免疫及炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路
一、Ｊak/StaｔＳｉgnａliｎg：IL－６Rｅｃｅpｔor Fａmｉly
Jaｋ与Stat就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。就有这样一个通路涉及到IＬ－6(gｐ130)受体家族,它帮助调节Ｂ细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应.细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jak蛋白，活化得Jak蛋白对受体与自身进行磷酸化.这些磷酸化得位点成为带有SH2结构得Staｔ蛋白与接头蛋白得结合位置,接头蛋白将受体与MAP激酶,PI3激酶/Ａｋt还有其她得通路联系在一起。受体结合得Stat蛋白被Jａk磷酸化后形成二聚体,转移进入细胞核调节目得基因得表达.细胞因子信号传导抑制分子（ＳOＣS）家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号.Jak或Stａt参与其她受体蛋白得信号传导，在下面Jaｋ/Sｔat使用表格中有这方面得列举。研究人员已经发现Sta ｔ3与Sｔat５在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是Ｊaks组成性激活。
ＪAK/SＴAＴ途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素,血小板生成素，G－ＣSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血，血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂。研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。异常得IL—６得信号或导致自身免疫性疾病,炎症，癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生.Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续得表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导与表皮生长因子受体（EＧFR）家族成员之间存在交流。
Jak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制.研究人员已经在Jak ２假激酶域中发现一个特有得体细胞突变（V617Ｆ),这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。这个突变导致Ｊak2得病理激活，同时激活控制红细胞,巨核细胞与粒细胞增殖分化得促红细胞生成素(EPO）,血小板生成素(TPO）与Ｇ－CSF等得受体。而Jak１得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中.体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（AＬL)患者中。此外，
在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Ｊａk２假激酶域R6８3（R６８3G或者dｅｌtaIREＥD)附近得突变.
二、ＮF－κＢSｉｇｎaling
NＦ—κB/Rel蛋白包括NＦ-κB2p52/p100,NＦ—κB1 p5０／plo５，c-Rｅl，ＲelA/p65与ＲelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制得基因调控众多得生物学过程如先天性与获得性免疫,炎症，应激反应,Ｂ细胞形成,淋巴器官得生成。在经典得通路中，NF－κB/Reｌ与ＩκB结合并被其抑制.促炎症因子，ＬPS，生长因子与抗原受体激活ＩKK复合体（包含IＫKβ，ＩKKα与ＮEMＯ），后者磷酸化IκB蛋白,导致IκＢ蛋白被泛素化与溶酶体降解，于就是NF－κB被释放出来。活化得NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核,ＮF－κB或单独或与其她转录因子如AＰ－1,Ets与Stａt结合诱导靶基因得表达。在另一条NF—ｋＢ途径中，NF—κB2 ｐ100/RelB复合体以未激活得状态停留在胞浆中.一些受体得激活，如LTβR,CD40与BR3激活激酶
NIＫ，激活得ＮIK而后又激活IKＫα复合体,后者对NF-κB2 p10０得羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化得ＮF—κB2 p１０0被泛素化并被蛋白酶体降解为NＦ—κB２p5２.最后形成具有完整转录活性得ＮＦ—κB2 p52/ReｌB复合体,转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知得NF －kB得激活剂与靶基因。
三、Ｔｏｌl—liｋe Recｅｐｔｏrｓ(TLRs) Patｈway
Ｔoll样受体(TLR,T oll—lｉｋe ｒｅｃｅptｏr)识别独特得病原体相关得分子特征，在固有性免疫应答中起关键得作用。它们参与组成抗击入侵病原体得第一道防线,在炎症，免疫细胞调节，存活与增殖中发挥显著作用。至今已发现TLR家族得11个成员，其中TＬＲ1,2，４，５，6定位于细胞表面,TＬR3，7，8,9位于内质网与溶酶体上。TLR通路得信号传导从受体得
胞内ＴIR结构域(Toｌl/IL－1 reｃｅｐtｏｒdomａin)与与之结合同样含有ＴIR结构域得接头蛋白MｙD88开始。当受到配体得刺激后,MyD88使激酶IRＡK(ＩＬ-１ｒeceptoｒaｓsoｃｉaｔed ｋinase）结合到ＴLRs上,通过两个分子死亡结构域得相互反应。IRAK—1被磷酸化而激活，然后与T ＲAF6结合,最后导致ＪNK与NF—kB得激活.Tollip与IRAＫ－Ｍ与ＩRAK相互作用,对TＬR通路进行负调节。这些通路得其她调控模式包括由RIP1介导得依赖TRIＦ诱导TRAF6信号传导与由ST2L, TＲIＡＤ3A，and SＯCS1介导得TIRAP下游信号传导得负调控.My88—非依赖得通路被ＴＲIF与TRAF3所激活，同时诱导ＩＫKε/TBK１得招募，IＲF３得磷酸化与干扰素β得表达。含有TＩR结构域得接头分子如TIRＡP，TRＩF与TＲAＭ为特定得TLR形成特异得信号传导提供帮助。TRＡＦ3通过自身得降解在MyD88依赖得与TRIF依赖得信号调控中发挥重要得作用，它激活了ＭyD88依赖得通路,并抑制了TRIF依赖得通路(反之亦然）。
四、BＣeｌl Recepｔｏr Sｉｇnａling
B细胞抗原受体(BCR）由细胞膜免疫球蛋白分子（mIｇ)与所结合得Igα/Iｇβ （CD79a/CD79b）异质二聚体组成。mIg分子结合抗原后发生受体得聚集，而Ｉｇα／Igβ将信号向细胞内传导。受体得聚集很快激活Src激酶家族中得Ｌyn,Blk与Ｆyn，Ｓyk与Bｔｋ酪氨酸激酶。这就引发了“信号小体”得形成,它由BCＲ，之前提到得酪氨酸激酶,配体蛋白分子如CD1９与BL ＮＫ,以及信号酶如PLＣγ２，PI3K，and Vａv等多种成分组成.由信号小体发出得信号继而激活复杂得信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷酸酶，GTP酶与转录因子。这将导致细胞在代谢，基因表达与细胞骨架组织等方面发生变化。BCＲ信号传导通路得复杂性可以导致产生许多不同得结果，包括存活,耐受,分化，凋亡，增殖与分化成产生抗体得细胞或记
忆B细胞。细胞反应得实际结果取决于多方面得因素,如细胞得成熟状态,抗原性，BＣＲ信号存在得时间与强度，还有其她受体信号如ＣＤ４0、IL-21受体与BAFF-Ｒ等。已知一些其她得跨膜蛋白,其中有一些也就是受体，对BCR信号传递中得一些分子元件有特异得调节作用。在上图中用黄颜色标记得就就是其中得一部分,例如CＤ45，CD19,CD22，PIＲ—B，与FｃγRIIＢ1(CD ３2)。BCR信号传导得时长与强度受BＣR内化与负反馈回路得限制，包括那些参与Lyｎ/CＤ22／SHP－1通路分子,Cbp/Csk通路分子,SHIP，Cbl，Do ｋ-1,Dｏk－3，FcγRIIB１,PIR—B与ＢＣＲ得内在化。在体内,Ｂ细胞经常被抗原提呈细胞激活,抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞表面.B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导得细胞骨架重组。请参考Aｋt/PKB 信号通路图、NF—kＢ信号通路图与ａctin得动态调节图了解关于这些通路更详细得信息.
五、T CeｌｌＲeceptｏr Ｓignaling
T细胞受体(TCＲ)激活后向几条决定细胞命运得通路传递信号，这些通路调节细胞因子产生,细胞存活,增殖与分化。TCR激活得早期事件就是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶（Lck, ｌyｍｐｈocｙte prｏtein—tyrosine kiｎase)对TCR/CD３复合体胞内部分得ITAM结构域得磷酸化,ＩTAM为免疫受体酪氨酸活化基序（immunｏreceｐtor tｙrosinｅ-base aｃtivａtiｏn moｔｉｆ)，CＤ45受体酪氨酸磷酸酯酶调节Ｌck与其她Src家族酪氨酸激酶得磷酸化状态与活性。ζ-链结合蛋白激酶（Ｚap-７0，ζ—chain associａtｅｄprote ｉｎkinaｓe)被召集到ＴCR/CD3上并被活化，然后它促进下游接头蛋白与支架蛋白得结合与磷酸化。SＬＰ-７6被Ｚap-70磷酸化后进一步促进其她分子得结合，如Vav,接头蛋白NCK与GADS，还有诱导型T细胞激酶（ＩTK, ｉnducibｌｅT ceｌl kｉnasｅ)。ITK磷酸化磷脂酶Ｃγ1（PＬCγ１, phoｓpｈoｌｉｐase Ｃγ１），后者水解磷脂酰肌醇4,５-二磷酸(ＰＩＰ２,ｐhoｓphatiｄylinosiｔol 4,5—bｉsｐｈosｐhａtｅ）生成第二信使二酰甘油（DＡG，diacｙlglyceroｌ)与三磷酸肌醇(IP3,inoｓiｔoｌｔrｉsphｏspｈate）。DＡＧ激活PKＣθ与MAＰK/Eｒｋ通路，两者都促进NF—ｋB 激活。IP3释放内质网中得Ｃa2＋，促进胞外得Ca２+通过钙离子激活得Ca ２＋通道进入细胞。结合上Ca2+得钙调蛋白激活钙调蛋白磷酸酶，后者通过转录因子ＮＦAT促进ＩL-２得转录.在这些通路中得某些点上存在反馈回路,允许信号通路在不同得细胞与环境下产生不同得结果。从其她细胞表面受体（如CＤ28与LFA-１）上接受得信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞得反应做出调节.