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题目闭式-1,7-碳硼烷基胺的合成

学院化学化工学院

专业化学

班级化学1001

学生于慧

学号20100222252

指导教师聂永

二〇一四年三月十五日

Tetrahedron Letters. 2011,52(43), 5664–5667

闭式-1,7-碳硼烷基胺的合成

Hitesh K. Agarwal﹡, Benjamin Buszek, Kevin G. Ricks, Werner Tjarks

摘要三个闭式碳硼烷异构体（C2B10H12），闭式1,2-碳硼烷已被最广泛使用于碳硼烷胺的合成。然而，闭式1,2-碳硼烷容易在各种条件下发生脱硼生成巢式-7,8碳硼烷，包括在碱性氨基的攻击下。为了克服这个问题，闭式-1,7-碳硼烷乙基，丙基和丁基胺被合成，这基本的脱硼应该比其闭式-1,2-碳硼烷对应物更稳定。这些闭式-1,7-碳硼烷胺（5,18和19）合成中使用两种不同的方法，都从相应的闭式-1,7-碳硼烷基碘（3,14和15）开始的。其中一个碳硼烷基胺（5）与叶酸络合，以形成一个闭式-1,7-碳硼烷-叶酸生物共轭物（20）。

关键词m-闭式-碳硼烷闭式-1,7-碳硼烷碳硼烷基胺

一组化学式为C2B10H12的疏水性二碳代-闭式-十二碳硼烷呈现三种异构体。根据在固定框架上的两个碳原子的位置上，同分异构体被指定为闭式1,2（邻）-，闭式1,7（间）-，和闭式1,12（对）-碳硼烷。这些闭式碳硼烷的亲核脱硼产生相应的负电荷，亲水性二碳代-巢式-十一碳硼烷7,8-C2B9H12-，7,9 -C2B9H12-和2,9-C2B9H12-（图1).1多种类型的碳硼烷类已经被介绍2-18。在大多数情况下，闭式1,2-或巢式-7,8-碳硼烷被用于它们的合成。合成了许多闭式-1,2-和巢式-7,8-碳硼烷用来与预先存在的生物分子偶联，如表皮生长因子（EGF）19，氰钴胺素6和过敏素17。这些生物共轭物准备用于硼中子捕获治疗（BNCT）。同样，Tolmachev等人制备用于肿瘤成像研究的巢式-7,8-碳硼烷丙基胺的右旋糖酐共轭物20,21。只有极少数的报告可描述m-闭式-1,7-，巢式-7,9-和闭式-1,12-碳硼烷14-16。

在这三个闭式碳硼烷异构体中，闭式-1,2-碳硼烷是最容易在碱性下受到脱硼的，如醇盐和胺类1。闭式-1,2-碳硼烷衍生物在生理和中性水溶液条件下的脱硼实际上已被报道，如湿DMSO下报告22,23。此外，Schinazi等人在体外观察到细胞内巢式-形成的5-闭式-1,2-碳硼烷-2'-脱氧尿苷24。因此，巢式-7,8-碳硼烷未必适合对于依赖于中性闭式碳硼烷簇的亲脂性的生物医学应用，因为可能是它通过被动扩散进入细胞的化合物的情况25。此外，当闭式碳硼烷化合物是期望的目标化合物时，闭式-1,2-碳硼烷在生理条件24或在涉及碳硼烷23合成方法中的降解通常是不理想的。尽我们所知，中性水溶液条件下的1,7-和1,12-碳硼烷脱硼尚未报道以及两个簇一般远不如闭式1,2-碳硼烷稳定。而相比之下，闭式-1,7-碳硼烷，闭式1,12-碳硼烷是非常昂贵并且近年来在较大数量上不能容易地获得的。因此，闭式-1,7-碳硼烷可以是闭式碳硼烷基胺合成中的闭式碳硼烷生物共轭物，是在生理条件下稳定的制剂中使用的最佳化合物。

图1. 闭式-1,2-，闭式-1,7-，和闭式-1,12-二碳代十二硼烷的脱硼反应分别生成相应的巢式-7,8-，

巢式-7,9-和巢式-2,9-二碳代十一硼烷

在本文中，我们将讨论闭式-1,7-碳硼烷的合成使用两种不同的合成的乙基，丙基和丁基胺战略。据我们所知，1,7-含有碳硼烷基胺与氨基基团和簇之间的间隔合成还没有被描述。在第一种的方法中，闭式-1,7-碳硼烷丙基胺（5）的合成将使用先前相应闭式-1,2-碳硼烷丙基胺（方案1）的制备报道的方法21。合成5由闭式-1,7-碳硼烷与丁基锂在无水四氢呋喃（THF）中在78℃下反应引发2小时（方案1）,接着，在0℃下加入氧杂环丁烷溶液，然后在室温下搅拌过夜，以产生1-（3-羟丙基）-闭式-1,7-碳硼烷（1）和1,7-双-（3-羟丙基）-闭式1,7-碳硼烷分别在55%和20%的产率21。化合物1然后在三苯基磷杂环（TPP）的存在下在0℃下与四溴化碳（CBr4）反应，生成1-（3-溴丙基）闭式-1,7-硼烷（2）95%的产率。转化为1-（3-碘丙基）-闭式-1,7-碳硼烷（3）在95%的产率下，完成在无水丙酮中与碘化钠（NaI）的回流2。N-烷基化的3的实现使用二-叔丁基-二羧酸根阴离子（二叔丁氧羰基胺）在相转移催化的反应26。化合物3，二叔丁氧羰基胺，硫酸氢四丁基铵，和氢氧化钠溶液（2M）分别在二氯甲烷中回流（50 ℃）反应生成产率为70%的N-[3-闭式-1,7-碳硼烷丙基]-N,N-二叔丁氧羰基胺（4）21。巢式-碳硼烷的形成没有在这些反应条件下观察到。最后，除去用70%三氟醋酸的乙酸的叔丁氧羰基基保护基团，在二氯甲烷中于室温下得到目标化合物5的白色沉淀90%的产率。

在第二种方法中，闭式-1,7-碳硼烷乙基胺（18）和闭式-1,7-碳硼烷丁基胺（19）的合成适应先前由索洛韦等人描述的闭式-1,2-碳硼烷乙基胺（方案2）的制备方法3。市售卤代烷氧-叔丁基二甲基硅烷（6/7）用于与闭式-1,7-碳硼烷来代替氧杂环丁烷基的反应。闭式-1,7-碳硼烷溶解在无水二乙醚：苯（2:1混合物v/v），在0℃下加入丁基

锂溶液，将反应混合物搅拌2小时。在此之后，加入6/7生产1,7-碳硼烷乙氧基-

叔丁基-二甲基-硅烷（8）和1,7-碳硼烷乙氧基-叔丁基二甲基硅烷（9）分别在43%和49%的产率。化合物8和1,7-碳硼烷有类似的R f值（0.60己烷），以及8的局部提纯取得了长足得到被污染的1,7-碳硼烷8（~30%间-硼烷）。用10%HCl的甲醇溶液拆除8和9的TBDMS保护基团，得到1,7-碳硼烷乙醇（10）和1,7-碳硼烷丁醇（11）分别在79%和84%的产率。

使用相同的步骤所描述的闭式-1,7-碳硼烷丙醇（1，图式1）的合成，溴乙基-闭式1,7-硼烷（12）和溴化丁基-闭式-1,7-硼烷（13）合成在48%和53%的产率。刚好2小时的反应时间是至关重要的50%的最佳收益率。增加反应时间会导致产量减少和杂质形成增加。未反应的10/11通过柱层析回收并再次使用，以进一步提高产率。更长的反应时间导致未知副产物的形成增加，这是很难从12/13分开的。

图式1. 1-（3-氨丙基）-1,7-二碳代-闭式-碳硼烷（5）

化合物12和13转化为100%的收率为相应的碘代类似物14和15，如图式1中描述的化合物3。而相对于碘丙基-闭式-1,7-硼烷（3）21，碘代-闭式-1,7-碳硼14和15不与二叔丁氧羰基胺反应。据我们所知，相应邻碳硼烷类似物从未使用这种方法合成。然而，在N-保护的4-（2-溴乙基）和4-（4-溴丁基）哌啶类的情况下，例如，胺化与二叔丁氧羰基胺反应过程来得到所需产物没有任何问题27。因此，化合物14/15分别与叠氮化钠在DMF中室温下过夜，以产生闭式-1,7-碳硼烷乙基叠氮化物16和17（都是100%产率）3。最后，16/17分别在H2/PdC（10%）中降低来得到目标化合物闭式-1,7-碳硼烷乙基胺（18）和闭式-1,7-碳硼烷丁基胺（19）分别在54%和63%的产率。所有化合物用硅胶柱色谱法纯化，并用质子和碳核磁共振光谱以及高分辨质谱法进行分析。

图式2. 1-（2-氨乙基）-1,7-二碳代-闭式-碳硼烷（18）和1-（4-氨丁基）-1,7-二碳代-闭式-碳硼烷

（19）的合成

最后，闭式-1,7-碳硼烷丙基胺，5，与叶酸共轭，得到闭式-1,7-碳硼烷-叶酸生物共轭物，20（图式3）。叶酸和它的生物共轭物的细胞摄取是由叶酸受体介导的，其过度表达在多种类型的人类肿瘤细胞中28,29。在过去，硼化叶酸衍生物已合成了BNCT

研究29。20的笼放射性卤化形式也可用于肿瘤成像和癌症的放疗28。

图式3. 一种闭合-1,7-碳硼烷-叶酸配合物的合成（20）

化合物20由叶酸与5反应在以N，N-二环己基碳（DCC）作为偶合试剂和吡啶作为碱的条件下合成在DMSO中室温下过夜（图式3）。将反应混合物加入到甲醇和乙醚的混合物（1/4，v/v）中。将所得的沉淀物收集并通过制备型RP18高效液相色谱法（HPLC）纯化，得到53%的产率的20。核磁共振光谱分析表明，20是～60%的γ-酰胺（20a）和～40%的α-酰胺（20b）的一种混合物。20的形成证明闭式-1,7-碳硼烷胺与生物分子反应的可行性。

综上所述，三闭式-1,7-碳硼烷基胺（5,18和19）用两种不同的方法，在制备过

程中没有观察巢式形成而成功地合成。闭式-1,7-碳硼烷丙基胺（5）的总产率最高，

为45%。在另一方面，闭式-1,7-碳硼烷乙基胺（18）和1,7-碳硼烷丁基胺（19）的总体产量分别为9%和14%，特别地，由于在头两个反应步骤产率相对较低。例如，5是叶酸的偶联，以形成闭式-1,7-碳硼烷-叶酸生物共轭，20。所描述的碳硼烷基胺也可用于缀合到其它生物医学活性分子，如核苷中BNCT25中使用。在我们的实验室中用几个闭式-1,7-碳硼烷基胺生物共轭物的初步生物的研究表明在生理条件下没有笼降解。此外，中间闭式-1,7-碳硼烷基醇（1,10和11）和碘化物（3,14和15）也可以在生物活性化合物的合成中使用，如先前已描述的相应闭合性-1,2-碳硼烷衍生物13,17。补充数据

与此补充数据[（S3）一般资料，（S5）实验部分，（S16）光谱表征数据]相关的文章可以发现，在网上的版本，在doi:10.1016/j.tetlet.2011.08.101.

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