化疗相关性腹泻和便秘的诊治
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胃
肠毒性反应是肿瘤化疗常见并发症，化疗可引起粘膜炎，累及肠道引起溃疡和疼
痛，便秘和腹泻是两大主要症状。粘膜炎发生的频率和严重程度与肿瘤类型、化疗方案、患者年龄密切相关。目前，关于化疗引起腹泻(CID)和便秘(CID)的基础病理生理研究比较少，大多研究来自临床观察。本文将对CID 和CIC 的发病机制和诊断治疗简要做一综述。
1 化疗相关性腹泻
1.1 CID 的临床表现和分级 CID 的典型临床表现为：化疗期间出现无痛性腹泻或伴轻度腹痛，喷射性水样便，1天数次或数十次，持续5～7d ；可出现在化疗当天或化疗后；严重者长达2～3个月。NCI 腹泻的毒性分级标准见表1[1]。50%～88%使用伊立替化
疗的大肠癌患者可发生不同程度的腹泻，通过随机对照临床研究比较，使用3w 方案(350mg/m 2)和1w 方案(125mg/m 2)，迟发型CID 一般发生于化疗后6～11d ，两方案的抗肿瘤效果相似，但是3w 方案引起严重CID 的发生率明显低于1w 方案，分别是19%和36%。1w 方案引起早发型胆碱能腹泻的发生率31%，明显低于3w 方案61%的发生率[2]。
1.2 CID 的发病机制 CID 的病理生理机制根据病因不同而各有差异。CID 与很多因素相关，除了肿瘤药物直接损伤肠粘膜细胞而引起腹泻之外，还有其他许多因素也可引起或加重腹泻的发生，如炎症反
作者简介: 崔向丽,女,主管药师,主要从事恶性脑肿瘤
化疗研究。电话：010-********; E-mail: cui10@https://www.wendangku.net/doc/e59292012.html,
通讯作者：赵志刚，男，主任药师，硕士研究生
导师，主要从事医院药学管理和临床药学研究。电话：010-********；E-mail:1022zzg@https://www.wendangku.net/doc/e59292012.html,
收稿日期：2011-9-23 接受日期： 2012-2-2
化疗相关性腹泻和便秘的诊治
崔向丽1，许艳妮2，徐春敏1，赵志刚1*
1.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京，100050;
2.中国医学科学院医药生物技术研究所，北京，100050
[摘要] 腹泻和便秘是肿瘤患者化疗常见的并发症，目前国际上尚无满意的治疗方案，对症治疗和护理干预可减少并发症，缓解病痛并提高患者的生存质量。笔者收集并总结近几年国内外文献对化疗相关性腹泻(Chemotherapy induced diarrhea，CID)和化疗相关性便秘(Chemotherapy induced constipation, CIC)的相关报道，总结和探讨CID和CIC的发病机制、诊治和预防。[关键词] 化疗；腹泻；便秘；粘膜炎
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-2809(2012)11-0036-04
Diagnosis and Therapy of Chemotherapy Induced Diarrhea and Constipation
CUI Xiang-Li 1, XU Yan-ni 2, XU Chun-min 1, ZHAO Zhi-gang 1*
1. Pharmacy Department of Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China;
2. Institute of Medicinal Biotechnology Academy of Medical Science, Beijing100050, China
[Abstract] Diarrhea and constipation are common toxic complications of chemotherapy, and there is still no satis ?ed international treatment. Positive treatment and nursing intervention could avoid complications, reduce patient suffering, and improve the life quality of patients. Studies of CID and CIC in the domestic and foreign literature were collected and summarized. Our objective is to investigate the mechanism, diagnosis, treatment and prevention of CID and CIC.
[Keywords] Chemotherapy; Diarrhea; Constipation; Mucositis
表 1 NCI 关于腹泻的毒性分级标准
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应、感染、使用抗生素、肿瘤本身、手术因素、胃肠道功能障碍、继发性肠道感染、患者情绪紧张等。组织病理学有证据显示CID 是一个多因素影响的过程，主要原因是化疗药物对肠粘膜细胞的直接抑制或破坏所致。化疗药物干扰了肠细胞的分裂，可以导致胃肠道粘膜层破坏和肠上皮脱落，杯状细胞和隐窝细胞不成比例增加和非典型增生，破坏微绒毛细胞的重吸收功能，导致肠腔液体增加，最终导致小肠内吸收和分泌的功能失去平衡而造成[3,4]。引起腹泻的主要药物有：5-氟尿嘧啶、伊立替康、羟基喜树碱、多西紫杉醇、针对EGFR 的分子靶向药物(Iressa 、Erbitux)等。其中，伊立替康和5-氟尿嘧啶尤为常见。
伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂，常用于治疗大肠癌等实体肿瘤，常见的不良反应是腹泻、白细胞减少，主要分2种类型：⑴早发型腹泻，治疗后就发生，与胆碱能机制有关，可通过用药前给予阿托品预防；⑵迟发型严重腹泻，发生在治疗后数日，与血液中CPT-11的代谢物SN-38峰值浓度有关，和水分、电解质吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有关，因此这种腹泻包括渗透、分泌和渗出三方面的机制。伊立替康主要在肝内由羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38，使DNA 不可逆地被破坏，SN-38具有肠粘膜毒性。SN-38通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)转化被解毒为葡萄糖苷酸SN-38(SN-38G)[5]。Gilbert 综合征患者UGT1A1酶活性下降10%，因此，使用伊立替康毒性作用发生率显著增高。
5-氟尿嘧啶属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA 合成。主要用于治疗消化系统肿瘤、乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤。其主要不良反应有白细胞减少、血小板减少和腹泻，目前，关于腹泻的基础研究很少，动物实验表明[6]，5-氟尿嘧啶引起肠道结构的损伤表现在其小肠粘膜厚度下降、隐窝变浅、绒毛高度下降，从而导致吸收面积减少，这是由于5-氟尿嘧啶抑制隐窝细胞的分裂所致。1.3 CID 的治疗
化疗是很多癌症患者腹泻的主要原因。其中，
化疗引起的分泌型腹泻是最多见的，因而选择性用药进行治疗非常重要。对于CID ，目前国际上尚无满意的治疗方案，主要以对症处理为主。目前对控制CID 有效的治疗包括阿片类、抗胆碱能类以及生长抑素奥曲肽等。
1.3.1 CID 的处理步骤 腹泻每天超过5次或出现血性腹泻时，必须立即停止化疗并及时治疗。一般停用抗肿瘤药后，腹泻会很快停止，肠黏膜细胞迅速修复，同时应注意消除其他不利的因素，一般采用下列处理步骤[7]：⑴停止化疗；⑵用止泻药，减低胃肠蠕动，如给予洛哌丁胺、颠茄西丁、樟脑配或鸦片配，每4～6h1次，或每次排便后应用；⑶抗感染治疗，主要是大肠杆菌感染，可选用庆大霉素、氨苄青霉素等；⑷补充足够的营养；维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；⑸除非排除了明显的感染，在没有明显炎症和感染情况下，对大多数患者来说，最好使用非特异性方法治疗腹泻。
饮食调整：⑴进高蛋白、高热能低残食物；⑵如出现无力、疲劳或化验检查表明血钾下降，则应进高钾食物，如比目鱼、芦笋，也可以口服氯化钾液体或补达秀等药物；⑶避免摄入对胃肠道有刺激的食物，如饮酒、辛辣、过热和过凉等食物；⑷少食多餐，每天至少进3000ml 流质，如鸡汤、鱼汤等，维持水及电解质平衡；⑸如有蔗糖不耐受现象，则避免牛奶及其他乳制品；⑹严重腹泻时，应该首先进流质饮食，逐渐改为半流质，直至普通饮食。
直肠区粘膜和皮肤的护理：⑴每次排便后用温水及软性皂清洗肛门，并用软纸吸干；⑵表面涂用软膏，促使皲裂皮肤愈合；⑶应用高锰酸钾液经常性坐浴。每日检查大便隐血，以排除感染。1.3.2 CID 的药物治疗 ⑴洛哌丁胺 抗腹泻活性在于阻断胃肠道中的阿片受体, 阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，从而减弱了小肠和大肠分泌和蠕动功能，能使传导时间延长，延长肠内容物的滞留时间，大便体积减少而粘度增加。洛哌丁胺的标准给药方案为，起始量4mg ，以后每4h 2mg ，或在大便未定型之前每次排便后2mg(剂量为每日16mg)。洛哌丁胺有导致麻痹性肠梗阻的危险，故患者以此剂量用药不得连续用药超过48h 。对轻中度腹泻患者可
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采用苯乙哌啶加洛哌丁胺进行治疗[8]。对严重腹泻患者可采用苯乙哌啶加阿托品进行治疗。近来研究表明联合应用枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊和洛哌丁胺治疗CID，取得较满意疗效，效果明显优于单用蒙脱石散，并且临床使用安全，无不良反应。
⑵奥曲肽新近的研究较为满意的药物是生长抑素类奥曲肽, 其为一种人工合成的八肽环状化合物，具有与天然内源性生长抑素类似的作用，它可
直接作用于肠上皮细胞以抑制胃肠道激素的释放，促进钠离子和氯离子吸收，减少液体和电解质分泌, 延长肠传导时间, 抑制胃肠蠕动，有利于液体和电解质更有效的吸收，达到减轻腹泻的作用。当前推荐奥曲肽的剂量为皮下注射100～150μg，q8h或q12h。如果24h症状未控制，可增加剂量至500μg，q8h。初步研究认为长效奥曲肽可以有效预防CID, 但是由于费用、治疗增加的毒性等原因仅用于曾发生重度CID 者。
⑶其他治疗通过CID动物模型表明，一些细胞因子对缓解CID有一定的作用。如重组角化细胞生长因子(Palifermin)可减轻伊立替康引起的大鼠胃肠粘膜炎，减轻腹泻，减少死亡率，具体机制尚待研究。IL-15(100μg)可以减少伊立替康引起的腹泻和死亡的发生率，机制可能是抑制肠粘膜细胞的凋亡，促进肠粘膜细胞的生长增殖。JBT3002，一种新合成的脂多肽，也可预防伊立替康引起的腹泻，与肠隐窝细胞增多和分泌IL-15的固有层细胞增多有关。
2 化疗相关性便秘
2.1 CIC临床特点每周大便次数小于3次并伴有疼痛或吃力可诊断为病理性便秘，止痛药、止吐药和化疗药都可引起便秘，16%化疗患者可发生CIC，CIC 的临床研究非常少[9,10]，NCI便秘的毒性分级标准见表2[1]。便秘的症状包括：头痛、腹痛、腹胀、乏力、恶心、呕吐、厌食和痔疮等。引起便秘的化疗药物有：长春花碱、铂类、沙立度胺等。
2.2 CIC的治疗预防和患者教育是CIC的治疗重点，NCCN保守治疗指南推荐在对肿瘤患者进行常规症状评估时应同时监测是否有便秘[11]。CIC目前尚无特异性治疗，增加液体摄入量和运动量可增强肠功能，增加纤维性饮食(绿叶蔬菜和全麦类)20～25g/ d对缓解CIC有一定疗效。如果患者超过3d无肠蠕动，可以使用大便软化剂联合泻药，常用的泻药有硫酸镁、柠檬酸钠、矿物油等，软化剂有：乳果糖、聚乙二醇、山梨醇等。多潘立酮、甲氧氯普胺可用于无功能性肠梗阻的便秘患者。小规模研究表明[9]，秋水仙碱可用于其他治疗无效的便秘患者。不同的泻药和胃肠动力药尚需要随机对照研究比较其疗效。
3 小结
随着化疗药物在肿瘤患者的广泛使用，C I D 和CIC成为常见化疗并发症，其发生不容忽视。对CID和CIC的及时有效治疗及预防可使化疗患者在治疗期间减少痛苦。认识CID和CIC的发生规律、探索CID 和CIC的发病机制、进而提出新疗法，无疑将会对患者带来益处。因此，在肿瘤患者化疗的同时，应该密切关注不良反应的发生。
参考文献
[1] 张程亮,桂玲,刘东. 化疗相关性腹泻的评价与防治[J].药品评价,
2011,8(14):27-30.
[2] Maroun JA, Anthony LB, MD, et al. Prevention and management
of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal cancer: a consensus statement by the Canadian Working Group on Chemotherapy-Induced Diarrhea [J]. Curr On co, 2007, 14 (1):13-20.
[3] 顾伶俐. 化疗相关性腹泻的治疗和护理进展[M]. 中华护理学会
全国肿瘤护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编. 2010,159-162.
[4] Gibson RJ, Keefe DMK. Cancer chemotherapy-induced diarrhea and
constipation: mechanisms of damage and prevention strategies[J].
Support Care Cancer, 2006, 14: 890–900.
(下转第42页)表2.NCI关于便秘的毒性分级标准
Pharmaceutical Administration
3.6 其他用药不适宜如：说明书规定洛哌丁胺禁用于2岁以下的儿童，不宜用于5岁以下的儿童，医师却给2岁患者开了此药。
4 讨论
我院2010年2月至12月住院医嘱不合理用药主要表现在用法用量的不合理，药品的剂量、规格、数量、单位书写不规范或不清楚，重复用药等几方面。出现这些不合理用药的原因主要有以下几方面：(1)我院的药事管理系统还不是很完善，而且医师药学知识也不全面，医师仅从疾病的需要开医嘱，并没有全面考虑每种药物的药理作用机制和药物联用产生的相互作用；(2)药房工作人员专业水平有限，加上住院患者多，工作量大，药师无法仔细审核医嘱也有很大关系；(3)一直以来医师在临床诊疗中的地位和优越感也导致医师与药师缺少互补合作，药师与临床医师的沟通不足，导致药师发现问题没能及时反馈给医师；(4)药师参与临床的积极性不高，缺乏对专业知识的收集，整理和学习，而且药品种类繁多，医师和药师很难及时、准确掌握药物信息；(5)医院行政职能部门对医师用药行为干预力度不够。
针对以上存在的不合理用药原因，现提出以下建议：(1) 完善我院的药事管理信息系统，及时更新系统内的相关药学信息，使医师开出的医嘱用法用量、药品的剂量、规格、数量等与说明书不相符时，系统会自动弹出对话框，提示医师用法用量有误，要求医师改正；另外医师的医嘱存在联用不当、重复给药、有配伍禁忌等其他不合理用药类型时，系统也会自动提醒医师修改医嘱[7]；(2)通过开设相应的继续医学教育课程，对在职医师、护士、药师以及其他医务人员进行有关合理用药知识的培训，促进医护人员的药物知识更新；(3)卫生行政部门的引导与适宜的行政干预，积极提倡和推进合理用药，组织医学和药学专家制定与颁布临床用药指导方案；(4)医院行政部门也应采取积极有效的措施，发挥药事管理委员会的职能，完善临床药物使用管理的规章制度，制定合理用药的具体而详细的标准，作为处方、调配、给药和监测用药结果的依据[8]；(5)为适应新形势下医药发展的需求，药师除应具备扎实的药学专业基础知识，掌握相关的临床医学知识，还应及时更新整理自己的专业知识，并将整理好的专业知识及时反馈给医师，加强与医师的沟通合作，在指导临床合理用药中发挥更大的作用。
参考文献
[1] 吴毅丹,陈君远,陈杰,等.本院2009年第一季度门诊不合理处方调
查分析[J].今日药学,2009,19(10):48-49.
[2] 李雪妍.我院门诊不合理处方分析[J].当代医学,2011,17(7):35-36.
[3] 党莉.我院临床不合理用药及基本药物处方分析[J].中国药
房,2011,22(4):362-363.
[4] 段晓红,熊洁萍,黎奔,等.门诊处方不合理用药分析[J].今日药
学,2008,18(4):41-42.
[5] 李雄方.基层医院门诊处方不合理用药分析[J].今日药
学,2009,8(9):46-47.
[6] 吴明,朱春梅,刘建红. 我院门诊不合理用药调查分析及对策[J].中
国药业,2011,20(2):55-56.
[7] 汪震,刘东,杜光. 医院处方点评模式的探讨及其在合理用药中的
作用[J].药品评价, 2010,7(20):53-56.
[8] 马雪根.本院2009年上半年门急诊不合理用药处方分析[J]. 临床
合理用药,2011,4(3B):23-24.
(上接第38页)
[5] Rouits E,Boisdron CM, Dumont A, et al. Relevance of different
UGT1A1 polymorphisms in irinotecan-induced toxicity: a molecular and clinical study of 75 patients[J]. Clin Can Res,2004,10:511-5159.
[6] Anthony LB. Diarrhea,constipation, and obstruction in cancer
management[M]. Multi Asso Supp Care in Canc Soci, 2011,249-260.
[7] 姚成云,黄新恩. 化疗相关性腹泻的防治[J]. 肿瘤基础与临床,
2009, 22 (4): 364-366.[8] 杜瑞兰. 化疗相关性腹泻的临床研究[J]. 内蒙古医学杂志. 2007,
39(2): 158-160.
[9] Rao SS. Constipation: evaluation and treatment [J]. Gastro Clin
North Am, 2003, 32:659-83.
[10] Cope DG. Management of chemotherapy-induced diarrhea and
constipation. Nurs Clin North Am, 2001,36:695-707.
[11] Hsieh C. Treatment of constipation in older adults [J]. Am Fam
Physician, 2005,72: 2277-84.
化疗相关性腹泻和便秘的诊治
作者：崔向丽， 许艳妮， 徐春敏， 赵志刚， CUI Xiang-Li， XU Yan-ni， XU Chun-min， ZHAO Zhi-gang 作者单位：崔向丽,徐春敏,赵志刚,CUI Xiang-Li,XU Chun-min,ZHAO Zhi-gang(首都医科大学附属北京天坛医院药剂科,北京,100050)， 许艳妮,XU Yan-ni(中国医学科学院医药生物技术研究所,北京,100050)
刊名：
药品评价
英文刊名：DRUG EVALUATION
年，卷(期)：2012,09(11)
参考文献(11条)
1.张程亮;桂玲;刘东化疗相关性腹泻的评价与防治[期刊论文]-药品评价 2011(14)
2.Maroun JA;Anthony LB MD Prevention and management of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal cancer:a consensus statement by the Canadian Working Group on Chemotherapy-Induced Diarrhea 2007(01)
3.顾伶俐化疗相关性腹泻的治疗和护理进展 2010
4.Gibson RJ;Keefe DMK Cancer chemotherapy-induced diarrhea and constipation:mechanisms of damage and prevention strategies 2006
5.Rouits E;Boisdron CM;Dumont A Relevance of different UGT1A1 polymorphisms in irinotecan-induced toxicity:a molecular and clinical study of 75 patients 2004
6.Anthony LB Diarrhea,constipation,and obstruction in cancer management 2011
7.姚成云;黄新恩化疗相关性腹泻的防治[期刊论文]-肿瘤基础与临床 2009(04)
8.杜瑞兰化疗相关性腹泻的临床研究[期刊论文]-内蒙古医学杂志 2007(02)
9.Rao SS Constipation:evaluation and treatment 2003
10.Cope DG Management of chemotherapy-induced diarrhea and constipation 2001
11.Hsieh C Treatment of constipation in older adults 2005
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