农药分子设计
华东理工大学2016—2017学年第_1_学期《农药分子设计》课程论文 2017.1班级硕163 学号Y30161236 姓名王龙
开课学院药学院任课教师程家高成绩__________
生物等排取代
摘要：目前发展先导化合物的方法一般有两种方法，一种是先导化合物的结构活性优化（QSAR),但是这种方法只能在取代基级别上进行替换，不能对其主要的骨架进行改造，这也就导致难以逃离原来的结构专利保护。另外一种方法就是“生物等排取代”即“生物等排体”，这种在保留原有的生物活性的同时使先导化合物的结构发生变化，使产生的新的化合物不仅可以跳出原有的专利保护，而且还可以改进原有化合。这种方法不仅避免了过去先导化合优化及其衍生化所存在的局限性，而且这种取代是有根据的替换，大大降低了在结构改造时的盲目性，这种方法目前在新农药创制起着十分重要的作用。
关键字：电子等排
介绍：生物电子等排最初是由Langmuir提出的电子等排性这个概念引伸出来的。即元素周期表中同一主族元素，如果“其最外层电子的数目相同，那么其化合物的性质也非常相似[1]”。生物等排取代就是利用这一概念进行扩展得到新的化合物。在1919年Langmuir首先将这种理论描述成具有相同原子数和价电子数的分子或者离子通常具有相似的化学性质。比如O2-、F-和Ne，N2和CO等。后来到1925年Grimm 提出了“氢化物取代规律”[2],即具有相同价电子但是院子数不同的基团其化学性质也相似。如OH基和N2H基可以看作成F的假原子，即化学性质相似等。后来1951年Friedman提出了“生物等排体”和“生物等排性”两个新的概念。“即具有广义的等排定义，也具有相似的生物活性的化合物”[3]。1974年，Hansch将生物电子等排运用到试验中。到目前为止，对生物电子等排我们得出了一些新的概念，即只要在一些重要的性质方面具有相似性，这些相似性产生相似的活性就是生物等排体[4]。
1、生物等排体的类型
目前生物等排体主要可以分成两大类，即经典等排体和非经典等排体。经典等排体即具有相同价电子的原子或基团，其可以分成一价、二价、三价、四价以及环内等价物这五大类。
具有相同价电子或者原子基团
一价F、OH、NH2、CH3、SH、PH2、Cl、Br、I
二价O、S、Se、CH2、NH、CO2R、COSR、CONHR
三价-CH=、-N=、-P=、-As=
四价C、Si
环内等价物-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-、-N=
而非经典等排体出要就是一些不具有相同价电子的原子和基团，但是却具有相似的生物活性。a.羰基[—C(O)—] , , ,
类等排物—SO2NR,—CON=,CH(CN)
b.羧基（—CO2H—）—CO2H，SO2NHR,SO3H,—CONHCN
类等排物, , , ,
c.羟基（—OH—) —OH,—NHCOR,—NHSO2R,—CH2OH,—NHCONH2
类等排物—NHCN,—CH(CN)2
d.卤素等排物卤素，CF3 , CN , N(CN)2 , C(CN)3
e.硫醚类等排物—O—，—S—，—N(CN)—，—C(CN)2—
f.硫脲类等排物,,,
,
g.共轭双键—（CH=CH)n—，
h.甲亚胺类等排物—N=,—C(CN)=
i.吡啶类等排物,,,
j.间隔基类等排物—（CH2)3—,,
k.邻二酚等排物，，，
l.苯酚类等排物，
m.咪唑环类等排物，，，,
n.酰胺键—CONH—,—CH=CH—,—COCH2—,—COO—
(—CONH—) SOCH2—，—SO2CH2—,—CH2NH—,—CH2O—
类等排物,
o.磺酰基团—SO2—,—SO—,—P(O)(OR)—,—CH2SO2CH2—,
类等排物—CH2SOCH2—,—CH2P(O)(OR)O—,—OP(O)(OR)O—
2、生物等排取代在先导优化的应用
在先导化合物的研究过程一般先从最低级的先导化合物，然后进行结构活性的筛选，选出活性最好的结构，在进行生物等排取代得到更高以及的先导化合物。在这个过程中，构效活性关系中有几个参数对活性非常重要；如在结构方面，只有特定的结构才能具有活性，所以结构大小、键角这些都是非常重要的参数。在受体的相互作用方面我们所取代的基团和受体的结合方式，所以取代基团的大小、形状、pK a、氢键、疏水性等参数。在药物代谢上；要考虑环境代谢和在生物体内的代谢等等问题。
在对先导化合物进行生物电子等排，不仅仅只是为了跳出原有的化合物的结构骨架或者专利保护，还要在对化合物的缺点进行改造，到达优化等特点。所以我们在进行生物电子等排时，要尽可能的将原有的骨架进行巧妙的变化，使其有些关键的性质不变的情况下，让另外的一些性质发生变化，达到改进后的化合物活性、选择性、毒性、作用时间等达到理想的效果。可能生物等排后化合物的一些性质可能会发生变化，如其亲水性降低这样将会导致化合在植物体内的运输和传导发生变化。这是我们可以在不影响有效基团的位置引入亲水基团。
3、实例应用
生物电子等排在农药研发中应用的非常广。不论是在除草剂、杀菌剂、杀虫剂等到处都有生物等排影子。在这里我只讲一个非常经典的离子，就是在杀虫剂—吡虫啉应用。来看看吡虫啉如何从原有的先导化合物变成一个新烟碱杀虫剂的。
首先吡虫啉的先导化合物出现比较偶然，在1992年，Kagabu 等在研究化合物11取代构效研究时发现在化合物11的R 基团换成苄基时，其在杀虫发面的活性明显得到提高，而且活性的大小还与苯环上的取代基种类和位置有关，于是在苯环上进行活性优化发现最终化合物13的活性最高。这时候作者运用了电子等排，发现如果用3-吡啶甲基替换苄基得到化合物14，其活性比化合物13大大的提高，而且其杀虫谱也得到了扩大。这时作者根据前期研究知道在对位—Cl 取代活性得以提高，得到化合物15。发现化合物15的活性又比14的活性大。在电子等排体替换的时候作者也使用了2-吡啶甲基代替化合物16，但是发现化合物16的活性并没有提高。这是作者就考虑杂化氮原子和“酸性”胺质子之间的位置关系影响了活性；作者又用了2-氯-5-噻唑甲基代替苄基，得到化合物17，而化合物17也显示很高的活性。[5]
图一 吡虫啉类杀虫剂等排体
图二 咪蚜胺类杀虫剂的由来 虽然化合物15活性很好，达到农药的标准。但是由于化合物15在一开始只能作为一个活性很好的先导化合物，还不具有商品化的能力，因为化合物15具有碳碳双键，在自然界中具有光不稳定性。而且对哺乳动物也具有很高的毒性。这时Moriya 等人又开始进一步的研究，根据前任的经验和电子等排替换，作者将非经典等排体N-硝基胍基和N-氰基亚氨基替换15中的硝基甲烯基，就分别得到了咪蚜胺（吡虫啉）和acetamipyrid （啶虫脒）。这两个化合物不仅具有化合物15一样具有很高的杀虫活性，而且还克服了对哺乳动物高毒性和光不稳定性的问题[6]。
4、展望
随着科技的发展，特别是计算机科学等相关科学的发展。为了更有效的对化合物进行生物等排，科研工作者也建立了受体空间模型，综合2D/3D-QSAR 等成果，从以前的盲目的感性替换上升到有一定理论基础的有目的理性替换，开始从三维空间结构、电子特性、疏水性、氢键的能力以及与受体结构等角度去替换，特别是生物等排体数据库的建立，为农药研究者开展先导化合物的发展提供了一个十分有效且方便的工具。生物等排取代和计算机科学的结合，会成为农药分子设计中最有效的方法。
参考文献
[1] Langmuir I. Isomorphism,Isomorphism and Covalence. J Am Chem Soc,1919,41:1543
[2] Grimm H G. On the systematic arrangement of chemical compounds from the perspective of research on atomic composition; On some challenges in experimental chemistry. Naturwissenschaften,1929,17:557
[3] Friedman H L.Influence of isosteric replacements upon biological activity. NASNRS,1951,206:295
[4] Larsen A A,Lish P M.A new bio-isostere. Alkysulfonamidophenethanolamines. Nature,1964,203:1283
[5]Koichi Moriya,Katsuhiko Shibuya. 1-(6-Chloronicotinyl)-2-nitroimino-imidazolidines and Related Compounds as Potential New Insecticides. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry,1992,56:362 [6]Moriya K, Shibuya K. 1-(6-Chloronicotinyl)-2-nitroimino-imidazolidines and related compounds as potential new Insecticides. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry,1992,56:364