纳洛酮治疗急性重症脑梗死的多中心随机对照研究
纳洛酮治疗急性重症脑梗死的多中心随机对照研究
韩翔1,董强1,范薇2,苗玲3,鲁佑瑜4(1复旦大学附属华山医院神经内科,上海200040;2上海复旦大学附属中山医院神经内科,上海200032;3上海第二医科大学附属仁济医院神经内科,上海200001;4上海交通大学附属上海市第一人民医院神经内科,上海200080)
=摘要>目的评价阿片受体阻滞剂)))纳洛酮治疗重症脑梗死的有效性和安全性。方法将60例格拉斯哥昏迷评分(GCS)为6~12分的前循环重症脑梗死患者随机分为常规组(n=28)和纳洛酮组(n=32),观察其对GCS和神经缺失功能的改善及其安全性。结果纳洛酮组GCS逐步上升,7d后显著高于常规组,21d的神经功能评分也比常规组佳,研究期间未见明显与治疗有关的不良反应。结论纳洛酮对重症脑梗死有较好的促醒和改善神经功能的作用,8mg#d-1的用量是安全的。=关键词>纳洛酮;脑梗死;治疗;意识障碍
=中图分类号>R97;R743.33;R969.4=文献标识码>A=文章编号>1007-4406(2005)03-0143-03
A mult-i center controlled randomized clinical trial using nalxone in the treatment of acute cerebral in farction with conscious disturbance
Han Xiang1,Dong Qiang1,Fan Wei2,Miao Lin3,Lu Youyu4(1Department o f Neorulogy,Huanshan Hospital,Fudan University,Shanghai200040,China;2Department o f Neorulogy,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China;3Department o f Neorulogy,Ren ji Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai200001, China;4De p artment o f Neorulogy,Shanghai first Peo ple.s Hos pital,Shanghai200080,China)
=ABSTRACT>AIM To assess the clinical effects of naloxone in treatment of acute cerebral infarction with c oma. ME THODS Sixty patients(GSC6-12)were randomly divided into two groups(32patients were treated with naloxone and28patients were treated on routine).The improvement of neural dysfunction and coma were observed,and adverse drug reactions(ADRs)were monitored.RESU LTS A gradual increase was revealed in the treatment group.s GC S,es-pecially after7d.Neural dysfunction also reduced in21d.There were no severe ADRs related to naloxone in this study. CONC LUSION Intravenous naloxone(8mg#d-1)is efficient and safe in the treatment of cerebral infarc tion with c oma. =KEY W ORDS>naloxone;cerebral infarction;treatment;conscious disturbance
脑梗死是神经内科急症,其重症具有死亡率高、并发症多、后遗症重等特点,溶栓、抗凝药物在大面积脑梗死应用中均易引起出血而受到了限制。为此,我们进一步研究重症脑梗死的病理生理机制,其中缺血引起中枢神经系统损伤的内源性阿片肽,尤其是内啡肽的释放增加对病情加重起到重要作用。作为阿片受体阻滞剂的纳洛酮在一定程度上可逆转这种作用,达到减轻缺血后脑组织损害的目的。1981年Baskin等首次报道用纳洛酮静注治疗对脑梗死患者神经功能有明显改善,随后临床应用纳洛酮治疗脑梗死日益受到人们的关注,国内也在广泛评价其临床效果,如治疗脑外伤和急性昏迷等方面取得有益的结果,但是应用其治疗急性脑梗死尚无肯定的结论,尤其是治疗的剂量与国外差异较大。我们采用多中心随机对照试验治疗60例急性重症大面积脑梗死患者,以评价纳洛酮的疗效和安全性。
=作者简介>韩翔(1975-),男,在读硕士研究生。从事脑血管病的临床和科研工作。Tel:021-********-1404;E-mail:foreli fe@s https://www.wendangku.net/doc/e011685718.html,
1资料与方法
1.1病例入组标准全部病例均符合全国第二届脑血管病学术会议的诊断标准,头颅C T排除脑出血。入选标准:1首发脑梗死(如既往脑卒中无明显后遗症或此次偏瘫与上次不在同侧不影响评分的可入选);o病因考虑为高血压动脉硬化;?颈内动脉系统梗死(含脑栓塞),陈旧腔梗不排除;?发病24h内;?年龄>40a;?有神经系统的明显受累,欧洲卒中评分(European Stroke Scale,E NSS)<80分、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale,GCS)在6~12分之间。排除标准:1BP超过200/120mmHg(1mm Hg=0.133 kPa);o严重肝肾功能不全;?活动性癫疒间;?有肯定的血管炎、夹层动脉瘤、自身免疫病;?以往有明确的颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤;?其他严重的进展性或终末期疾病;?有精神障碍者;à对纳洛酮类药物过敏者。
1.2病例分组2001年4月至2001年11月期间共有65例急性脑梗死患者符合入组标准,本研究各中心(复旦大学附属华山医院、中山医院,上海第二医科大学附属仁济医院,上海交通大学附属上海市第一人民医院)以随机号码表按患者到院时间将患者分为纳洛酮组和常规组。其中2例患者在即将用药前出现病情加重,再次评分时因GCS<6分(均为常
规组)排除出组;2例为脑干梗死(均为纳洛酮组);1例治疗3d后自动出院(纳洛酮组)。上述5例脱落,未纳入统计分析。剩余60例患者均符合入组标准,其中纳洛酮组32例,常规组28例。
1.3治疗方案在发病24h之内开始治疗。纳洛酮组在常规治疗(丹参20m L,加入右旋糖酐40注射液500mL中,iv gtt,qd,连用10d)的基础上用盐酸纳洛酮(湖南溢侨制药厂,批号20010106,每支0.4 mg)8mg加入NS250mL中,12~24h静脉泵持续滴注,qd,10d为一个疗程。常规组仅用常规治疗而不用纳洛酮。2组均不用溶栓、抗凝、降纤治疗及扩血管药物、醒脑静(中成药针剂,方同安宫牛黄丸)等催醒剂,但可按病情需要使用抗血小板聚集、降压、脱水、抗感染等药物。
1.4观察指标记录患者用药前及用药后10、21d 的ENSS;1、21d的改良Rankin评分(modified Rankin Scale,mRS);GC S从用药前到用药后10d连续记录;并监测用药前后血常规、肝肾功能、电解质等生化指标,必要时随时复查。
1.
5统计学分析采用SPSS10.0软件进行统计分析,计量资料以 x?s表示,组间样本均数比较用t 检验。
2结果
2.1可比性比较4个临床中心共60例患者符合入组标准,其中纳洛酮组32例(男16例,女16例),年龄44~87(70.5?10.3)a;既往史积分(8.8?2.9)分,伴发病积分(14.4?6.9)分;治疗距发病时间平均(14.1?7.9)h。常规组28例(男12例,女16例),年龄49~81(70.7?9.2);既往史积分(10.1?5.1)分,伴发病积分(17.9?
3.4)分;治疗距发病时间平均(1
4.2?9.0)h。2组的年龄、性别比例、既往史积分、伴发病积分和治疗距发病时间相比,P均> 0.05,表明2组具有可比性。
2.22组GCS动态比较用药d10,常规组(n=25)的GCS为(9.79?4.59)分,与用药前(9.79?2.49)分相比无明显变化,P= 1.000;而纳洛酮组(n=31)为(12.12?4.18)分,较用药前(9.25?2.27)分显著提高,P<0.01。从用药开始至用药结束的10d中对GCS进行动态观察(图1),可以发现纳洛酮组GCS的改善在用药后7d就已经出现,之后效果持续;而常规组GC S先有一个下降的过程,至用药结束才恢复到用药前水平。
图1GC S动态观察
Fig1Dynamic observation on GCS Compared with routine group,b P<0.05
2.3E NSS比较用药后10d常规组(n=25)的ENSS 为(26.14?2
3.21)分,较用药前(23.78?20.11)有所提高,但差异无统计学意义,P>0.05;纳洛酮组(n=31)为(45.13?28.12)分,较用药前(27.69?20.48)分改善, P<0.05。用药后21d常规组的E NSS为(33.57?
26.11)分,较用药前平均提高10分,但差异仍无统计学意义;而纳洛酮组为(53.31?29.49)分,较用药前改善更为明显,P<0.01。
2.4mRS比较用药后21d常规组(n=25)的mRS 为(4.64?0.84)分,较用药前(4.86?0.36)分改善不明显,P>0.05;纳洛酮组(n=31)为(
3.27?1.75)分,较用药前(
4.63?0.50)分明显改善,P<0.01。
2.5不良事件到用药后21d,治疗组32例患者中有1例死亡(女,52a,头颅C T示右颞、顶、枕大面积梗死,治疗d4死亡);常规组28例患者中有3例死亡(例1,男,80a,治疗d2死亡;例2,女,73a,装有心脏起搏器,治疗d6死亡;例3,女,72a,发病时有快室率房颤,治疗d5死亡)。剩余纳洛酮组31例患者中仅1例出现用药后兴奋、烦躁,用药结束后恢复正常,余未见明显不良反应。疗程结束后复查生化指标,肝功能的ALT(2
3.5?12.2)U#L-1均在正常上限1.5倍以内,与治疗前(21.2?12.1)U#L-1比较无统计学差异;余检查如肾功能、电解质、血常规等均在正常范围内。
3讨论
本研究入选病例为GCS在6~12分之间的重症脑梗死,而将GCS[5分的患者剔除的原因主要是后者近期死亡率过高,易造成较多失访。同时排除了大脑后循环的脑梗死,故本研究对象实际上均为大脑前循环较大面积梗死的患者。由于临床上缺乏治疗重症脑梗死的特效药物,组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(r-tPA)溶栓治疗适用于美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NI HSS)评分在5~22分的3h内脑梗死患者,而对重型脑梗死患者疗效不佳,近期死亡率高,据报道, r-tPA对NIHSS>20患者的死亡率可高达51%。
近来研究发现,纳洛酮具有抑制氧自由基产生和抗脂质过氧化,抑制花生四烯酸代谢,调节前列腺素和血栓素平衡,减轻炎症介质反应及激活脑干网状结构上行激动系统等作用,从而促进昏迷患者提前苏醒[1~5]。1991年Federico等[6]进行小样本的随机双盲试验,但未能证明纳洛酮有效。虽然实验室研究已证明纳洛酮有一定的神经保护作用,但不加选择地将其用在各种类型的脑梗死患者身上,反而使得疗效不显。本研究主要研究人群放在中、重等程度昏迷的脑梗死患者上,主要原因可能为纳洛酮的早期促醒作用使得并发症率下降,早期康复得以实施的结果;也有可能为重症脑梗死患者中应激水平高,纳洛酮静注后起到的保护性拮抗作用更明显。国内也有学者报道阿片受体阻滞剂的有效性,但从循证医学角度来看说服力有限。
本研究结果显示,在常规治疗的基础上每天加用8mg纳洛酮,连续使用10d,对脑梗死昏迷患者具有良好的催醒作用。尽管所给常规治疗相同,纳洛酮组患者清醒率显著高于常规组。应用过程中我们发现此剂量纳洛酮不良反应发生率较少,仅1例患者出现神经系统症状如轻微躁动、易兴奋等,仅需对症处理,大部分的患者耐受良好,未见明显与药物有关的生化异常。由于纳洛酮T1/2较短(仅60~90 min),故本研究将用药方法定为12~24h静脉泵持续滴注。本研究提示保持静脉持续输注速度[ 0.012mg#min-1,8mg#d-1的用量是安全且有效的,但未对这60例患者进行远期随访及死亡原因的分析是本试验的不足。本研究结果表明在重症脑梗死急性期大剂量使用纳洛酮可能较快改善患者的意识障碍和神经功能缺损程度,降低并发症,利于康复,同时安全性较好。
=参考文献>
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(2005-01-26收稿)