曾接受免疫治疗和（或）化疗，３例应用索拉非尼为一线治疗。单一脏器转移１４例，多脏器转移７例。至少具有ｌ处可测量病灶。发现肾癌同时伴转移者ｌｏ例，术后发现转移者１１例，其中术后≤１年发现者４例，＞１年者７例。治疗方法：索拉非尼４００ｍｇ。口服。２次／ｄ，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应。采用实体肿瘤疗效评价标准评价疗效。每８周评定１次。中位随访时间２９（１１～６１）周。结果部分缓解（ＰＲ）４例（１９％）。疾病稳定（ＳＤ）１７例（８１％），无死亡和出组病例。ＰＲ４例中肺部转移灶缓解３例。最常见不良反应为手足皮肤反应１８例（８６％）、脱发２例（１０％）、口腔溃疡２例（１０％）、高血压２例（１０％）、发热１例（５％）和腹泻１例（５％）。仅出现３级不良反应１例，未见４级不良反应。结论索拉非尼治疗晚期肾透明细胞癌的有效率和疾病控制率均较高，不良反应多较轻。 【关键词】癌，肾细胞｝肿瘤转移；索拉非尼 ＳｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｒｅｎａｌｃｌｅａｒｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａＬＩＹｕ—ｆｅｎｇ，ＷＡＮＧＫａｉ—ｃｈｅｎ，ＺＨＡＮＧＧａｎｇ。ＷＡＮＧＹｏｎｇ－ｇａｎｇ，ＷＡＮＧｚｈｉ～ｘｉｎ．ＫｏＮＧＸｉａｎｇ—ｂｏ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｎａ－ＪａｐａｎＵｎｉｏｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃ，ｌａｎｇｃｈｕｎ１３００３１。Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＫＯＮＧＸｉａｎｇ—ｂｏ，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｎｇｂｏｋｏｎｇ＠ｓｏｈｕ～ｃｏｒｎ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｒｅｎａｌｃｌｅａｒｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＭｅｔｈｏｄｓＦｒｏｍＭａｙ２００７ｔｏＮｏｖ２００８，２１ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄ－ｖａｎｃｅｄｒｅｎａｌｃｌｅａｒｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｗｅｒｅｇｉｖｅｎｏｒａｌｓｏｒａｆｅｎｉｂ４００ｍｇｔｗｉｃｅｄａｉｌｙ．Ｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｄｉａｇ—ｎｏｓｅｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒｓｗｅｒｅｃｌｅａｒｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎａｌｌ２１ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄｉｎ７ｃａｓｅｓ。ａｎｄｓｉｎｇｌｅｏｒｇａｎｍｅｔａｓｔａｓｉｓｗａｓｆｏｕｎｄｉｎ１４ｃａｓｅｓ．ＲｅｓｕｌｔｓＦｏｕｒ（１９％）ｐａｔｉｅｎｔｓａｃｈｉｅｖｅｄｐａｒｔｉａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＰＲ），１７（８１％）ｐａｔｉｅｎｔｓａｃｈｉｅｖｅｄｓｔａｂｌｅ．ＡｍｏｎｇＰＲ３ｐａｔｉｅｎｔｓｂｅｎｅｆｉｔｅｄｏｎｌｕｎｇｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃｏｍｍｏｎｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｃｌｕｄｅｄｓｋｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ（８６ ０Ａ），ａｌｏｐｅｃｉａ（１０％），ｏｒａｌｕｌｃｅｒ（１０％）。ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（１０％）。ｆｅｖｅｒ（５％）ａｎｄｄｉａｒｒｈｅａ（５％）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＳｏｒａｆｅｎｉｂｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｏｆｒｅｎａｌｃｌｅａｒｅｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｉｔｓｔｏｘｉ’ｃｉｔｙｉｓｒｅｌａｔｉｖｅｌｙｍｉｎｏｒ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｃａｒｃｉｎｏｍａ。ｒｅｎａｌｃｅｌｌ；Ｎｅｏｐｌａｓｍｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ 分子靶向治疗可延长晚期肾癌患者的无疾病进展生存时间（ＰＦＳ），并改善患者生活质量。２００７年５月至２００８年１１月，我们对２１例转移性肾透明细胞癌患者应用索拉非尼进行治疗。 １３（９１：ｌＯ．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—６７０２．２０１０．０１．００６ 作者单位；１３００３１长春。吉林大学中日联谊医院泌尿外科 通信作者：孔祥波，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｎｇｂｏｋｏｎｇ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｒｎ 对象与方法 ?２ｌ? ?论著? 一、一般资料 本组２１例。男１５例，女６例。中位年龄６０（３８～８２）岁。２１例均曾行原发肿瘤切除。病理报告均为透明细胞癌。１８例曾接受免疫治疗和（或）化疗，３例应用索拉非尼为一线治疗。其中１０例为发现肾癌同时伴转移，１１例为术后发现转移，术后１年以内发现转移者４例，超过１年者７例。单一 万方数据

抗氧剂

抗氧剂是一类化学物质，当其在聚合物体系中仅少量存在时，就可延缓或抑制聚合物氧化过程的进行，从而阻止聚合物的老化并延长其使用寿命，又被称为"防老剂"。 对工程塑料加工来说，抗氧剂可以防止某些聚合物(如ABS等)加工过程中的热氧化降解，使其成型加工能顺利进行。抗氧剂的添加量-般只有0.1-0.5份。 理想抗氧剂应具备以下条件: ①应具有高的抗氧化能力; ②与树脂的相容性好，不析出; ③加工性能良好.在高聚物的加工温度下不挥发、不分解; ④耐抽出性好，不溶于水和油中; ⑤本身颜色最好为无色或浅色.以不污染制品; ⑥无毒或低毒; ⑦价格低廉。 事实上，任何一种抗氧剂都不能完全满足这些条件，因此，实际使用中常根据工程塑料的种类、用途和加工方法，利用各种助剂之长，配合使用，以生产协同效应。 广义上说，多数弱还原剂都是抗氧化剂，只是根据不同的工业用途选取合适的。有较高化学、物理稳定性的，或是低毒性的弱还原剂，都可以巧妙的运用于配方中作为抗氧化剂。例如:柠檬酸是有弱还原性的有机酸，我们可以将其运用于饮料配方中起着抗氧化剂的作用;食品摆放时间长了容易氧化变质，可以加入少量抗氧剂来延长它们的储存时间;塑料、合成纤维和橡胶等高分子材料容易发生热氧降解反应，加入抗氧剂可以保持高分子材料的优良性能，延长使用寿命…… 有机化合物的热氧化过程是一系列的自由基链式反应，在热、光或氧的作用下，有机分子的化学键发生断裂，生成活泼的自由基和氢过氧化物。氢过氧化物发生分解反应，也生成烃氧自由基和羟基自由基。这些自由基可以引发一系列的自由基链式反应，导致有机化合物的结构和性质发生根本变化。抗氧剂的作用是消除刚刚产生的自由基，或者促使氢过氧化物的分解，阻止链式反应的进行。能消除自由基的抗氧剂有芳香胺和受阻酚等化合物及其衍生物，称为主抗氧剂;能分解氢过氧化物的抗氧剂有含磷和含硫的有机化合物，称为辅助抗氧剂。 1、芳香胺类抗氧剂 芳香胺类抗氧剂，又称为橡胶防老剂，是生产数量最多的一类，这类抗氧剂价格低廉，抗氧效果显著，但由于使制品变色，限制了它们在浅色和白色制品方面的应用，主要用在塑料、合成纤维、乳胶、石油制品、食品、药物和化妆品中。重要的芳香胺类抗氧剂有:二苯胺、对苯二胺和二氢喹啉等化合物及其衍生物或聚合物，可用在天然橡胶、丁苯橡胶、氯丁橡胶和异戊橡胶等制品中。 2、受阻酚类抗氧剂 受阻酚类抗氧剂是一些具有空间阻碍的酚类化合物，它们的抗热氧化效果显著,不会污染制品,发展很快。这类抗氧剂的品种很多,重要的产品有:2，6-三级丁基-4-甲基苯酚、双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚、四〔β-(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)丙酸〕季戊四醇酯等。这类抗氧剂主要用在塑料、合成纤维、乳胶、石油制品、食品、药物和化妆品中。(右图为受阻酚类抗氧剂的结构) 3、辅助抗氧剂 硫代二丙酸双酯是一类辅助抗氧剂，常与受阻酚类抗氧剂并用，效果显著，如:硫代二丙酸双酯，常与受阻酚类抗氧剂并用，效果显著，主要产品有:双十二碳醇酯、双十四碳醇酯和双十八碳醇酯。

添加剂ppt题目带答案)

1 生物膨松剂较化学膨松剂最大优点是：B A发面快B安全性高 C膨松度高 D风味好 2可作为快速膨松剂调速的成分是：A A 酒石酸氢钠 B明矾 C葡萄糖酸内酯D磷酸氢钙 1 以下哪种不是磷酸盐类水分保持剂的使用范围? A A蛋白凝固剂BPh调节剂C清花机D金属螯合剂 2以下哪个添加剂一般不用于肉制品加工？A A亚硫酸盐B磷酸盐C名叫D亚硝酸盐 1 对酸、碱、盐耐受性最好的增稠剂是？C A 海藻酸钠B卡拉胶C黄原胶DCMC 2一种应用最广泛的合成增稠剂，一般不作凝固剂使用的是？D A 海藻酸钠B卡拉胶C黄原胶DCMC 3常用于仿生食品的增稠剂是：A A 海藻酸钠B卡拉胶C黄原胶DCMC 4下面哪种增稠剂可形成热不可逆凝固剂：A A 海藻酸钠B卡拉胶C琼脂D明胶 1下面关于尼泊金酯类防腐剂的说法哪个不正确？B A广谱抗菌剂对大多数细菌、霉菌和酵母菌都有作用。 B同一种腐败菌，乙酯的防腐效果比丙酯好 C在中性和碱性食品中也有较好的防腐效果 D溶解性、抗菌效果及毒性大小都与酯基团的大小有关 2为什么在果汁类饮料中常常在使用山梨酸（钾）复合使用二氧化硫？ 防止及抗氧化作用，防止由于氧化、霉菌、细菌所引起的变质 1以下甜味剂甜度最强的是：D A阿斯巴甜B甜蜜素C糖精钠D纽甜 2下面关于糖醇的说法哪个不正确？D A大多数糖醇的甜度和热值比蔗糖低 B我表示看不到呢C大多数有吸湿性 D和蔗糖一样会影响血糖水平，不适合糖尿病人食用。 1下列哪个不是合成色素的优点？B A着色力强B色泽自然C稳定性好D无臭味 2下列哪个不是我国允许使用的合成色素？D A胭脂红B柠檬黄C靛蓝D亮绿3下面哪个着色剂不是水溶性？C A胭脂红B柠檬黄C焦糖色素D被人挡住了 1下面哪种食品不适合采用酚型抗氧化防止氧化？C A食用油脂B花生C果汁D速食面 2下面哪种物质不属于自由基终止剂？D A BHA B PG C TBHQ D DLTP 1下面哪种物质适合作果汁的抗氧化剂？C ABHA BTBHQ C抗坏血酸 D DLTP 2下面哪种抗氧化剂主要通过螯合金属离子起作用？A A植酸B TBHQ C异抗坏血酸 D维生素e 3下面哪种物质一般不作为酚型抗氧化剂的增效剂？D A抗坏血酸 B柠檬酸 C磷酸D 亚硫酸 1在中性食品中防腐效果仍较好的防腐剂是：B A苯甲酸钠B尼泊金酯C山梨酸钾D乳酸链球菌素 2根据ADI值，下列哪种防腐剂的安全性最高D A苯甲酸钠B尼泊金酯C山梨酸钾D乳酸链球菌素 1根据GB2760-2011，下面哪种食品不能加入亚硫酸盐类漂白剂？A A面粉BC果酱D果酒 2在饼干中添加亚硫酸盐的主要作用是？A A降低面筋强度，提高其脆性B漂白作用C增加面筋强度，增加体积D防褐变 3下面关于亚硫酸盐类漂白作用的说法哪个不正确？C A它们都是通过二氧化硫起作用的 B他们具有漂白、抗氧化、防腐多种功能 C它们主要用于动物性食品中 1下面什么物质不属于增味剂？A A延胡索酸B丙氨酸C琥珀酸二钠D5，-x苷酸二钠 2下面关于调味剂的说法不正确的是？D A IMP是呈鲜鱼味，MSG呈肉味鲜味，GMP呈香菇鲜味 B味精和呈味核苷酸类具有很强的鲜味协同作用 D呈味核苷酸去除分子中的磷酸基团仍具有很强的鲜味。 C看不见

乳腺癌转移到胸膜有多危险

乳腺癌转移到胸膜有多危险 乳腺癌转移到胸膜有多危险?乳腺癌发展到一定程度就会伴随各种转移的发生，如肝转移、骨转移、胸膜转移等各种的情况。肝转移主要是血行的转移和淋巴道的转移为主，尤其是血行转移，进而威胁患者的生命安全，其中胸膜转移少有人了解，它会使患者陷入生命的深渊吗? 1、乳腺癌胸膜转移症状：乳腺癌通过血行或局部侵犯可以发生胸膜转移，或肺转移穿溃到胸膜腔后引起胸膜转移。乳腺癌患者发生胸膜转移时主要表现为胸闷、胸痛、气短、咳嗽等症状，一旦出现以上症状患者可进行穿刺抽出血性胸水时可明确诊断，积极的治疗是关键。乳腺癌的诊断 2、乳腺癌的骨转移症状：也是乳腺癌常见的转移症状，乳腺癌极易出现骨转移，过去甚至有患者主要是以病理性的骨折为乳腺癌的首发症状，临床上多发性骨转移较常见，有60%未治愈乳腺癌患者会发生骨转移，乳腺癌骨转移以血行转移为主。胸腰段椎骨和骨盆是乳腺癌骨转移最易发生的部位，其发生率约占64.7%和41.2%，其次为肋骨(与癌灶邻近部位多见)肤骨、股骨、颅骨，此外胸骨的转移率为最低，约为3.5%。 乳腺癌怎样治疗?我们只有进行正确的治疗手段才能解决乳腺癌疾病，但是我们现在有着怎样的治疗方法呢?想必很多人还是不太清楚，要知道，乳腺癌疾病对于女性来说伤害是极大的，因此，我们要多加了解乳腺癌疾病。 手术治疗：对于较早期的乳腺癌来说，是一种根治的方法，对于较晚期的乳腺癌则是常作为一种姑息性的治疗手段。乳腺全切术，加上腋下清扫，保留胸肌，认为是乳腺癌第一期患者、一部分第二期患者的，当代规范化治疗。 免疫治疗：多年来，人们都在探索着应用免疫学的方法来治疗乳腺癌。从理论上来看，免疫治疗最具有特异性，仅损害瘤细胞，不损害正常细胞，治疗效果为全身性，适用于治疗非局限的肿瘤。至今虽经多方尝试，但都没有取得预期的效果。 化学药物治疗：化疗已成为了乳腺癌病程的各期积极治疗的措施。早期的病例于根治术之后给予了辅助化疗，能提高治愈率，晚期病例化疗结合其它治疗，也有缓解病情延长存活期的作用。乳腺癌对化疗比较敏感。 治疗肿瘤新突破——生物免疫疗法 目前采用了山西省肿瘤医院的生物免疫治疗具有抗癌谱广、靶向性强、显效性快等显着特点。临床显示，免疫治疗能有效的抑制和杀灭肿瘤细胞且没有明显不良副作用。特别是对于手术后肿瘤患者清除残留微小的转移病灶，防治癌细胞的扩散和复发，提高患者的自身免疫力等具有重要的作用，对胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、结直肠癌、膀胱卵巢癌等实体肿瘤的治疗效果显着。临床治疗还显示生物免疫疗法在治疗胸、腹水患者时，在控制胸、腹水，杀灭胸、腹水中的癌细胞，防治癌细胞转移方面具有良好的效果。即使是对于无法手术或对化疗不耐受的中晚期肿瘤患者，也可以起到改善生活质量、延长生命的积极作用。 采取生物免疫治疗可应用于乳腺癌整个治疗过程中，在乳腺癌早期可增强患者自身抗肿瘤免疫能力，防止肿瘤术后复发转移，提高乳腺癌早期治愈率。生物免疫治疗是通过提高自身免疫细胞活性，来达到抑

肾透明细胞癌咽部转移1例

肾透明细胞癌咽部转移1例 发表时间：2014-03-19T11:50:23.230Z 来源：《河南中医》2013年4月第1期供稿作者：庞新1王鹏2 [导读] 肾癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，肾透明细胞癌是最常见的肾细胞癌。 庞新1王鹏2 1保定市第三医院普内科河北保定071000; 2保定市第二医院肿瘤内科河北保定071000 【关键词】肾透明细胞癌；咽部转移 【中图分类号】R256 5 【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2013)05-0230-01 患者男性，60岁，主因咽部异物感1月余入院，否认声音嘶哑，既往7年前曾有左肾透明细胞癌切除病史，1年前曾发现肺转移，行化疗及放射性粒子植入术，目前肺部病灶无明显进展。入院后查体：会厌缘见一3 5×3cm大小灰白色肿物。口咽部MR检查示：左侧咽部可见一3 5×3 0cm椭圆形等T1稍长T2信号影，边界尚清，凸入咽腔，咽腔明显变小，周围结构脂肪间隙显示尚清。入院后于全麻下行支撑喉镜下咽喉肿物切除术。纤维喉镜检查示：喉咽部如“核桃大小肿物，表面光滑，完整”。取病理检查结果示：转移性透明细胞癌。患者目前正接受白介素-2治疗及咽部肿物放疗。 2讨论 肾癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，肾透明细胞癌是最常见的肾细胞癌，是来源于肾小管上皮细胞的腺癌，约占全部肾肿瘤的８５％。主要以血行及淋巴转移为主，多转移至肺、脑、骨等部位。患者就诊时已有20%～30%存在远处转移，即使早期肾癌行根治性切除的患者，术后也有20%～40%会发生远处转移［1］。但肾癌转移到头、颈部的甚少，而转移到咽部的则更为罕见，较多头颈部转移集中在甲状腺、鼻腔、鼻窦。对于肾癌术后头颈部转移，有学者认为癌细胞经肾静脉与椎体静脉系统的交通支而种植［2～3］。因静脉丛无瓣膜，肿瘤细胞进入椎静脉丛后，返流至头、颈部大静脉窦，进一步播散。肾癌术后7年发生头颈部转移较少见，因此对肾癌术后患者应加强定期随访，若术后发现远处肿块生长要警惕肿瘤转移的可能性。发现远处转移可行放疗、生物治疗或分子靶向药物治疗。 参考文献 ［1］Janzen NK，Kim HL，Figlin RA，et al.Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease［J］.Urol Clin North Am，2003，30：843-852． ［2］李立锋，娄卫华，桑建中．上颌窦透明细胞癌1例报道［J］．肿瘤基础与临床，2009，22：537-538 ［3］熊虹全，王力红，熊玮，等．肾透明细胞癌鼻咽转移1例［J］.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2009，23：761-762．

水性耐高温抗氧化无机涂料

水性耐高温抗氧化无机涂料 芮龚（上海胜星树脂涂料有限公司，201405） 摘要：论述了钢坯在高温下的氧化机理及其防护涂料的发展现状。研制了一种水性耐高温抗氧化无机涂料，其可常温干燥，能够防止钢坯脱碳和抗氧化。对产品的应用结果进行了分析。 关键词：钢坯；耐高温涂料；无机涂料；抗氧化涂料 0 引言 钢铁材料在高温氧化性气氛下会发生表面氧化，氧化不仅引起钢铁损耗，还会导致钢铁中合金元素的贫化，影响钢铁产品的质量和机械性能。众所周知，钢坯在轧制前，一般都要经过一定温度和氧化性气氛的加热炉加热或均热。由于钢坯在加热炉内被长时间加热，其表面与气氛中的氧在高温下发生强烈的氧化反应而生成大量的氧化铁皮，使钢的成材率显著降低。据有关资料介绍，钢材因各种热作用造成的氧化损失，相当于世界年产粗钢的4%~6%。对于中高碳钢，在加热过程中除氧化烧损外，还会造成表面脱碳，机械性能降低。对于含有Ni、Cu、Cr、Si 等合金元素的特殊钢，加热时这些元素发生氧化，在钢坯表面形成很难剥落的金属氧化物表层，轧制前即使用高压水清除也很难全部除尽，轧制时容易被压入钢中，形成表面缺陷。常规轧钢生产中通常通过自动调整加热炉内燃气组分、快速加热和真空保护来实现钢材的少氧、无氧化加热。但这种控制方法往往投资成本高，设备维护与控制困难，大规模生产实际应用效果差。从使用方法和经济角度考虑，研制一种在加热过程中对钢坯具有良好的保护性能，出炉后又能及时剥落的防止钢坯氧化用涂料是很有意义的。 1 发展现状 关于用于钢坯加热过程的抗氧化涂料，国内外科技工作者开展了一些研究。目前现有的高温抗氧化涂料主要有以下几种。 1.1 有机硅酸盐涂料 有机硅酸盐涂料由玻璃料和以耐热树脂为基料的有机聚合物组成。目前一般的耐热聚合物耐400℃以上温度很困难，可以在其中加入无机耐热填料，通过有机无机结构相结合的方法来提高涂层的耐热抗氧化性能。在低温（<400℃）阶段，抗氧化功能由有机结构承担，而在高温（>400℃）阶段，此功能则由无机结构承担。它的作用原理是：当耐热聚合物受热分解、炭化，失去足够的黏结性能时，玻璃料开始软化，继续起与基体表面黏附成膜的作用。玻璃料属硅酸盐类物质，热稳定性好，它的加入大大提高了涂层的使用温度和寿命，使用温度可达760℃。采用适当比例的高、中、低熔点的玻璃粉，能获得高温附着力好、有光泽、耐腐蚀、耐热冲击的高温保护涂层。国外已制备出一些用于中等温度条件下的功能良好的有机硅酸盐涂层。如日本，用有机硅树脂、环氧有机硅树脂、醇酸改性有机硅树脂基料30%~50%，300~500 ℃玻璃粉20%~40%，耐热填料10% 和玻璃助熔剂5% 制成耐高温涂料，涂层在600℃/100 h使用条件下附着力保持100%，可作为表面温度在600~700℃的石油裂解炉和各种热交换器的高温保护涂层。美国Dampney 公司制备的Thumalox240 绿色有机硅树脂玻璃涂层，用于Inland 钢铁公司反射炉喷射器上，在480~760℃下使用3 年，保护性能良好，能耐热、耐化学腐蚀和温度交变。有机硅酸盐涂料制备的涂层特点是附着强度高，可用于金属的长期抗高温氧化。因它不含水分，所以涂覆后干燥快，且不会在普通低合金钢上引起锈蚀，可用来保护容易形成锈斑的钢材，但其仅适用于在800℃以下抗氧化。 1.2 无机玻璃体类涂料 无机玻璃体类涂料制备的涂层在高温下，涂层由固体堆积状态逐渐软化，成为半熔黏滞态甚至熔融态，形成致密熔膜。涂层从软化开始具有一定的保护能力，直至出现熔融态液相，涂层致密度增加，保护能力增强。这类涂层往往用于临时热加工过程的抗高温氧化，所以需要有自剥落性能。玻璃体类涂料制备的涂层包括以高温熔炼后的玻璃为主要原料的珐琅涂层，以及以玻璃形成物为基料的氧化物陶瓷涂层。玻璃的主要组分一般有硅酸盐、铝酸盐和硼酸盐等。近年来，国外玻璃体类高温涂层的研究发展很快，通过各种改进处理使涂层具有更高的机械性能和高温稳定性。日本和前苏联一些专利介绍了用于金属高温保护的玻璃体类涂层技术。玻璃珐琅涂料所制备的涂层主要由二氧化硅（SiO2）和三氧化二硼（B2O3）为主的多元氧化物经过高温熔炼的玻璃料组成，SiO2、B2O3 形成涂层的网架，一般还加入碱金属氧化物、碱土金属氧化物助熔剂，以及某些高温稳定的氧化物作填料，这些辅助氧化物影响涂层

乳腺癌肝转移怎么办共9页

乳腺癌肝转移怎么办肝脏是乳腺癌容易转移的部位之一，它常常导致乳腺癌的治疗失败。有约60%的未治愈乳腺癌患者会出现肝转移。肝转移的途径主要有血行转移和淋巴道转移，其中以血行转移为主。在乳腺癌的血行播散中，位居首位的是肺，然后是骨，第三位便是肝。乳腺癌肝转移的临床表现和原发性肝癌很相似，转移的早期无症状，后来会逐步出现上腹部或肝区的胀痛不适，然后腹胀、黄疽、食欲减退、乏力、体重减轻、肝区剧烈疼痛、发热等。 乳腺癌患者一旦出现乳腺癌转移肝脏，手术治疗并不能完全切除肿瘤病灶，术后极易复发或伴随不同程度并发症的出现给乳腺癌患者带来了更多的痛苦和烦恼，严重影响着患者的生存质量。放、化疗治疗在乳腺癌转移肝脏治疗过程中是一把双刃剑，在取得短期疗效的同时会损害人体大量的正常组织细胞，毒副作用较大，不利于患者后期的治疗及恢复。中药能够减轻放化疗的毒副作用，所以中西医结合比单一治疗能取得更好的疗效。 中药可以弥补手术治疗、放射治疗、化学治疗的不足，既能巩固放疗、化疗的效果，又能消除放化疗的毒副作用，更重要的是可以切断癌细胞的复制功能，也就是切断癌细胞重要的分裂方式——微管蛋白合成，使细胞体积逐渐缩小，在血管内形成稳定的抗癌细胞，从而提高人体的代谢功能，即：通过抑制癌细胞的呼吸，使癌细胞缺血、缺氧，不再裂变，从而达到治愈癌症的目的。 中药治疗的优势在于扶正祛邪，标本兼治，能够根据肿瘤的形成原因，

从根本上抑制消除肿瘤，并提高患者的免疫功能和体质，患者在治疗过程中痛苦小，效果好。可用于肿瘤治疗的中药有：人参皂苷rh2等，在抑制癌细胞，控制肿瘤上有很好的疗效。中医中药辅助治疗，能有效促进康复，并预防疾病的复发及转移。临床实践证实中药人参提取物人参皂苷Rh2（护命素）可以通过使癌细胞逆转成正常细胞的分化作用、调控肿瘤细胞的增殖周期、免疫调节作用和修复肿瘤患者放化疗引起的损伤四大机制来达到抗肿瘤功效，并有效防止癌复发转移。同时中药人参皂苷Rh2联合放化疗可以起到增效减毒的作用。 人参皂苷Rh2是从人参中分离得到的原人参二醇型低糖链皂苷单体。它是生晒参加工红参时,由于某些原人参二醇组人参皂苷受热分解产生的次皂苷。 人参皂苷Rh2可通过调节免疫功能,抑制肿瘤的浸润和转移,诱导癌细胞凋亡及抑制肿瘤新生血管的形成;逆转肿瘤细胞的耐药性,增强抗癌药的药效;诱导癌细胞分化并抑制癌细胞生长;还具有拮抗致癌剂起化学防癌的作用。 大量的研究表明,其具有良好的抗肿瘤活性,可以补充手术、放疗、化疗的不足和防止毒副作用的发生。具有广泛的抗肿瘤作用，其作用机制呈现多部位、多环节、多靶点的特点。 人参中的“黄金”成分——人参皂苷Rh2，具有较强的抗肿瘤功效，对传统化疗有增效作用，可减轻化疗毒副作用，提高机体免疫力。经一定的临床研究与实践，被视为当今最具潜力的天然抗癌食物。 研究证明：长期服用人参皂苷Rh2（护命素）可以增加抵抗力，缩小

乳腺癌转移扩散的途径和用药指南

乳腺癌转移扩散的途径和用药指南 乳腺癌转移扩散的途径有很多，乳腺癌的淋巴转移：乳腺癌的淋巴转移临床上最为多见，主要转移途径有两种： ①乳腺癌病人腋下淋巴结转移率很高，为最常见，也是较早出现的转移部位，约占就诊病人的60%，癌细胞沿着胸大肌外侧缘的淋巴管浸入腋窝淋巴结。腋淋巴结转移情况与原发肿瘤大小有关，肿瘤体积越大，病期越晚，腋淋巴结转移越高，转移数越多。临床上即使未扪及腋下肿大淋巴结，术后也常发现有淋巴结转移。 ②胸骨旁淋巴结转移率约占30%~50%，癌细胞向内侧浸入胸骨旁淋巴结，继而达到锁骨上淋巴结，癌栓亦可返流引起胸膜或脊柱转移。 2、血行转移：乳腺癌细胞可直接侵入血管引起远处转移。乳腺深部组织、胸肌和胸壁的静脉汇入腋静脉，进入锁骨下静脉和无名静脉，是肺转移的重要途径。乳腺癌远处转移的发生率与原发肿瘤的大小、淋巴结转移数目和病理分级有关。乳腺癌最常见的远处转移为肺，其次为骨、肝、软组织、脑、肾上腺等。 ①肺转移多数表现为肺内大小不等的结节，偶为单个结节。少数病例表现为癌性淋巴管炎，临床上有明显的咳嗽、气急发绀。 ②骨转移以胸、腰椎和盆骨最多，其次为肋骨、股骨等;多数为溶骨性改变，少数为成骨性;长骨转移时可发生病理性骨折，脊柱转移时由于脊髓受压可引起截瘫，临床上有进行性加剧的疼痛。 ③肝转移早期症状不明显，超声显像及CT检查有助于早期发现。 ④胸膜转移常继发于肺转移，偶亦见单纯胸膜转移者，主要表现为胸腔积液，可为血性，有时胸水内可找到癌细胞。 ⑤脑转移在女性患者中，乳腺癌是常见的原发灶，借助CT检查可帮助诊断。 乳腺癌转移并不是无药可医，在辅助治疗中，很多患者选择了中药人参精华提取物人参皂苷RH2。人参皂苷Rh2能有效调节人体免疫力，抑制肿瘤细胞增殖，对乳腺癌癌、胰腺癌、脑胶质瘤等恶性肿瘤的预防复发转移都有一定的治疗效果，适合肿瘤患者等重症病人及年老体弱人群服用，对改善患者食欲和睡眠也很有帮助