从制药装备角度谈对新版GMP 附录1 (无菌药品) 的理解

随着新版GMP 正式颁布之日的临近，人们对新版

GMP （送审稿）[1]

的具体内容十分关注，

尤其关注新版GMP 中的附录部分，特别是其中变化较大的无菌药品生产要求方面。新版GMP 附录1（无菌药品）分16章共100条，其中对无菌药品生产要求较之旧版GMP 有着更为严格的要求，认为无菌药品生产要符合其要求，必须依托于与其相适应的制药装备。然而，我们从制药装备角度对100条进行仔细梳理后，会发现这些规定尚存在很多不确定性。本文试就制药装备角度对新版GMP 附录1做一些解读。

1

对附录1中单向流与隔离操作器的理解

1.1

单向流与隔离操作器概念的引入1.1.1

单向流

单向流（Unidirectional airflow ）：空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。（附录1第16章术语）1.1.2

隔离操作器

隔离操作器（Isolator ）：隔离操作器是配备B 级（ISO5级）或更高级别的通风，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。（附录1第16章术语）1.2对单向流与隔离操作器要求与隔离系统的标准1.2.1

附录1对单向流与隔离操作器要求

新版GMP 附录1第9条认为：A 级……通常用单向

流操作台（罩）来维持该区的环境状况……在密闭的隔离操作器或手套箱内，

可使用较低的风速。新版GMP 附录1第4章“隔离操作技术”中所涉及的条款：（1）第14条。……隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统……（2）第15条。隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用……如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。（3）第16条。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测……

1.2.2隔离系统的标准

目前国际上把无菌制造工艺隔离系统[2]分为最低标准LABS （Limited Access Barrier System ）、中级标准RABS （Restricted Access Barrier System ）与高级标准（Isolator ）。以最低标准LABS 为例，其工艺操作被PC -聚碳酸脂组成的帘膜-墙/门所保护，必要时可将门帘打开，通常通过手套管操作，以减少对层流的干扰，以B 级作为背景[2]。1.3

从制药装备角度谈对附录1中单向流与隔离操作

器的理解1.3.1

单向流

新版GMP 附录1第9条认为通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状况，其没有明确操作人员是否能进入单向流操作罩内，在这一模糊条款下人们往往会用大面积单向流（即大面积层流罩加垂直帘方法）

从制药装备角度谈对新版GMP 附录1

（无菌药品）的理解

田耀华

（上海新先锋药业有限公司，上海200137）

摘要：从制药装备角度，分别就单向流与隔离操作器、没有对人工干预受限制隔离装置（RABS ）具体说明、物净系

统三方面对新版GMP 附录1作了理解性的阐述，

重点对RABS 装备作了说明，同时探讨了RABS 在粉针分装机的应用。关键词：新版GMP 附录1；制药装备；RABS ；单向流；隔离操作器；分装机；

物净系统；理解Benqi Zhuangao

1

处理，操作人员可穿A/B级着装进入其内部进行操作，从新版GMP2009年讨论稿到现今送审稿出来的2年间一些新建相关项目实践就暴露了这一问题。此种大面积层流罩加垂直帘操作人员可进入的方法是否可行？文献[3]曾作过工作人员不同动作时的发尘量试验，试验者穿着洁净服，在洁净生产环境内做各种标准动作。若做坐着站起或站着坐下动作，≥0.3μm的尘埃粒为2500000pc/min；若以0.9m/s速度走动，≥0.3μm的尘埃粒为5000000pc/min。文献[4]则认为，就算处于最佳的条件下，更衣的操作员会释放出10000cfu/h或更多的粒子到周围环境中。试想，一个粉针分装工位至少3～4名操作人员进入大面积单向流区域，故其悬浮粒子动态监测结果是不能达到要求的。加之，胶塞桶与无菌粉桶在无无菌保护或对接情况下自由带入，A级区会带入大量的B级区的污染。

因此，在风险控制的思路下，以最低风险考虑为前提，又能符合动态洁净标准，笔者认为新版GMP附录1的第9条的中的“常用单向流操作台（罩）”理解便是上面提及的最低标准LABS，而不是上文所提及的大面积层流罩加垂直帘方法。

从制药装备角度来看，常用单向流操作台（罩）按LABS标准来要求，则现有制药装备的可实现性强，只要在原有设备周围加装聚碳酸脂可开启门，略改进物料进入方式，如胶塞进入需在保护状态进入。由于该种方式作用是控制工艺周围的层流，必要时可将门打开，平时正常操作应过手套管。但是，这种操作人员通过开启门进入A级环境下对设备进行工艺操作和干预，人的任何一次动作都将影响该区域悬浮粒子的动态指标，因而此法的无菌保护性较差。

1.3.2隔离操作器

新版GMP附录1专门有一章（第4章）谈隔离操作技术，从文中所涉及的內容来看，这些条款均已十分详细，其均是针对隔离操作器，而不是RABS。因此，笔者对新版GMP附录1第9条中的“……在密闭的隔离操作器或手套箱内……”理解便是上面提及的高级标准（Isolator）。

从制药装备角度看，新版GMP附录1中有大段的隔

离操作器叙述，但隔离操作器是否能真正应用于任何无菌制剂生产呢？依国情与生产实际，一般带隔离操作器装备仅能用于冻干粉针液体灌装与冻干生产中，而用于目前粉针剂与部分原料药生产则是不可行的。以无菌粉针剂为例，不管是螺杆式还是气流式分装机均涉及分装头清洗灭菌后的装配与调整，因为隔离操作器推荐使用过氧化氢进行消毒灭菌，并以薰蒸方法完成。一则与粉体直接接触部分的分装头组合结构复杂而消毒剂不能有效对该部分进行灭菌，其分装头不能装配后进行整体消毒灭菌，因而分装头需开门进行装配与实车性调整；二则若分装头装配后整体消毒，会在分装头内部引入由于薰蒸产生的湿气，且内部湿气又不容易干燥，对有水分含量要求的粉针类生产而言是不合适的。此外，在隔离操作器中A级环境空气质量是靠内部循环所达到的，加之保护洁净风速有一定要求，有些置在隔离操作器内的半开放粉斗与分装过程中的粉体会在大量洁净风循环中产生粉污染。由此看来，目前隔离操作器不适合粉针生产。

2附录1没有对人工干预受限制隔离装置(RABS)具体直接引入的理解

上述LABS标准所形成的制药装备，从风险评估角度看不可预计性大、无菌保护性较差，但从实际可操作角度看却是可行的；而高级标准（Isolator）隔离操作器所形成的制药装备，从风险评估角度看其风险性极小、无菌保护性极高，但从实际可操作角度看其应用不灵活、有局限性、成本极高。是否能找到介于二标准之中的制药装备呢？中级标准RABS便是目前最佳的选择。可惜，附录1中没有对人工干预受限制隔离装置（RABS）作具体条款性说明。

2.1RABS的简介

早在1980年，隔离技术作为生产无菌产品工厂采用洁净室之外的另一个选择而被重新关注，许多人士将其视为在污染控制方面最精确的洁净室设计而改进应用。而药厂在应用隔离操作器操作时往往遇到困难而导致失败。这些困难大致在净化、泄漏测试、人机

工Zhuangao

2

Benqi Zhuangao

程与进入的灵活性方面，人们努力寻找一套避免隔离操作器非灵活性的方法[4]。因此，人工干预受限制的隔离装置（RABS）的概念被开发出来。RABS是隔离技术的一种，其致力于隔离操作器的无菌保证并减少相应的缺点。

RABS装置被称为人工干预受限制的隔离装置，其又分为主动式RABS、被动式RABS、主动式cRABS和被动式cRABS等几种隔离技术，形式上又可分为开式与闭式。在RABS隔离装置中，一般采用闭式[5]，其特征[2，4]：（1）工艺操作被固定的PC-聚碳酸脂组成外层（门）所保护，内部达到了环境空气质量A级（ISO5）；（2）安全互锁的防护门，只有应急时才能打开，且开门必须有记录；（3）若需开门，层流应扩大，能将操作人员覆盖；（4）通过固定安装在系统上的操作手套操作，要求生产过程是一个相对稳定的过程，因为固定在系统上的手套位置变换是非常麻烦的；（5）物料需通过物料口保护性进出；（6）对层流的干扰需作出解释；（7）以B级作背景。

2.2RABS的比较

2.2.1RABS与隔离操作器的比较

RABS与隔离操作器的比较如表1所示[5]。

表1RABS装置与隔离操作器比较

在微生物污染风险上比较如下[4]：

（1）隔离操作器提供一个在封闭环境和操作人员之间不同的可测压力。而RABS依靠气体过剩来排除无菌更衣操作人员所在的周围环境的污染；

（2）隔离操作器易于重复工艺操作，每次通过控制系统灭菌，其灭菌能得到数据支持。而RABS及其周围房间也能通过控制系统灭菌，但若着衣的操作人员能进入A级（特别是生产中自由进入B级），其总会受到与任何无菌干预相关的潜在污染可能；

（3）产品接触表面如隔离操作器中的胶塞盘与灌装头可以事先安装，且可使用与隔离操作器灭菌工艺相同的消毒剂处理。而RABS的设计允许这些配件使用远程灭菌，然后转移进RABS、进无菌安装或等待使用操作，但这些可能出现微生物污染风险；

（4）在隔离操作器内部的正压下进行无菌操作是无菌毒性产品的灌装首选方法。而RABS的设计不能在此类产品中使用，因其封闭水平很低。

2.2.2RABS的优势[4]

（1）进入的灵活性，但是不能避免开放干预的潜在风险；

（2）较低投入成本（可能有较低的初始投入成本），但由于需要完全无菌核心分区及更衣，操作成本可能会较高；

（3）较短的验证周期，但需足够追溯记录；

（4）验证要求较普通，基于没有RABS的运行标准被定义。

总之，RABS设计可能提供最直接和最划算的路径来提升现有的无菌设施，带RABS装备将会减少现有装备的风险[4]。RABS是一个快速和相对低成本的方法，减轻了现有无菌室中人为干预。

2.3从附录1角度理解带RABS的制药装备

毋庸置疑，从无菌风险控制层面上看隔离操作器优于RABS装置，而从可操作性层面上看RABS装置则优于隔离操作器。从制药装备角度对附录1技术要素的构成分析，其主要围绕着冻干粉针的液体灌装与冻干、用“三合一”工艺生产的塑瓶灌封以及安瓶灌装生产而展开的，而适应粉针生产的具体要求叙述甚少；从国外文献中查阅分析看，隔离操作器大多用于灌装而不是分装；从国外制药装备产品的样本看，只有极少数气流分装是用隔离操作器（其应用的可操作性怎样不可知，因其应用甚少），大多分装设备应用是RABS。隔离操作器能否用于粉针的分装机值得探讨，笔者个人观点或许是不可能的，理由在1.3.2中已作阐述。

RABS装置隔离操作器较高程度的人员-产品隔离严格的人员-产品隔离

一般情况下只有通过隔离手套才能干预生产过程原则上只有通过隔离手套才能干预生产过程

操作者要求有较高的基本素质操作者要求最高的基本素质

交叉污染风险较低交叉污染风险非常低

质量和生产的费用较高质量和生产的费用很高

灵活性受限没有灵活性

3

按附录1第4条：“无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染……”第39条：“在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修……”其中有二个专题词——

—“应最大限度”、

“现实和可能条件下”，延申其意便是既要考虑无菌风险最低又要满足可操作性，以粉针分装机为例，目前应对的方案也只有RABS。

2.4RABS装备的发展

RABS是一种广义的人工干预受限制的隔离装置，其应根据无菌风险性与可操作性展开，除用于粉体特殊分装外，J.Akers[6]等认为其可有更高级的设计，称其为理想高级无菌工艺的RABS。

理想高级无菌工艺的RABS应具有的特点[6]：

（1）必须装有完全自动无菌工艺系统，而不要求人员开门的干预；

（2）系统操作在一个无人操作的洁净室内实施；

（3）整个洁净室和RABS环境能使用蒸发性的过氧化氢物或一个等效的技术进行净化；

（4）RABS环境在任何时间都是ISO5级的，且相对于ISO6或ISO7级别的周围环境保持正压；

（5）所有的维修和调整均通过手套或“内侧”进入来完成；

（6）没有直接或开放的人员干预发生。

理想高级无菌工艺的RABS且需满足以下条件[4]：

（1）内部净化要求不低于隔离操作器；

（2）培养基灌装及关键区域的环境监测不低于隔离操作器所采用的要求；

（3）手套测漏试验是必要的；

（4）人员进入环境需要完整的无菌更衣确认；

（5）具备非人工进入的自动装载和卸载装置；

（6）环境监测应采取与隔离操作器相同的方式。

3从制药装备角度谈对附录1中物净系统的理解

3.1附录1中对物净系统要求

附录1中第6条：“无菌药品生产的人员、设备和物

料应通过气闸室进入洁净区……”第7条：“……每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物所污染。”对非最终灭菌产品的无菌生产，第13条：“处于未完全密封状态下产品的操作和转运……”应处于B级背景下的A级；“处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运”可在B级。第34条：“……应特别注意对高风险操作区的保护，即重点保护产品以及与产品相接触的物料清洁后直接暴露的工艺环境。”第55条：“应采取各种措施减少最终产品的微粒污染。”

3.2从附录1角度谈对物净装备的理解

围绕着无菌制剂生产中的灌（分）设备，其涉及的物净系统主要有胶塞、药液（粉）与铝盖的转运，其转运过程常被忽略，人们关注的是灭菌保护，而不重视微粒污染，基于无菌最终产品处A级的主要指标，即“一粒三微”（悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物）。以胶塞为例，从胶塞清洗机清洗、灭菌与干燥后，在A/B隔离保护下装桶密封并在B级中转运，再送至灌（分）设备中，这里将出现一个问题，此时通过B级密封桶外表已不是A级指标，均被B级空气所污染，若此桶直接送至处A级的灌（分）设备内倾倒，会使灌（分）设备内部的洁净区域污染。如何做到灌（分）A级区域不被污染，这就有待于装备的实施。

其方法有：（1）目前，只有国外α-β阀能可靠达到无菌保护。α-β双蝶阀原理：无菌对接时，两处暴露双碟面（外面）贴合时就把2个污染面合二为一，翻动90°时其未被贴合面（二内面）便是洁净的，洁净物料就能完成无菌保护传递，其设计是颇为完美的。（2）双层盖密封保护桶的传递，其原理：外层盖在B级传递，无菌对接则通过传递缓冲区域，此处去外层盖，进入A级区才能打开内盖方能倾倒洁净物料。

此外，冻干粉针半加塞后进冻干机的物净处理，国内已有较成熟的设备，如自动装载进、卸料方式，自动进、卸料方式按半成品转移工具划分为固定式和移动式两种。

（1）固定式（Row by Row）半成品转移方法：带有传送带设备和直接安装在冻干机前，通过一个进料站

与Zhuangao

4

灌装线相连，一个出料站与轧盖机相连，逐排等高地进出料。

（2）移动式（AGV）半成品转移方法：轨道上移动的半成品搬运小车（AGV）小车与进料站对接，分别等高输送灌装制品到多台冻干机的每块板层上面冷冻干燥。冻干结束后再通过AGV小车与出料站对接，从冻干机干燥箱体内取出并输送冻干半成品到与轧盖机，一板层一次完成进出料。这里略述之。

对照3.1，从风险控制的角度，很好理解物净系统设备的设计原则：从A级区域出来的物料，需经过N层密封性保护层（N为需跨越级数，如B级转递至A级，N 为2）才能传递，传递至无菌对接时去除N层密封性保护层，才能完成无菌对接。通俗地说，穿几件“衣服”要对应脱几件“衣服”。

4从附录1原则探讨粉针分装机带RABS

粉针剂是无菌药品中比较特殊的产品，粉针分装机不论是螺杆式还是气流式，均涉及一个分装头拆卸清洗后的装配与调整，这一换批清场后再生产必做的工序，很难做到装配与调整后整体消毒灭菌，要对此类设备做成隔离操作器几乎是不可能的，不像冻干半加塞的液体灌封机有可能实现装配与调整后整体消毒灭菌。从可操作性与风险控制性出发，按照附录1原则与总体要素，分装机的应对方案便是带RABS，且这里的RABS不是严格意义上的不开门设计，因为带RABS分装机不开门是无法操作的（目前技术水平而言），每次换批清场后分装头的清洗后装配与调整总涉及短时间的开门操作，这一操作不能通过固定手套得以实现。笔者之意，按2.1所述若“需开门，层流应扩大，能将操作人员覆盖”理念设计应是合理的，且此时操作人员所暴露的只是双手，而不是整个身体，发尘量双手为整个身体的1/5，同时间隔是短时的，只要严控此时的动态悬浮粒子检测便可。

另外，带RABS分装机还需考虑到胶塞与无菌粉的对接，切不可把从B级区域过来的胶塞与无菌粉直接带入A级区域，因没被保护的桶体表面已被B级所污染。因此，以胶塞进入而言，需设计类似α-β阀对接口或缓冲保护；对无菌粉进入而言，也需在外设计类似α-β阀对接口或过渡性缓冲保护，以期控制风险，达到有效的无菌保护。

5结语

本文从制药装备角度，分单向流与隔离操作器、没有对人工干预受限制隔离装置（RABS）具体说明、物净系统装备三方面对新版GMP附录1作了理解性的阐述，重点对RABS装备作了说明，同时探讨了RABS在粉针分装机的应用。归纳如下：

（1）隔离操作器是应对新版GMP附录1的首选，但不适合粉针的分装；

（2）多人入内操作的单向流设计不能体现新版GMP 附录1的要求；

（3）从新版GMP附录1要求出发，兼顾可操作性风险控制性的装备便是RABS，特别是分装机的应用。

附录1无菌药品

附录3： 生物制品 第一章范围 第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围： （一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术； （二）生物组织提取； （三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。 第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。 第二章原则 第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制： （一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。 （三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。 第三章人员 第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。 第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。 第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。 第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。 未经批准的人员不得进入生产操作区。 第九条从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X 光透视或其它相关项目健康状况检查。 第十条生产期间，未采用规定的去污染措施，员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。

医疗器械生产质量管理规范附录-无菌医疗器械

附件 医疗器械生产质量管理规范附录 无菌医疗器械 第一部分范围和原则 1.1 本附录是对无菌医疗器械生产质量管理规范的特殊要求。 1.2 无菌医疗器械生产须满足其质量和预期用途的要求，最大限度地降低污染，并应当根据产品特性、生产工艺和设备等因素，确定无菌医疗器械洁净室（区）的洁净度级别，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。 第二部分特殊要求 2.1 人员 2.1.1 凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区）的人员，应当对其进行指导和监督。 2.1.2 应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋。裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。裸手消毒剂的种类

应当定期更换。 2.1.3 应当制定人员健康要求，建立人员健康档案。直接接触物料和产品的人员每年至少体检一次。患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。 2.1.4 应当明确人员服装要求，制定洁净和无菌工作服的管理规定。工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 2.2 厂房与设施 2.2.1 应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。 2.2.2 应当根据所生产的无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 2.2.3 植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在

2010版GMP附录 无菌药品

无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

最新GMP知识竞赛试题(无菌药品、原料药、取样附录)

2017年质量月GMP知识竞赛题库（生产部） 无菌药品 一、判断题 1、无菌药品在B级洁净区要采用与A级洁净区相同的监测系统。 （×）（无菌药品，在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统） 2 、在灌装/分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况（√ ） 3、无菌药品生产，一般情况下，洗手设施应安装在更衣的任何阶段. （×）（无菌药品生产，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。） 4、无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区进行操作、保养和维修。 （×）（无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。） 5、在无菌生产的过程中，应当尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料。 （×）（在无菌生产的过程中，不得使用易脱落纤维的容器和物料。） 6、流通蒸汽处理不属于最终灭菌. （√ ） 7、非最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放可以在C级区操作（×）（应在B级区） 8、非最终灭菌产品的轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，但A级送风环境至少符合A级区的静态要求。（√ ） 9、可以使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺来替代物理测试。（×）（不能使用） 10、最终灭菌的产品可以用过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。（×）（不可以） 11、企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（√ ） 12、制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用纯化水。（×） 13、每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（√ ）

医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械

国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告（2015年第102号） 2015年07月10日发布 为加强医疗器械生产监督管理，规范医疗器械生产质量管理，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令650号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第7号），国家食品药品监督管理总局组织起草了《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》，现予以发布。 本附录是植入性医疗器械生产质量管理规范的特殊要求。植入性医疗器械生产质量管理体系应当符合《医疗器械生产质量管理规范》及本附录的要求。 特此公告。 附件：医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械 食品药品监管总局 2015年7月10日

附件 医疗器械生产质量管理规范附录 植入性医疗器械 第一部分范围和原则 1.1 本附录适用于植入性的有源医疗器械和无源医疗器械，但不适用于组织工程植入物中生物技术组成部分和除齿科种植体外的其他齿科植入物。 1.2 本附录是对植入性医疗器械生产质量管理规范的特殊要求。 1.3 植入性的无菌医疗器械，生产中应当最大限度地降低污染，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。植入性的非无菌医疗器械，其生产环境的设置应当满足产品质量的要求。 第二部分特殊要求 2.1 人员 2.1.1 植入性的动物源医疗器械和同种异体医疗器械的生产、技术和质量管理人员应当具有相应的生物学、生物化学、微生物学、医学、免疫学等专业知识，并具有相应的实践经验，以确保具备在生产、质量管理中履行职责的能力。 2.1.2 凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微

生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区）的人员，应当对其进行指导和监督。 2.1.3 从事植入性的动物源医疗器械和同种异体医疗器械生产的全体人员，包括清洁、维修等人员均应当根据其产品和所从事的生产操作进行专业和安全防护培训。 2.1.4 应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋。裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。裸手消毒剂的种类应当定期更换。 2.1.5 应当制定人员健康要求，设立人员健康档案。直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次。患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。 2.1.6 应当明确人员服装要求，制定洁净和无菌工作服的管理规定。工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 2.2 厂房与设施 2.2.1 应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对植入性的无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、

2010版GMP附录—无菌药品

附录1： 无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动

态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放臵胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。 （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：

【医疗管理】：医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械

医疗器械生产质量管理规范附录 无菌医疗器械 第一部分范围和原则 1.1本附录是对无菌医疗器械生产质量管理规范的特殊要求。 1.2无菌医疗器械生产须满足其质量和预期用途的要求，最大限度地降低污染，并应当根据产品特性、生产工艺和设备等因素，确定无菌医疗器械洁净室（区）的洁净度级别，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。 第二部分特殊要求 2.1人员 2.1.1凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区）的人员，应当对其进行指导和监督。 2.1.2应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋。裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。裸手消毒剂的种类应当定期更换。 2.1.3应当制定人员健康要求，建立人员健康档案。直接接

触物料和产品的人员每年至少体检一次。患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。 2.1.4应当明确人员服装要求，制定洁净和无菌工作服的管理规定。工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 2.2厂房与设施 2.2.1应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。 2.2.2应当根据所生产的无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 2.2.3植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、

GMP附录1

附录1：无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。 第二章原则 第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。 第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。 第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级

高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： (1) 为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 (2) 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。 (3) 可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 第十条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

2010版GMP附录1-无菌药品

2010版GMP附录1： 无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净

度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒

无菌医疗器械医疗器械质量管理规范

无菌医疗器械 医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械 第一部分规范 1.1 本附录是对无菌医疗器械生产质量管理规范的特殊要求。 1.2 无菌医疗器械生产须满足其质量和预期用途的要求，最大限度地降低污染，并应当根据产品特性、生产工艺和设备等因素，确定无菌医疗器械洁净室（区）的洁净度级别，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。 第二部分特殊要求 2.1 人员 2.1.1 凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区）的人员，应当对其进行指导和监督。 2.1.2 应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋。裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。裸手消毒剂的种类应当定期更换。 2.1.3 应当制定人员健康要求，建立人员健康档案。直接接触物料和产品的人员每年至少体检一次。患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。 2.1.4 应当明确人员服装要求，制定洁净和无菌工作服的管理规定。工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 2.2 厂房与设施 2.2.1 应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。 2.2.2 应当根据所生产的无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，

GMP附录：无菌试题

GMP寸录：无菌药品 选择题 1.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低 微生物、各种微粒和热原的污染。（D） A .微生物 B.微粒C.热原D.以上所有 2.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（D）级洁净区环境中 A. A级 B.B级 C.C级 D.D级 3.安瓿清洗循环水经（D ）卩m的微孔滤器过滤 A. 1.0 B.10 C.0.45 D.0.22 4.单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（ B ） A.0.34-0.56m/s B.0.36-0.54m/s C.0.36-0.56m/s D.0.34-0.54m/s 5.无菌生产工艺的验证应当包括试验。（D） A.最差状况 B .最大批量 C.最小批量 D.培养基模拟灌装 6.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行次合

格试验。（A） A.3 B. 4 C. 5 D.6 8、大（小）容量注射剂批次划分的原则（D） A. 一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批 B .同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内 生产的均质产品为一批 C.同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 D.同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 9.非最终灭菌产品过滤除菌操作，使用同一规格和型号的除菌 过滤器其使用时限应当经过验证，一般不得超过______ 工作日。（A） A.1 B. 2 C. 3 D.4 二、多选题 1、哪些区域环境级别应达到A级，应当用单向流操作台（罩） 维持该区的环境状态。（ABCD ）

A.灌装区 B.放置胶塞桶 C.与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 D.无菌装配或连接操作的区域 2.________________________________ 悬浮粒子的监测系统应当考虑 _和_______________________________ 对测试结果的影响。（AB A采样管的长度 B .弯管的半径 C.采样地点 D.米样时间 3.A/B级洁净区人员卫生要求（ABCD A.应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内。 B.应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 C .应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。 D .工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 4.培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：（ABCD A.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械

附件 医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器 械 第一部分范围和原则 1.1 本附录适用于植入性的有源医疗器械和无源医疗器械，但不适用于组织工程植入物中生物技术组成部分和除齿科种植体外的其他齿科植入物。 1.2 本附录是对植入性医疗器械生产质量管理规范的特殊要求。 1.3 植入性的无菌医疗器械，生产中应当最大限度地降低污染，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。植入性的非无菌医疗器械，其生产环境的设置应当满足产品质量的要求。 第二部分特殊要求 2.1 人员 2.1.1 植入性的动物源医疗器械和同种异体医疗器械的生产、技术和质量管理人员应当具有相应的生物学、生物化学、微生物学、医学、免疫学等专业知识，并具有相应的实践经验，以确保具备在生产、质量管理中履行职责的能力。 2.1.2 凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区）的人员，应当对其进行指导和监督。 2.1.3 从事植入性的动物源医疗器械和同种异体医疗器械生产的全体人员，包括清洁、维修等人员均应当根据其产品和所从事

的生产操作进行专业和安全防护培训。 2.1.4 应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋。裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。裸手消毒剂的种类应当定期更换。 2.1.5 应当制定人员健康要求，设立人员健康档案。直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次。患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。 2.1.6 应当明确人员服装要求，制定洁净和无菌工作服的管理规定。工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 2.2 厂房与设施 2.2.1 应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对植入性的无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。 2.2.2 应当根据所生产的植入性无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差

GMP附录：无菌试题讲课教案

G M P附录：无菌试题

GMP附录：无菌药品 一、选择题 1.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限 度降低微生物、各种微粒和热原的污染。（D） A．微生物 B.微粒 C.热原 D.以上所有 2.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（D）级洁 净区环境中 A．A级 B.B级 C.C级 D.D级 3.安瓿清洗循环水经（D ）μm的微孔滤器过滤 A．1.0 B.10 C.0.45 D.0.22 4. 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（ B ） A.0.34-0.56m/s B．0.36-0.54m/s C．0.36-0.56m/s D．0.34-0.54m/s 5.无菌生产工艺的验证应当包括试验。（D） A. 最差状况 B．最大批量 C．最小批量 D．培养基模拟灌装 6.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行次合格试验。（A）

A. 3 B．4 C．5 D．6 8、大（小）容量注射剂批次划分的原则（D） A. 一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为 一批 B．同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批 C．同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 D．同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 9.非最终灭菌产品过滤除菌操作，使用同一规格和型号的除菌过滤器其使用时限应当经过验证，一般不得超过工作日。（A） A.1 B．2 C．3 D．4 二、多选题 1、哪些区域环境级别应达到A级，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。（ABCD）

A.灌装区 B．放置胶塞桶 C．与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 D．无菌装配或连接操作的区域 2.悬浮粒子的监测系统应当考虑和对测试结果的影响。（AB） A. 采样管的长度 B．弯管的半径 C．采样地点 D．采样时间 3.A/B级洁净区人员卫生要求（ABCD） A.应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内。 B．应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 C．应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。 D．工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 4.培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：（ABCD） A. 灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

(完整word版)无菌医疗器械

附件1 无菌医疗器械 （征求意见稿） 第一部分范围和原则 1.1 无菌医疗器械是指通过最终灭菌的方法或通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物的医疗器械。 1.2 本附录是对无菌医疗器械生产质量管理规范的特殊要求。 1.3 无菌医疗器械生产须满足其质量和预期用途的要求，应当采用使污染降至最低限的生产技术，并应根据产品特性、生产工艺和设备等因素，确定无菌医疗器械洁净室（区）的洁净度级别，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。 第二部分特殊要求 2.1 凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区）的人员，应当对其进行指导和监督。 2.2 洁净室（区）内的人数应当与洁净室（区）面积相适应。 2.3 应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴洁净工作服、工作帽、口罩、工作鞋。裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。消毒剂的种类应当定期更换。 2.4 应当制定人员健康要求，建立人员健康档案。直接接触物料和产品的人员每年至少体检一次。患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。 2.5 应当明确人员服装要求，制定洁净和无菌工作服的管理规定。工作服及其质量应当与生

产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 2.6 应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。 2.7 洁净室（区）应当按照无菌医疗器械的生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局，人流、物流走向应当合理。同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间的生产操作不得互相交叉污染。 2.8 洁净室（区）的温度和相对湿度应当与产品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应当控制在18～28℃，相对湿度控制在45%～65%。 2.9 进入洁净室（区）的管道、进回风口布局应当合理，水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具不得悬吊。 2.10 洁净室（区）内操作台应当光滑、平整、不脱落尘粒和纤维、不易积尘并便于清洁处理和消毒。 2.11 生产厂房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净室（区）的门、窗及安全门应当密闭，洁净室（区）的门应当向洁净度高的方向开启，安全门应向安全疏散方向开启。洁净室（区）的内表面应当便于清洁，不受清洁和消毒的影响。 2.12 洁净室（区）内使用的压缩空气等工艺用气均应当经过净化处理。与产品使用表面直接接触的气体，其对产品的影响程度应当进行验证和控制，以适应所生产产品的要求。 2.13 应当根据所生产无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应当大于5帕斯卡，

医疗器械生产质量管理规范附录-植入性医疗器械

医疗器械生产质量管理规范附录 植入性医疗器械 第一部分范围和原则 1.1 本附录适用于植入性的有源医疗器械和无源医疗器械，但不适用于组织工程植入物中生物技术组成部分和除齿科种植体外的其他齿科植入物。 1.2 本附录是对植入性医疗器械生产质量管理规范的特殊要求。 1.3 植入性的无菌医疗器械，生产中应当最大限度地降低污染，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。植入性的非无菌医疗器械，其生产环境的设臵应当满足产品质量的要求。 第二部分特殊要求 2.1 人员 2.1.1 植入性的动物源医疗器械和同种异体医疗器械的生产、技术和质量管理人员应当具有相应的生物学、生物化学、微生物学、医学、免疫学等专业知识，并具有相应的实践经验，以确保具备在生产、质量管理中履行职责的能力。 2.1.2 凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区）的人员，应当对其进行指导和监督。

2.1.3 从事植入性的动物源医疗器械和同种异体医疗器械生产的全体人员，包括清洁、维修等人员均应当根据其产品和所从事的生产操作进行专业和安全防护培训。 2.1.4 应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋。裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。裸手消毒剂的种类应当定期更换。 2.1.5 应当制定人员健康要求，设立人员健康档案。直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次。患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。 2.1.6 应当明确人员服装要求，制定洁净和无菌工作服的管理规定。工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 2.2 厂房与设施 2.2.1 应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对植入性的无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。

2010版GMP附录1无菌药品试题及答案

2010版GMP附录1无菌药品试题 姓名： 分数： 1、 填空题（每空2分、共38分）： 1. 无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌 检查项目的制剂和原料 药，包括无菌制剂和无菌原料药。 2. 无菌药品的生产须满足其 质量 和 预定用途 的要求，应当最大限 度降低 微生物 、各种微粒 和热原的污染。生产人员的 技能 、 所接受的培训 及其 工作态度 是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进 行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或 成品检验 （包括无菌检查）。 3. 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌 产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为 非最终灭菌产品 。 4. 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级、B级、C 级、D级 。 5. 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃 性气体）均应经过 除菌过滤 ，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。 6. 无菌生产工艺的验证应当包括 培养基模拟灌装 试验。此试验的 首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。 7. 应当按照操作规程 更衣 和 洗手 ，尽可能减少对洁净区的污染 或将污染物带入洁净区。 8. 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的 装载方式 。 9. 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培

训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括 卫生 和 微生物 方面的基础知识。 10. 菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封 的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的 检漏 ，其它包 装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。 2、 选择题（单选）（每题2分、共12分）： 1. 一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的 阶段。 （ B ） A.第二 B.第一 C.最后 D.都可以 2. 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 （指导 值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 （ A ） A.0.36-0.54m/s B.0.36-0.45m/s C.0.30-0.54m/s D.0.30-0.50m/s 3. 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低 级别区域的 ，维持良好的气流方向，保证有效的净化能 力。 （ C ） A.负压 B.同压 C.正压 D.都可以 4. 可采用离子辐射、环氧乙烷、 的方式进行灭菌。每一 种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要 求相一致，且应当经过验证。 （ A ） A. 湿热、干热、过滤除菌 B.湿热、干热 C.湿热、干热、流通蒸汽处理 D.湿热、干热、过滤除菌、 流通蒸汽处理 5. A级动态悬浮粒子最大允许数/立方米。 （ C ）

药品生产质量管理规范附录无菌药品

药品生产质量管理规范(新版)附录：无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：

关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告(2015年第101号)20180716

附件 国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理 规范附录无菌医疗器械的公告（2015年第101号） 医疗器械生产质量管理规范附录 无菌医疗器械 第一部分范围和原则 1.1 本附录是对无菌医疗器械生产质量管理规范的特殊要求。 1.2 无菌医疗器械生产须满足其质量和预期用途的要求，最大限度地降低污染，并应当根据产品特性、生产工艺和设备等因素，确定无菌医疗器械洁净室（区）的洁净度级别，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。 第二部分特殊要求 2.1 人员 2.1.1 凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区）的人员，应当对其进行指导和监督。 2.1.2 应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋。裸手接触产品的操

作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。裸手消毒剂的种类应当定期更换。 2.1.3 应当制定人员健康要求，建立人员健康档案。直接接触物料和产品的人员每年至少体检一次。患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。 2.1.4 应当明确人员服装要求，制定洁净和无菌工作服的管理规定。工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 2.2 厂房与设施 2.2.1 应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。 2.2.2 应当根据所生产的无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。