隐球菌病治疗指南.
隐球菌病治疗指南
摘要
由8人组成的全国变态反应性和感染性疾病协会（NIAID）真菌病研究组评估了现有的有关隐球菌病治疗的资料。基于个人的经验及文献资料总结了隐球菌病最佳治疗的方法。每种推荐方法的相对推荐强度是根据相应的临床证据的类型和级别作出分级的，与美国感染疾病学会（IDSA）此前公布的指南相一致。专门小组通过2次电话会议和撰写原稿评论加以确定。
新生隐球菌病的治疗方法的选择依赖于侵犯部位及感染宿主的免疫状态。对于免疫正常宿主的局限性肺隐球菌病必须保证严密的观察。在有症状的病例，建议使用氟康唑，200～400mg/d，共3～6个月。对于那些血清隐球菌抗原滴度>1:8而无CNS侵犯的隐球菌血症，或泌尿道、皮肤感染的病例，推荐使用唑类（氟康唑）3～6个月。在所有病例中，均需严密观测以排除潜在的CNS感染可能。对于不能耐受氟康唑的病人，伊曲康唑（200～400mg/d，共6～12个月）是一种可接受的选择方案。对于严重的感染病例，需采用两性霉素B（0.5～1mg/kg/d）治疗6～10周。对于健康宿主的CNS感染病例，标准的治疗方案是采用两性毒素B（0.7～1mg/kg/d），与氟胞嘧啶（100mg/kg/d）联合使用2周，然后使用氟康唑（400mg/d）至少10周。根据病人的临床状况，氟康唑“巩固”治疗需持续6～12个月。对HIV阴性的免疫抑制病例，不管其感染部位，均需按CNS感染来治疗。
HIV感染的隐球菌病病例均需治疗。对于局限性肺部或泌尿道感染的HIV阳性病例，建议采用氟康唑，200～400mg/d。尽管与高活性抗病毒治疗（HAART）的冲突还不清楚，但推荐所有HIV感染的病例需终生维持抗真菌治疗。对于不能耐受氟康唑的病人，伊曲康唑（200～400mg/d）是一种可接受的选择方案。对于严重的感染病例，需联合使用氟康唑（400mg/d）和氟胞嘧啶（100～150 mg/kg/d）10周，然后采用氟康唑维持治疗。对于隐球菌性脑膜炎的HIV感染病例，需选用两性霉素B（0.7～1mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100mg/kg/d）诱导治疗2周，接着采用氟康唑（400mg/d）治疗至少10周。在这10周治疗完成后，根据病人的临床状况，氟康唑用量可减少到200mg/d，终生维持治疗。对于AIDS相关的隐球菌性脑膜炎的另一可选择的治疗方案是联合使用两性霉素B（0.7～1mg/kg/d）和5-氟胞嘧啶（100mg/kg/d）6～10周，然后采用氟康唑维持治疗。一般不采用唑类药物来进行
诱导治疗。对于有肾功能不全的病例，可采用两性霉素B脂质体来替代传统的两性霉素B。联合使用氟康唑和氟胞嘧啶6周是替代传统两性霉素B的另一可选择方案，尽管这种疗法毒性较高。在所有的隐球菌性脑膜炎的病例中，均需严密观察处理颅内压，以确保最佳的临床预后。
介绍
与其它系统性真菌病一样，近二十年来对新生隐球菌病的治疗有很大的进展。在1950年前，播散性隐球菌病基本上都是致命的。随着多烯类抗真菌药物，特别是两性霉素B的出现，根据发病时宿主的不同状况，治疗成功率为60～70%。在二十世纪70年代早期，人们发现口服氟胞嘧啶具有潜在的抗新生隐球菌活性，但是该药物单独使用很容易引起耐药而失去活性。根据宿主的状况，采用氟胞嘧啶与两性霉素B联合使用，预后可得到明显的改善，并且疗程可从10周减少到4～6周。在二十世纪80年代早期，发现了可口服的具有抗新生隐球菌活性的唑类药物，如伊曲康唑和氟康唑。几乎同时，由于世界范围的AIDS流行及因实体器官移植而使用免疫抑制剂的病人增多，隐球菌感染的发病率急剧增高。
伴随着隐球菌病发病率的增高，出现了许多治疗该病的方法。目前，除了两性霉素B外，其它药物，如氟康唑、伊曲康唑及两性霉素B脂质体均可用来治疗隐球菌感染。单独使用或联合使用这些药物均取得了不同程度的成功。其中一部分治疗方法还未进行随机临床试验，而更多的是基于个案报道或开放标签II期研究。其结果是，大多数的医生不能确定哪一种药物用于哪一种潜在的疾病状况，怎样联合应用及疗程如何。值得注意的是，尽管AIDS出现的时间较短，关于AIDS相关性隐球菌脑膜炎治疗的资料比其它隐球菌感染要多。
非HIV感染病人的隐球菌病治疗指南
肺隐球菌病和非CNS隐球菌病
肺隐球菌病的临床表现多种多样，从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。典型隐球菌性肺炎可能的表现包括咳嗽、发热和咳痰，以及显著的胸膜症状。肺是隐球菌感染的主要入口。血清隐球菌抗原阳性提示存在深部组织侵犯及可能有播散性感染。该病原菌具有很强的CNS易感性，但是有报道体内各个器官均有感染。
目的：治疗的目标是治愈感染，预防感染播散到CNS。
方法：对于HIV阴性病人的肺隐球菌病或非CNS隐球菌病的治疗结果极少有过研究，因此对于HIV阴性病人，特异的治疗方案和最佳疗程未经科学实验完全阐明。由于免疫抑制病人发展成播散性感染的危险性高，因此所有免疫抑制病人均需治疗。有症状的病人也需进行治疗。尽管所有痰培养阳性的无症状病人均需考虑给予治疗，许多痰培养阳性的免疫正常病人未经治疗预后也很好。但是，非肺部感染的CNS外隐球菌病（如骨或皮肤感染）需特异的抗真菌治疗。少数持续或顽固的肺部或骨感染需进行外科治疗。
结果：预期的结果是消除症状，如咳嗽、气急、咳痰、胸痛、发热等，以及消除或稳定胸片的异常表现（如侵润、结节、肿块）。在非CNS的肺外隐球菌病，消除疾病的其它表现（如X线表现的异常）以及消除症状和体征，也是预期目标。
方案：治疗非HIV相关性隐球菌性肺部感染的特异方案见表1。不管选择何种方案，所有肺部感染及肺外隐球菌病的病人均必须进行腰穿检查以排除伴发CNS 感染的可能。对于无症状而肺部标本培养新生隐球菌阳性的免疫正常病人必须严密观察或采用氟康唑，200～400mg/d，治疗3～6个月（AIII）。有轻到中度症状的免疫正常病人采用氟氟康唑，200～400mg/d，治疗6～12个月（AIII）。对于那些不能耐受氟康唑的病人，可选用伊曲康唑，200～400mg/d，治疗6～12个月（BIII）。两性霉素B由于毒性反应而限制了其在治疗轻到中度肺隐球菌病中的应用。但是，如果不能应用口服唑类药物，或肺隐球菌病较重或呈进行性时，推荐使用两性霉素B，0.4～0.7mg/kg/d，总剂量为1000～2000mg（BIII）。酮康唑在体外具有抗新生隐球菌活性，但在治疗隐球菌性脑膜炎中一般无作用，因此在肺和非CNS感染中很少被推荐使用（CIII）。有报道氟胞嘧啶（100mg/kg/d，治疗6～12个月）对肺隐球菌病疗效较好，但是由于单独使用易导致耐药，从而限制了其在肺和非CNS 感染中的应用（DII）。在免疫抑制病人中，非CNS肺部及肺外隐球菌感染的治疗与CNS感染的治疗相同。
一部分病人表现为隐球菌血症，血清隐球菌抗原滴度（1:8）阳性而没有临床表现，或尿培养阳性，或前列腺感染。尽管对这些病例未进行回顾性或前瞻性研究，但仍需进行抗真菌治疗。
优缺点：对于非CNS隐球菌肺部及肺外感染的早期适当的治疗可预防和减少进展为致命的CNS感染。在实体器官移植的病人中，早期积极治疗可保护移植器
官。药物相关的毒性作用及药物间不利的相互作用是限制这些治疗方法使用的不利因素。
费用：使用6～12个月的抗真菌治疗的费用是很高的。其它费用根据每个月对方案中大数方法的监查而定。
CNS感染
CNS感染通常表现为脑膜炎，极少数表现为单个或多个的局灶性肿块损害（隐球菌球）。CNS感染可伴发肺部或其它播散性感染，但大多数不伴有其它感染的临床表现。不管CNS感染是否与其它部位感染相伴发，其治疗是一样的。
目的：治疗的目标是治愈感染（清除CSF中菌体），及预防CNS长期后遣症，如颅神经瘫痪，听力丧失和失明。
方法：与非CNS感染相反，已有若干研究来评估HIV阴性病人的隐球菌脑膜炎治疗及预后。对联合或不联合使用氟胞嘧啶的两性霉素B疗效研究阐明了其对HIV阴性、免疫抑制和免疫正常宿主的最佳疗程。但是在这些人群中，对三唑类抗真菌治疗的随机性研究还没有完成。
结果：预期的结果是为了消除异常表现，如发热、头痛、精神改变、脑膜征、颅内高压及颅神经异常。在隐球菌球的CNS感染病例中，损害的X线表现改善是预期目标。
方案：对于非HIV相关的隐球菌性脑膜炎治疗的特异推荐方案见表1。联合使用两性霉素B和氟胞嘧啶可在2周内清除60～90%病人的CSF中的菌体。大部分免疫正常的病人可望在联合治疗6周而获得成功。但是，鉴于需要较长疗程的静脉给药及该方法的相对毒性作用，另一种方案也是可供选择的。尽管缺乏HIV阴性病人的临床对照试验资料，但通常联合应用两性霉素B（0.5～1mg/kg/d）和氟胞嘧啶（100mg/kg/d）作为诱导治疗2周，接着采用氟康唑（400mg/d）作为巩固治疗8～10周（BIII）。该推荐方案是由治疗HIV相关性隐球菌脑膜炎的经验延伸而来。初步研究表明氟康唑联合氟胞嘧啶作为诱导治疗的结果不是很令人满意。因此，即使在“低危险”的病人中，一般不建议采用氟康唑作为诱导治疗（DIII）。在治疗2周后，建议行腰穿检查CSF中的菌体情况。如果此时病人的CSF培养仍为阳性，则需延长诱导治疗时间。而且，也可选择氟康唑（200mg/d）继续治疗6～12个月。
免疫抑制病人，如实体器官移植受体，需更长的治疗。基于对HIV相关的隐球菌性脑膜的治疗经验，且联合应用两性霉素B和5-氟胞嘧啶治疗6周的失败率达15～20%，对于这部分病人，有理由采用与HIV相关的隐球菌性脑膜炎相同的诱导治疗、巩固治疗及抑制性治疗策略。即，采用两性霉素B（0.7～1mg/kg/d）治疗2周后，使用氟康唑（400～800mg/d）治疗8～10周，接着应用更低剂量的氟康唑（200mg/d）行抑制性治疗6～12个月（BIII）。对于长期应用强地松的病例，尽可能减少强地松用量（或相当剂量）到10mg/d可提高抗真菌疗效。
对于有明显肾脏疾病的免疫正常和免疫抑制病人，在诱导治疗阶段可采用两性霉素B脂质体来替代传统的两性霉素B（CIII）。对于无法耐受氟康唑的病人，可采用伊曲康唑（200mg，2/日）来替代（CIII）。绝大部分脑实质的损害对抗真菌治疗反应良好，对于大（>3cm）而易接近损害需要行外科手术治疗。所有病人必须严密监测颅内压，其处理对HIV阳性病人相似。治疗性的决定不能常规或单独依据血清或CSF中的隐球菌多糖抗原滴度（AI）。抑制性治疗超过1～2年就可认为治疗失败。
对于系统使用抗真菌治疗失败的顽固病例，可采用鞘内或脑室内给两性霉素B。鉴于两性霉素B的固有毒性及该方法操作的难度，仅用于这些需抢救的病例（CII）。
优缺点：隐球菌脑膜炎早期、适当的治疗可减少发病率和死亡率。药物相关的毒性作用及药物间相互作用产生的副反应是限制治疗方法使用的不利因素。两性霉素B毒性副作用很常见，包括恶心、呕吐、畏寒、发热和寒战，这在各种使用剂量均可发生。最为严重的毒性副作用是肾脏损害，包括血清肌酐升高、低钾血症、低镁血症和肾小管酸中毒。另外，贫血也常见，偶可见血小板增多（可能由于应用了肝素所致）。必须严密监测血清电解质、肾功能和骨髓功能。然而，两性霉素B仍可被安全有效地使用，在开始2周的治疗中，仅3%的病人会出现需予以停药处理的毒性副作用。
费用：使用6～12个月的抗真菌治疗的费用是很高的。其它费根据每天、每周及每个月对方案中大数方法的监查而定。
HIV病人肺部和CNS隐球菌感染的治疗指南
AIDS相关的隐球菌肺炎的治疗
肺炎可能是隐球菌感染播散的先兆症状。隐球菌性肺炎通常表现为发热和干咳。在HIV感染的病人中，隐球菌肺炎与其它原因引起的肺炎很难鉴别。除了伴有典型皮肤肤损害（传染性软疣样损害）的播散性隐球菌病，病史、体检或常规的实验室检查是无法明确的。然而，由于该疾病的严重的后果，必须评估AIDS肺炎病人潜在的真菌感染可能。HIV感染的肺炎病人及CD4+T淋巴细胞<400/mL的病人需进行痰真菌培养、血真菌培养和血清隐球菌抗原检测。如果任一检查表明新生隐球菌阳性，则需进行CSF检查以确定是否有隐球菌性脑膜炎的可能。
目的：治疗的目标是控制感染，并预防疾病播散到CNS。
方法：对于AIDS相关的隐球菌性肺炎治疗疗效还未有临床对照试验（表2）。实际上，对HIV感染病人的肺部或非CNS隐球菌感染治疗的疗效极少有人研究。因此，特异性的可选择治疗方案还未完全阐明。由于所有HIV感染病人存在播散感染的危险，很明显他们需进行治疗。对于持续或顽固的肺部或骨损害需考虑外科治疗。部分HIV感染病人表现为隐球菌血症或血清隐球菌抗原滴度（1:8）阳性而无临床表现。尽管对这些病人的治疗还没有进行特异的研究，但他们必须进行治疗。
结果：预期的结果是消除症状，如咳嗽，气急，咳痰，胸痛，发热，以及改善胸片异常表现（侵润，结节，肿块等）。在非CNS的肺外隐球菌病病例中，清除损害是预期目标。
方案：治疗HIV相关的隐球菌性肺疾病的特异性方案见表2。轻至中度症状或肺部标本新生隐球菌培养阳性而无症状的病人需终生应用氟康唑，200～400mg/d （AII）。但是，在HAART治疗期间需长期随访。在不能采用氟康唑治疗的病例中，可终生使用伊曲康唑，400mg/d（CII）。另一可选择的治疗方案是联合应用氟康唑（400mg/d）和氟胞嘧啶（150mg/kg/d）治疗10周，但这种疗法的毒性作用限制了其使用（CII）。在严重的病例中，可使用两性霉素B直到症状得到控制，然后口服唑类药物，首选氟康唑（BIII）。酮康唑对HIV感染病人的隐球菌病治疗一般无效，应尽量避免使用（DII）。
优缺点：对于HIV感染病人的非CNS肺部及肺外隐球菌病的早期适当的治疗可减少发病率，并且预防其进展为致命的CNS感染。在这些人群中，预防进展为隐球菌性脑膜炎是治疗的主要目标。现有的治疗方法并非一定有效，但是由于在AIDS病人中隐球菌性脑膜炎的死亡率高达25%，因此各种治疗方法只要能够轻微
的改善症状都是值得的。单用氟康唑400mg/d的副作用很小。在联合应用氟康唑和氟胞嘧啶（150mg/kg/d）治疗HIV病人的隐球菌脑膜炎10周，氟胞嘧啶可产生明显的副作用。有28%的病例由于出现限制使用剂量的副作用（胃肠道反应）而停用氟胞嘧啶，另外32%的病例虽有明显的副作用，但没有因此中断治疗。
费用：终生使用抗真菌治疗的费用是很高的。其它费用根据每个月对方案中大数方法的监查而定。
AIDS相关性隐球菌性脑膜炎的治疗
诱导治疗：诊断HIV感染病人的隐球菌性脑膜炎需要有很高的警惕性。病人典型表现为发热和/或逐渐出现的头痛，并进展为衰竭。但在以下疾病中排除隐球菌性脑膜炎也是很重要的，即癫痫、行为怪异、精神错乱、进展性痴呆或难以解释的发热等。体检通常很难发现有典型的脑膜刺激征，并且实验室检查极少有阳性发现。由于在AIDS病人中潜在有大脑肿块损害的可能，因此在CSF取样检查前需进行CNS的影像学检查。在影像学结果出来前，可进行血清学检测隐球菌多糖抗原。大于99%的隐球菌性脑膜炎病人的血清隐球菌抗原是阳性，通常其滴度大于1:2048。
脑膜炎的确诊及其严重程度的确定是很重要的。没有哪种方法能替代直接检测CSF。常规的检查需包括：CSF开放压力（侧卧位），采集足够的CSF（3ml）以进行真菌培养，检测CSF中隐球菌抗原滴度、葡萄糖水平、蛋白质水平及细胞计数以鉴别诊断（总共5ml）。
目的：治疗的目标是为了清除感染，控制高颅压。但是在HIV病人中病原体清除往往是失败的，长期控制感染并改善临床表现成为主要目的。
方法：三种抗真菌药物对AIDS病人的隐球菌性脑膜炎的治疗是很有利的，它们分别是：两性霉素B，氟康唑和氟胞嘧啶。伊曲康唑的活性似乎比氟康唑的要差点。由于氟胞嘧啶可相对较快出现耐药性，因此它一般不单独使用，仅用于与两性霉素B或氟康唑联合治疗中。临床试验发现联合应用两性霉素B和氟胞嘧啶的效果优于单用两性霉素B或氟康唑。同样，联合应用氟康唑和氟胞嘧啶的效果优于单用氟康唑，但这种联合疗法的毒副作用大于氟康唑单用。最近，研究发现单用两性霉素B脂质体或与氟胞嘧啶联合应用治疗隐球菌性脑膜炎，其副作用小于传统的两性霉素B制剂。
结果：预期结果是消除异常表现，如发热、头痛、精神异常、视神经症状以及高颅内压。对于隐球菌球的病例，损害的消失是预期目标。
方案：对于AIDS病人隐球菌性脑膜炎的推荐治疗方案见表2。诱导治疗联合使用两性霉素B（0.7～1mg/kg/d，静滴≥2周）和氟胞嘧啶（100mg/kg/d，分4次口服）（AI）。在氟胞嘧啶不能耐受的病例中，可选择单用两性霉素B（剂量与上述一样）（BI）。在成功的诱导治疗2周后，采用氟康唑（400mg/d）口服巩固治疗8周或CSF培养阴性（AI）。尽管伊曲康唑的疗效差于氟康唑，但在不适合用氟康唑的病例，伊曲康唑也是一种选择（BI）。两性霉素B脂质体对于伴有肾功能不全的隐球菌性脑膜炎病人更有利（CII）。两性霉素B脂质体最佳使用剂量还未确定，但AmBisome在4mg/kg/d的剂量下就很有效了。联合应用氟康唑（400～
800mg/d）和氟胞嘧啶（100mg/kg/d，分4次口服）对AIDS相关的隐球菌性脑膜炎治疗也很有效。但是鉴于该方法的毒副作用，它仅作为治疗的备选方案（CII）。鞘内或脑室内注射两性霉素B可用于治疗经系统应用抗真菌治疗失败的顽固病例。鉴于两性霉素B的固有毒性及该方法操作的难度，仅推荐用于这些需抢救的病例（CII）。
在某些病例中，检测新生隐球菌分离株的药物敏感性对病人的处理是非常有利的，尤其是如果可以比较确定初始及随后分离株的不同差异。这种检测方法一般最好用于复发病例或顽固病例。目前，分离株的药物敏感性检测不作为常规方法加以推荐（CIII）。
优缺点：对于HIV感染病人的隐球菌性脑膜炎的早期适当的治疗可减少该病相关的发病率和死亡率。最近，对该病进行的大样本比较研究发现，总的死亡率为6%，相应的以前治疗经验的死亡率为14%～25%。两性霉素B的毒副作用很常见。氟胞嘧啶的用量需根据其血液学毒副作用，或更好是测定其血浓度来调整。与联合应用氟康唑和氟胞嘧啶相关的毒副作用是很明显的。
费用：终生使用抗真菌治疗的费用是很高的。其它费用根据在诱导治疗阶段每2周1次对治疗的监测，以及在巩固治疗阶段隔周的监测。
维持治疗：在AIDS相关的隐球菌性脑膜炎治疗成功的病例中，如果没有进行维持治疗，其复发率是很高的。在经单用两性霉素B或联合氟胞嘧啶治疗成功的AIDS相关的隐球菌性脑膜炎病例中，通过安慰剂对照、双盲、随机的临床试验对
氟康唑维持治疗的疗效进行的评价，结果也证明了这点。有3%的氟康唑治疗组和37%的安慰剂组的病例产生复发。但氟康唑治疗组中没有CNS感染复发相比，而安慰剂组中有15%病例CNS感染复发。
目的：维持治疗的主要目的是预防隐球菌性脑膜炎复发。
方法：预防隐球菌性脑膜复发有2个关键因素：（1）通过HAART方法来控制HIV的复制；（2）采用长期的抗真菌治疗来预防病原体的复发感染。前瞻性临床试验及细致的观察研究发现有效的抗病毒治疗可减少机会感染的发生率。但这项研究中隐球菌病的病例较少，因而无法提供直接证据来证明或确定抗病毒治疗能够影响到隐球菌病。但是，没有理由怀疑在AIDS病人中经HAART治疗可改善对其隐球菌病的控制。维持治疗可供选择的方法有：氟康唑、伊曲康唑口服，以及每周或每2周1次静滴两性霉素B。
结果：预期的结果是继续保持隐球菌性脑膜炎相关症状的消失，改善或稳定颅神经异常。在维持治疗阶段，进行实验室或临床检查，如一系列的血清或CSF隐球菌抗原测定等对于监测病原体复发感染是没有意义的。
方案：必须根据标准方案来进行积极的抗病毒治疗。同时，给予长期的抗真菌维持治疗。对AIDS相关的隐球菌性脑膜炎的维持治疗，口服氟康唑，是最有效的方法（AI）。随机对照的临床试验发现氟康唑（200mg/d）作为维持治疗优于两性霉素B（1mg/kg/d）。两性霉素B治疗组的病例复发明显较多，药物的副作用及细菌感染，包括菌血症也较氟康唑治疗组明显增多。在氟康唑治疗组中复发率是2%，而在两性霉素B治疗组中为17%。因此，鉴于两性霉素B的毒副作用和使用上的不方便，它仅用那些经唑类维持治疗多次复发或无法耐受唑类药物的病人的维持治疗（CI）。
在另一随机对照临床试验中，证明了作为隐球菌病的维持治疗方法，氟康唑优于伊曲康唑。这项研究在独立的资料安全监查委员会监督下进行的，结果发现氟康唑（200mg/d）组中病人的CSF培养复发率为4%，而在伊曲康唑（200mg/d）中为24%。因此，伊曲康唑被用于不能耐受氟康唑或氟康唑治疗失败的病例（BI）。一般慎用伊曲康唑200mg，2/日（BIII）。酮康唑作为维持治疗效果不佳（DII）。尽管一些初步研究提示当病人经有效的抗病毒治疗时，机会感染的复发率很低，除非有其它的确凿证据，否则隐球菌脑膜炎需终生维持治疗（AI）。对于那些经HAART
治疗效果良好的病人，可考虑在成功抑制HIV病毒复制的12～18月后，予以停用第二阶段的预防性抗真菌治疗（CIII）。
优缺点：预防隐球菌病复发，可减少发病率和死亡率，并减缓HIV感染的进展。氟康唑具有很好的耐受性，恶心、腹痛及皮疹是最常见的副反应。
费用：终生使用抗真菌治疗的费用是很高的。其它费用根据每个月对方案中大数方法的监查而定。
颅内高压的处理
在HIV阴性和HIV阳性的隐球菌性脑膜炎的病人中，超过50%的病人有颅内压增高。高颅内压是影响隐球菌性脑膜炎的发病率和死亡率的一个重要因素。颅内压增高是指在病人侧卧位时开放颅内压力>200mmH2O。基于这个定义，目前由NIAID真菌病研究小组所组织的研究发现在221个HIV感染的病人中有3/4颅内压均增高；1/4的病人颅内压>350mmH2O。在HIV阴性的隐球菌性脑膜炎病人中并非需一贯地积极处理高颅内压，这对预后有何影响还不清楚。在HIV感染的高颅内压病人中，在起始治疗到治疗2周之间出现颅内压增高，则提示治疗疗效不好；处理高颅内压可降低该人群的死亡率。
同样，HIV阴性的病人也可因脑膜炎症，隐球菌球以及罕见的CSF交通阻塞导致的脑积水而引起颅内压增高。局灶性神经征提示存在着颅内肿块。除了神经系统临床表现更为严重外，高颅内压的HIV感染病人在临床上无法与正常颅内压者相鉴别。临床表现包括视乳头水肿、听力丧失、目力敏锐下降、病理反射、严重的头痛及精神异常。
在HIV感染的病人中，CSF存在着轻微的炎症反应（通过为少量的白细胞，葡萄糖、蛋白质水平正常），但真菌生长难以控制。颅内压增高的病人较颅内压正常的病人的CSF抗原滴度更高，且印度墨汁涂片阳性率更高。颅内压增高的部分原因可能是高水平的真菌多糖抗原或病原菌的生长干扰了蛛网膜颗粒对CSF的重吸收。
目的：有效地控制颅内压的主要目的是减少HIV阴性或阳性病人隐球菌脑膜炎的发病率和死亡率。
方法：处理高颅内压的若干方法见表3，包括：通过连续的腰穿间断引流CSF，腰椎置管引流，脑室腹腔分流。药物治疗，包括皮质类固醇激素，乙酰唑胺（利尿），甘露醇，都对隐球菌性脑膜炎病人的疗效不佳。
方案：降低高颅内压的主要干预方法是经皮腰椎引流术（AII）。在首次行腰穿前需进行大脑影像学检查以排除其存在占位性病变的可能（BII）。对于颅内压正常（<200mmH2O）的病人，在诱导治疗2周后，需重复进行腰穿以排除颅内压增高以及观察真菌培养情况。对于颅内压增高的病人，需进行腰椎引流术以引流足够的CSF，使颅内压下降50%。需每天进行腰穿术以维持颅内压在正常范围。当颅内压稳定在正常水平若干天后，腰穿术可暂时停止。偶尔，尤其是当病人需要频繁的腰穿或高颅内压症状难以控制时，极高颅内压（>400mmH2O）的病人需要进行腰椎引流术。在反复腰穿术或腰椎引流术难以控制高颅内压症状，或神经系统症状持续存在或呈进展性时，应推荐使用脑室腹腔分流术（BII）。
在HIV感染和HIV阴性的病人中，采用类固醇激素治疗的疗效及其对预期治疗结果的影响目前还不清楚。鉴于真菌的高菌负荷及HIV病毒的大量复制，在HIV 感染的病人中采用类固醇激素辅助治疗是不被推荐的（DIII）。没有证据表明乙酰唑胺和甘露醇对隐球菌性脑膜炎的高颅内压的控制有明显的好处（DIII）。
优缺点：对高颅内压进行积极的处理可能对减少急性隐球菌性脑膜炎的死亡率和发病率是最为重要的。腰椎引流术的危险性主要见于极少数伴有肿块损害和阻塞性脑积水的病例。长期的外引流使病人处于继发细菌感染的高度危险之中。脑室腹腔分流术也可能继发细菌感染，但这并不常见。在进行抗真菌治疗时，分流术通常不会引起新生隐球菌的继发感染。
费用：腰穿术相对较便宜。腰椎引流术通常在ICU中进行，费用相对较高。脑室腹腔分流术在全身麻醉下由神经外科医生操作，比较昂贵，但可挽救生命。
隐球菌病，治疗方法分级
肺部
轻至中度症状或该部位标本培养阳性a
氟康唑，200mg～400mg/d，共6～12个月b AIII
伊曲康唑，200mg～400mg/d，共6～12个月c BIII
两性霉素B，0.5～1mg/kg/d（总剂量达1000～2000mg）BIII 重度症状及免疫抑制宿主
治疗与CNS感染相同
CNS
诱导/巩固治疗d：两性霉素B0.7～1mg/kg/d，联合氟胞嘧啶100mg/kg/d，共2周，然后氟康唑400mg/kg/d，至少10周e AI 两性霉素B0.7～1mg/kg/d，联合氟胞嘧啶100mg/kg/d，共6～10周f AI 两性霉素B0.7～1mg/kg/d，共6～10周CI 两性霉素B脂质体3～6mg/kg/d，共6～10周c,f CIII
注：a，临床医生必须判断在对身体其它部位（如皮肤）感染的治疗时，是采用肺部的治疗方案还是采用CNS感染的治疗方案。当出现其它部位播散感染或病人有潜在播散感染危险时，排除CNS感染是非常重要的。
b，疗程根据疾病的消失与否来决定。
c，未经美国FDA正式批准用于隐球菌病。
d，值得注意的是，该推荐方案未曾在HIV阴性病人中作过特异的研究，但许多证据表明它对成功治疗该疾病是很吸引人的。
e，对于接受延长（>2周）给用氟胞嘧啶的病人，必须经常监测其肾功能，且使用剂量需作相应调整，最好是通过监测其血清浓度来进行。血清氟胞嘧啶水平需在服药后2小时测定，最佳浓度在30～80μg/mL之间。
f，两性霉素B脂质体在HIV阴性病人的隐球菌性脑膜炎中的应用经验很有限，但就目前经验来看，4mg/kg/d量的AmBisome就能很好地替代传统两性霉素B。
隐球菌病，治疗方法分级
肺部
轻至中度症状或该部位标本培养阳性a
氟康唑，200mg～400mg/d，终生AII
伊曲康唑，200mg～400mg/d，终生b CII
氟康唑400mg/d，联合氟胞嘧啶100～150mg/kg/d，共10周CII CNS
诱导/巩固治疗：两性霉素B0.7～1mg/kg/d，联合氟胞嘧啶100mg/kg/d，共2周，然后氟康唑400mg/kg/d，至少10周c AI 两性霉素B0.7～1mg/kg/d，联合氟胞嘧啶100mg/kg/d，共6～10周BI 两性霉素B0.7～1mg/kg/d，共6～10周CI 氟康唑400mg/kg/d，共10～12周CI 伊曲康唑400～800mg/kg/d，共10～12周b CII 氟康唑400～800mg/d，联合氟胞嘧啶100～150mg/kg/d，共6周CII 两性霉素B脂质体3～6mg/kg/d，共6～10周d,b CII 维持治疗
氟康唑，200mg～400mg，口服，1/日，终生c AI
伊曲康唑，200mgmg，口服，2/日，终生c BI 两性霉素B，1mg/kg，静滴，1～3/周，终生c CI
注：对于接受延长（>2周）给用氟胞嘧啶的病人，必须经常监测其肾功能，且使用剂量需作相应调整，最好是通过监测其血清浓度来进行。血清氟胞嘧啶水平需在服药后2小时测定，最佳浓度在30～80μg/mL之间。
a，临床医生必须判断在对身体其它部位（如皮肤）感染的治疗时，是采用肺部的治疗方案还是采用CNS感染的治疗方案。当出现其它部位播散感染或病人有潜在播散感染危险时，排除CNS感染是非常重要的。
b，未经美国FDA正式批准用于隐球菌病。
c，对较长成功采用HAART治疗的病人是否需进行预防性治疗还不清楚。
d，两性霉素B脂质体在HIV阴性病人的隐球菌性脑膜炎中的应用经验很有限，但就目前经验来看，4mg/kg/d量的AmBisome就能很好地替代传统两性霉素B。
表3 HIV感染病人隐球菌病的高颅内压处理
评价处理分级治疗前
BII 局灶性神经征，反应迟纯腰穿前行影像学检查以排除存在其禁忌的肿
块损害
颅内压正常开始治疗2周后行腰穿随访观察AI
AII 颅内压>250mmH2O 腰椎置管引流使颅内压≤200mmH2O，或颅内
压下降到起始的50%
持续高颅内压的随访每日反复引流至颅内压稳定AII
腰椎置管引流BII
脑室腹腔分流BII
CIII
皮质类固醇激素：不推荐用于HIV感染的病
人，及不明确对HIV阴性是否有利的病人
IDSA 隐球菌指南中文版 2010
D M E
Translated and printed with permission from Springer Healthcare Ltd. ?2010 University of Chicago Press. All rights reserved. Neither of these parts assume any responsibility for the accuracy of the translation from English or endorse or recommend any commercial products, services, or equipment. All rights reserved. Beijing EMD China Scientific Communication Ltd and its affiliated company Beijing EMD China Scientific Communication (Shanghai Branch) Ltd (“EMD”) have obtained the permission of Springer Healthcare Ltd. to translate, produce and distribute or cause to be distributed this specific article in Chinese language. No part of this material may be reproduced, electronically or mechanically, including photocopying, resending or in any information storage and retrieval system, or transmitted in any form, by any means, without prior written permission from Springer Healthcare Ltd. and EMD. Although great care has been taken in compiling the content of this material, Springer Healthcare Ltd. and EMD are not responsible or in any way liable for the accuracy of the information, for any errors, omissions or inaccuracies, or for any consequences arising therefrom. Approved product information should be sought before prescribing. 本资料版权所有，经S p ringer H ealthcare L td 授权北京华夏新力医药信息咨询有限公司及其附属公司北京华夏新力医药信息咨询有限公司上海分公司（“EMD ”）翻译、制作、分发或安排分发此篇文章。未经S p ringer H ealthcare L td 及EMD 书面同意，严禁以任何语言、任何形式或途径复制本刊内容，包括利用电子、机械、影印等方式对此出版物文字或插图作全部或部分之抄袭、复制或传播；或将此出版物储存于任何检索库存系统内。 本资料经精心编撰，但对资料所存在的错误、遗漏、不准确，以及由此所致之任何后果，S p ringer H ealthcare L td 及EMD 毋须承担任何责任。开具处方前，请查询有关的处方资料。 E M D
新型隐球菌性脑膜炎治疗
新型隐球菌性脑膜炎治疗 *导读：新型隐球菌性脑膜炎发病者多为青壮年，发病原因为新型隐球菌感染，发病早期患者会出现恶心呕吐、头痛发热、全身不适等临床症状，随着病情的发展，患者还会出现烦躁不安、持续头痛、注意力不集中、精神异常的临床症状。大多数发病者因脑神经受损而眼底水肿、视力衰退。得了新型隐球菌性脑膜炎怎么办？下面编辑为大家介绍一下新型隐球菌性脑膜炎的治疗 方法。…… 新型隐球菌性脑膜炎发病者多为青壮年，发病原因为新型隐球菌感染，发病早期患者会出现恶心呕吐、头痛发热、全身不适等临床症状，随着病情的发展，患者还会出现烦躁不安、持续头痛、注意力不集中、精神异常的临床症状。大多数发病者因脑神经受损而眼底水肿、视力衰退。得了新型隐球菌性脑膜炎怎么办？下面编辑为大家介绍一下新型隐球菌性脑膜炎的治疗方法。 1.两性霉素B 两性霉素B并不是一种常见药物，但能治疗新型隐球菌性脑膜炎。患者服用药物后，两性霉素B会与病菌上的麦角甾醇结合，增强其通透性，使其外渗而死亡。若服用药物后，患者无明显治疗效果，要改用其他药物治疗疾病。 2.氟康唑
氟康唑具有杀菌作用，是隐球菌脑膜炎患者的首选药物。患者服用药物后，药物不仅可抑制麦角甾醇，而且能抑制细胞色素 P依赖酶，达到缓解持续性头痛、发热、呕吐等症状、治愈疾病的功效。这种药物具有一定的副作用，患者不要长期服用，若出现呕吐严重、肝脏受损严重的情况，要停止服用药物。 3.氟胞嘧啶 氟胞嘧啶不可以单独使用，长期单独使用会产生耐药性。产生耐药性后，氟胞嘧啶抑制真菌的作用就无法发挥。因此，服用此药时，要同时服用两性霉素B，这样药效才显著。 新型隐球菌性脑膜炎治疗有哪些，相信大家已经知道。一旦确诊疾病，患者就应马上根据医生指导用抗真菌法进行治疗。在用药过程中，患者需注意的事项有：第一，总疗程为2.5-11个月；第二，症状消失后，患者用药剂量要减少，直至痊愈；第三，脱水剂可治疗颅内压增高者，常见脱水剂有甘露醇及呋塞米；第四，颅内脑脓肿应考虑行手术治疗；第五，严重脑积水不仅要行手术治疗，而且要加强全身营养支持。 如果大家还有什么关于新型隐球菌性脑膜炎治疗的相关疑问，欢迎咨询相关专栏的医生或者各专业医院的医生，医生会根据的具体情况为患者制定具体的治疗方案。祝患者早日恢复健康，享受美好的愉快的生活。
隐球菌病治疗实用指南
隐球菌病治疗实用指南 为了帮助医师在治疗隐球菌病时正确选用抗真菌药，制定合理的给药方案。美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(NIAID MSG)组织有关专家根据循证医学的原则制订了隐球菌病的处理指南。该指南提出的建议适用于绝大多数隐球菌病患者。虽然该指南系2000年制订，且所依据的临床证据均为国外资料，但由于该指南是在大量临床证据基础上制订对我们当前的临床实践仍具有重要的指导意义。现将其主要内容编译供临床参考。该指南的全文见Clinical InfectiousDisease 2000，30：710—718，并将于2008年更新。本指南推荐强度和证据力度分级系统同其他美国感染病学会(IDSA)指南(附件)。 在过去的20余年，随着各类抗真菌药物的不断问世，新型隐球菌病的治疗发生了很大变化。新型隐球菌病治疗方案的选择，主要取决于罹患部位和患者的免疫功能状况。 一、非HIV感染者隐球菌病的治疗指南 (一)肺部及非中枢神经系统隐球菌病治疗目的为治愈感染并预防感染播散至中枢神经系统。所有免疫缺陷者均应接受治疗，因易发生播散性感染。有症状的患者均需治疗。虽然所有培养阳性的无症状患者应接受治疗，但许多免疫功能正常的痰培养阳性患者即使不治疗亦预后良好。肺外及中枢神经系统以外的感染(如骨骼或皮肤)需要特殊的抗真菌治疗。持续性或难治性肺部或骨骼感染需要手术治疗。所有患者需作腰穿以除外中枢神经系统感染。肺部隐球菌病的治疗见表1。 早期适当治疗可降低病死率，防止中枢感染发生。对于实体器官移植患者，可以防止感染导致的移植失败。治疗主要的不良反应为药物相关的毒性反应，以及药物相互作用。 (二)中枢神经系统隐球菌病治疗目的为治愈感染并预防中枢神经系统后遗症，如脑神经瘫痪、听力丧失和失明。中枢神经系统隐球菌病的治疗见表1。治疗2周后需随访脑脊液(CSF)检查，如果培养阳性，需要延长诱导期疗程。氟康唑联合氟胞嘧啶作为初始治疗疗效不佳，即使是低危患者。免疫抑制患者，如实体器官移植患者，需要延长疗程。 有严重肾脏疾病的患者，诱导治疗时可用两性霉素B含脂制剂替代两性霉素B(C Ⅲ)，无法耐受氟康唑的患者，可选伊曲康唑(200 mg，每日2次)替代(CⅢ)。大部分病变抗真菌治疗有效，>3 cm的中枢神经系统病变需要手术。所有的患者都应密切监测颅内压。治疗决策不应常规或仅仅依据血清或CSF隐球菌抗原滴度
免疫功能正常.肺隐球菌感染怎么办
免疫功能正常：感染肺隐球菌怎么办？ 来源：中华内科杂志作者：施毅丁媛苏欣 肺隐球菌病是通过吸入隐球菌孢子引起的亚急性或慢性肺真菌病，新生隐球菌和格特隐球菌是主要的致病菌种。近年来，隐球菌病的发病率呈逐年上升趋势，已成为仅次于白念珠菌、曲霉的第三大类肺真菌病，因而日益受到临床关注。尤其是近年来有关免疫功能正常患者肺隐球菌病的报道不断增多，其临床表现有一定的特征性，值得临床医生重视。 新生隐球菌也可感染免疫功能正常者 以往认为，鸽子粪便污染的土壤是主要的传播媒介。随后的研究发现，新生隐球菌在地球上分布广泛，在城市中心、房屋内尘埃中均可发现隐球菌孢子，甚至宠物猫狗也可携带隐球菌，通过接触直接传播。 隐球菌病的易感人群主要是细胞免疫功能低下者，如艾滋病、器官植移、恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或应用大剂量糖皮质激素或化疗等患者。 目前越来越多的流行病学资料发现，新生隐球菌亦可感染免疫功能正常者。我国近期大规模回顾性调查（1998-2007年）证实，肺隐球菌病占我国肺真菌感染性疾病中的第三位（75/481例，15.6%），其中34.0%无基础疾病。 临床特征 与免疫抑制患者相比，免疫功能正常的肺隐球菌病患者以男性、中青年多见，起病时常表现为非特异性肺部或全身临床症状，病情通常较轻微。临床症状的发生率较免疫抑制者明显降低，其中以咳嗽、发热、胸痛多见，咯血、气促少见。 约20%-30%患者甚至无临床症状，大多在体检时发现，因而易误诊为肺癌。 影像学改变 肺隐球菌病的影像学表现多种多样，无特异性改变，可表现为：（1）孤立性肿块影，多见于原发性肺隐球菌病；（2）单发或多发结节影；（3）单发或多发斑片状影，约10%患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；（4）弥漫性粟粒状阴影；（5）急性间质肺炎型，此型少见。 免疫功能正常的肺隐球菌病患者胸部CT主要表现为单发或多发结节，直径大小不等，其次包括团块影、斑片浸润影、实变影、毛玻璃影，部分为混合病变。病灶多靠外周或胸膜下分布，可伴有支气管充气征、空洞征和晕征，纵隔淋巴结肿大和胸腔积液较为少见；而免疫抑制者更容易出现渗出性改变（80%）。 值得注意的是，儿童患者多伴有胸腹部淋巴结肿大，这是与免疫正常成人隐球菌病较为重要的鉴别：可能与儿童免疫机制尚未发育完善，病原体易沿淋巴结播散，引起淋巴结肿大有关。有研究认为，老年患者胸部CT显示毛玻璃影，伴或不伴结节，需警惕肺隐球菌病的可能。
肺隐球菌病一例
肺隐球菌病一例 发表时间：2015-12-15T15:03:23.730Z 来源：《航空军医》2015年6期供稿作者：王卫忠田科李典武吴令波[导读] 南华大学附属南华医院呼吸内科结合病史、呼吸道症状以及胸部x线表现，对怀疑病例，应尽早行病原学检查. 南华大学附属南华医院呼吸内科湖南衡阳 421002 患者郭××，女性，72岁，主因“间断咳嗽1月余”入院。患者1月余前无明显诱因出现咳嗽，无咳痰，右侧卧位时稍感憋气，无畏寒、发热，无胸痛、咯血，无乏力、盗汗，于当地医院行胸片检查示右下肺炎，肺部CT示：双肺支气管血管束稍增重，紊乱，右下叶可见多发斑片状实变密度区，其内可见支气管气象。双侧胸膜轻度增厚。给予“哌拉西林/舒巴坦、左氧氟沙星”抗感染治疗1周，咳嗽、憋气症状明显缓解，复查胸片，病灶较前无变化。给予更换为“莫西沙星”继续抗感染治疗1周，再次复查胸片，病灶仍无明显变化，为进一步诊治入院。患者自发病以来，精神、食欲可，睡眠较差，大小便正常，体重无明显减轻。既往史：高血压病史10年，最高达190/90mmHg，目前服用降压药代文 1片 qd，血压控制好。有颈椎病史10余年，40年前因急性阑尾炎行“阑尾切除术”。20余年前因子宫脱垂行子宫切除术。 个人史：无宠物饲养史，但邻居中有饲养鸽子者。否认烟酒不良嗜好。已婚，配偶健在，有2女，体健。体格检查：T 36.3℃；P 99次/分；R 19次/分；BP 123/67mmHg；浅表淋巴结未及肿大。右肺呼吸音减低，双肺未闻及干湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。 诊治经过：患者入院后完善相关检查：血常规：WBC6.31×109/L；N% 64.2%；E%1.1%；HGB112g/L，PLT194×109/L；ESR 15mm/h；CRP 0.87mg/dl；PCT＜0.05ng/ml；G试验＜10pg/ml；PPD试验：阴性；痰细菌、真菌涂片及培养均阴性；痰找抗酸杆菌阴性；抗核抗体、抗双链DNA抗体、自身免疫抗体十一项：阴性；ANCA阴性；CCP、AKA、APF均阴性；类风湿因子：阴性；体液免疫：免疫球蛋白A、G、M，补体C3、C4均正常；T细胞亚群正常；胸部增强CT：右肺下叶可见多发斑片状实变影，其内可见支气管充气征，周围可见散在磨玻璃影，平扫CT值约38-41Hu，增强扫描可见轻度强化，CT值约46-52Hu。右肺可见散发点状钙化灶。纵隔内多发小淋巴结显示，部分增大；双侧胸膜局限性增厚。。入院后有咳嗽、无咳痰，右下肺阴影常规抗感染不吸收，为明确性质，行CT引导下肺穿刺活检，镜检及病理诊断：（右下肺）肺泡间隔增宽，伴淋巴细胞浸润。II型肺泡上皮增生，肺泡腔可见吞噬细胞、多核巨细胞聚集。部分肺泡腔纤维组织充填。局灶可见上皮样细胞、淋巴细胞细胞、多核巨细胞构成的境界不清的肉芽肿样结构。特殊染色查见真菌。考虑为隐球菌病。最终病理确诊为肺隐球菌病，给予氟康唑400mg/d静点，并完善腰穿脑脊液检查，腰穿脑脊液相关检查：脑脊液：无色透明，压力为140mmH2O；脑脊液常规：细胞总数24.00/ul，白细胞数20/ul，单核10%，多核90%；脑脊液生化：氯 127.0（mmol/L），血糖 3.63（mmol/L），微量总蛋白 27（mg/dl）；脑脊液细菌培养阴性；真菌培养阴性；脑脊液结核基因分型阴性；脑脊液墨汁染色阴性。除外了中枢神经系统隐球菌感染。患者氟康唑静点1月后改为0.15 qd口服，总疗程8个月。 讨论：肺隐球菌病多发于免疫抑制宿主，如艾滋病患者；约20％发生在免疫功能正常的健康人。新生隐球菌属于酵母菌，广泛存在于自然界土壤与鸽粪中。新生隐球菌进入肺部是感染的第一步，鸽粪被认为是最重要的传染源[1]，干燥鸽粪飞扬形成的气溶胶颗粒直径常常小于2μm，易于到达肺泡。侵入人体的隐球菌并不一定致病，细胞免疫在防止隐球菌感染中起主要作用。肺泡巨噬细胞、自然杀伤细胞、T 淋巴细胞是感染起始阶段最主要的免疫细胞，它们决定着病原菌被清除还是在肺内繁殖[2]。本病例患者免疫力正常，但患者有鸽粪接触史，分析患病与鸽粪接触史有关。临床症状轻重不一，可毫无症状。轻者可有发热，干咳，偶有少量咯血，乏力，体重减轻。重症患者有气急和低氧血症。本病例患者临床表现咳嗽，无咳痰。影像学表现特征的征象为胸膜下结节，也可表现为肺炎、多发结节、空洞、肿块样损害。本病例患者影像学表现右肺下叶可见多发斑片状实变影，其内可见支气管充气征，周围可见散在磨玻璃影。诊断需要组织学和微生物学证据。本病例患者通过CT引导下肺穿刺活检确诊，肺隐球菌病容易合并脑膜炎，故本病例腰穿脑脊液检查除外了中枢神经系统隐球菌感染。 由于肺隐球菌病患者的临床表现无特异性，甚至有些患者无任何症状，胸部影像学又表现为多样性，因此经常误诊为其他疾病，如肺癌、肺炎和肺结核等。本病诊断的关键是临床医师要提高对该病的警惕性，确诊主要依靠病理检查（包括手术标本、经皮肺穿刺标本、纤支镜活检标本）和呼吸道、脑脊液、病灶内脓液穿刺标本的病原学涂片和培养。结合病史、呼吸道症状以及胸部x线表现，对怀疑病例，应尽早行病原学检查[3]。若取自经皮肺组织穿刺活检标本真菌涂片、培养阳性，有确诊意义。参考文献： [1]刘又宁，王辰，康健等.呼吸内科高级教程[M].北京：人民军医出版社，2011. [2]葛均波，徐永健，梅长林等.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2013. [3]徐作军.肺隐球菌感染的诊断和治疗[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29（5）：295-296.
预防医学知识点：新型隐球菌(上)
预防医学知识点：新型隐球菌（上） 欢迎关注辽宁中公事业单位考试网，2016辽宁事业单位大部分考试科目为职业能测试和公共基础知识，具体考试内容需要看考试公告，查看最新辽宁事业单位考试招聘信息。辽宁中公事业单位考试网为广大考生整理了辽宁事业单位考试资料供考生备考学习。 一、病原学 新型隐球菌病是由新型隐球菌引起的一种深部真菌病，可累及脑膜、肺、皮肤、骨骼系统和血液等器官和部位。新型隐球菌是隐球菌属的一个种，在免疫功能低下的患者中也可引起隐球菌病。 二、传染病学 (一)传染源 从鸽粪、水果和土壤中可分离出新型隐球菌，也可从健康人的皮肤、黏脱和粪便屮分离出来。由于新型隐球菌在44oC停止生长，鸟类的正常体温为42oC，阻止新型隐球菌不向肠道外侵袭，所以，鸟类并不发病。与其他鸟类的生活习性不同，鸽子保留废弃物在鸽巢中，有利于新型隐球菌的繁殖，使鸽粪中新型隐球菌的密度可高达5x107/g。 (二)传播途径 环境中的病原体主要通过呼吸道，也可通过皮肤或消化道进入人体引起疾病，或使成为带菌者。人体通常是通过吸人环境中气溶胶化的新型隐球菌孢子而发生感染。尚未证实存在动物与人或人与人之间的直接传播。 (三)人群易感性 一些正常人体内存在新型隐球菌感染，有严重基础疾病或免疫功能异常者如糖秘病、肾衰竭、肝硬化、恶性淋巴瘤、白血病、结节病、系统性红斑狼疮、器官移植以及长期、大量地使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂等易感染和发病。艾滋病患者对新型隐球菌的易感性增加。 (四)流行特征 新型隐球菌病呈世界性分布，呈高度散发。青壮年多见，男女比例大约为3：1，没有明显的种族和职业发病倾向。 >>>历年辽宁事业单位真题请查看：历年辽宁省各地区事业单位考试真题汇总<<< 三、新型隐球菌临床表现 潜伏期为数周至数年不等。临床表现轻重不一，变化多样。
治疗新型隐球菌病需要做哪些化验检查
治疗新型隐球菌病需要做哪些化验检查 此菌系真菌中的一种，经呼吸道吸入后，经血液进入中枢神经系统，引起隐球菌性脑膜炎，称作新型隐球菌病。临床上以发热、头痛、呕吐、颈抵抗、出现脑膜刺激征及颅内高压症为特点。 (1)脑脊液(CSF)常规检查:细胞计数<500×106/升(/L)，分类中以淋巴细胞(L)为主，蛋白质轻度升高，糖及氧化物降低。 (2)病原体检查:脑脊液(CSF)墨汁涂片，可找到新型隐球菌;脑脊液培养，可为阳性;脑脊液免疫学测定，可找到相应隐球菌荚膜多糖抗原。 新型隐球菌病检查项: 1. 脑脊液白细胞(WBC)计数 2. 脑脊液白细胞分类计数(DC) 3. 脑脊液涂片检查及细菌培养 4. 脑脊液蛋白(PR0)定量检测 5. 脑脊液葡萄糖(GLU)测定 脑脊液白细胞(WBC)计数(正常值及其临床意义) 【单位】 个/升(个/L) 【正常值】 婴儿，(10～20)×106/升；儿童，(0～10)×106升；成人，(0～8)×106/升。 【临床意义】 白细胞高于10×106/升(个/L)为病理指征。轻度增加，(13～30)×106/升，常见于浆液性脑膜炎、脑水肿等；中度增加，(31～200)×106/升，常见于结核性脑膜炎；极度增加，(200～500)×106/升(最高可达1000×106/升)，常见于化脓性、流行性脑脊髓膜炎。 脑脊液白细胞分类计数(DC)(正常值及其临床意义) 【临床意义】 见表1-8。 表1-8脑脊液白细胞分类计数 细胞分类新生儿(%)成人(%) 嗜酸性粒细胞罕见罕见
嗜中性粒细胞3±52±5 淋巴细胞20±1862±34 软膜蛛网膜间皮细胞、单核细胞72±2236±20 组织细胞5±4罕见 室管壁细胞罕见罕见 脑脊液涂片检查及细菌培养(正常值及其临床意义) 【正常值】 阴性，但有时可见到一些污染菌，如枯草杆菌、葡萄球菌和类白喉杆菌等。 【临床意义】 如从脑脊液中查出细菌，而又非污染或误入，均应视为病原菌，对神经系统的细菌或真菌感染有诊断意义，而对中枢神经系统的病毒性疾患无诊断意义。 病理性脑脊液标本中可能出现的细菌如下:革兰阳性菌有肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、消化链球菌、四联球菌、结核分枝杆菌、炭疽杆菌和单核细胞增多性李氏杆菌；革兰阴性菌有脑膜炎奈瑟菌、卡他布兰汉菌、流感杆菌、沙门菌、大肠杆菌、产气肠杆菌。其他还有新生(型)隐球菌、白色念珠菌和钩端螺旋体。 脑脊液蛋白(PR0)定量检测(正常值及其临床意义) 【单位】 毫克/升(mg/L) 【正常值】 成人，腰池150～450毫克/升，小脑延脑池150～250毫克/升，脑室内50～150毫克/升；儿童，腰池200～400毫克/升，小脑延脑池100～250毫克/升；新生儿，腰池400～1 200毫克/升；老年人，腰池300～600毫克/升。【临床意义】 脑脊液蛋白质含量增高，可提示不同类型的中枢神经系统疾病，见表1-9。 表1-9各类中枢神经系统疾病的脑脊液蛋白质含量 疾病名称蛋白质含量(mg/L) 细菌性脑膜炎800～5000 病毒性脑膜炎300～1000 脑炎150～1000 隐球菌性脑膜炎250～2000 结核性脑膜炎500～3000 脊髓病后炎症反应轻度增加 脑脓肿200～1200
临床执业医师考试内科学：肺隐球菌病
临床执业医师考试内科学：肺隐球菌病 疾病简介 肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis）为新型隐球菌感染引起的亚急性或慢性内脏真菌病。主要侵犯肺和中枢神经系统，但也可以侵犯骨骼、皮肤、粘膜和其他脏器。 症状详细描述 肺部隐球菌病可单独存在，或与其他部位的隐球菌病同时发生。约1/3病例无任何症状，常有胸部X线检查中被发现，有时误诊为肺癌。多数患者可有轻度咳嗽、咳少量粘液痰或血痰、胸痛、低热、乏力及体重减轻等。少数病例呈急性肺炎表现，偶有胸痛或肺实变和胸腔积液的体征。当并发脑脊髓膜炎时，则症状明显而严重。常有中等度发热，偶可高热达40℃，并出现脑膜脑炎的症状和体征。 X线表现：病变以双侧中下肺部为多见，亦可为单侧或局限于一肺叶。可呈孤立的大球形灶或数个结节状病灶，周围无明显反应，类似肿瘤；或为弥漫性粟粒状阴影；或呈片状浸润阴影。约10%患者有空洞形成。 病因及发病机制 本菌通常经呼吸道进入人体。肺是感染的首发部位。正常人吸入隐球菌后，引起肺内感染，病变多仅局限于肺部，很少出现症状，常有自愈倾向。若因过度劳累或有免疫缺损的慢性病患者（如晚期恶性肿瘤、白血病、长期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌药等治疗），吸入真菌后在肺内形成病灶，可经血行播散至全身，且多侵入中枢神经系统。 病理变化 本菌感染后仅引起轻度炎症反应。肺部有局限性或广泛性考试，大网站收集肉芽肿形成，坏死和空洞少见，钙化和肺门淋巴结肿大极为罕见。也可在胸膜下形成小结节。隐球菌可在脑部冠状切面的灰质部分产生病变，常可引起脑膜脑炎。 诊断 痰、胸液和脑脊液作墨汁涂片或培养，检出隐球菌时即可确诊。补体结合反应阳性亦有助于诊断。 治疗措施 本病常在免疫功能降低时发病，故应消除各种诱发因素。早期局限性肺部肉芽肿或空间，可采用抗真菌药物治疗，必要时可手术切除。 【
肺隐球菌病(pulmonary-cryptococcosis--PC)影像诊断
肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis, PC)影像诊断 时间：2009-12-25 来源：影像园作者：admin 【复制分享】【讨论-纠错】【举报】 男19岁，左肺新型隐球菌性肉芽肿性肺炎。（表现为斑片影） 肺隐球菌病是一种少见的由新型隐球菌感染引起的肺部真菌病。隐球菌属于霉菌中的一种，新型隐球菌广泛存在于自然界，尤其在土壤、鸽粪中居多。人体通过吸入隐球菌孢子，造成肺部感染，可再经血循环引起其它脏器感染。肺部常为新型隐球菌感染的首发部位。在整个肺部真菌病变中，仅次于肺曲菌病，占20%左右。 1、临床： 临床主要表现为咳嗽、咳痰、痰中带血或咯血，亦可有发热、胸痛、体重减轻、呼吸困难等， 症状与肺癌、肺炎及肺结核等呼吸系统其他疾病的表现相似；少数病例无症状，通过体检发现。发病年龄为20～65岁，婴幼儿及老年人较少见。 2、病理： 肺隐球菌病常见的病理类型有3种：孤立性肉芽肿型、粟粒性肉芽肿型及肺炎型。病理学改变取决于患者的免疫状况。免疫功能完善者，早期是胶样病变，病变逐渐发展形成肉芽肿，此时病变的显著特点是有形成团块的倾向。免疫功能低下者为胶样病灶，不易见肉芽肿形成且易在肺内播散。 诊断主要依靠穿刺或病理检查，痰培养、脑脊液培养、涂片查到隐球菌有助于诊断。在组织中若能找到隐球菌或培养中有隐球菌生长为肺隐球菌病确诊的依据。PAS染色因其黏液和胞质染成粉红色背景相对“纯净”有利于寻找隐球菌；六胺银染色（GMS）菌体呈黑色。HE染色菌体呈圆形小空泡状。 3、影像表现： 病变无明显好发部位，双肺各叶均可累及。根据患者的免疫状况和疾病所处的时期不同，肺隐球菌病的X 线和CT表现可分为5种类型：①孤立肿块或结节；②多发结节或肿块；③单发或多发斑片影；④斑片影与结节混合病灶；⑤弥漫性粟粒影。其中最常见的肺部表现为结节或肿块状病灶，病灶常为单发，少数呈多发。大多数病灶位于肺外带及胸膜下，可见“支气管气像”或“空泡征”，部分可见坏死空洞。可有分叶及毛刺，40%病灶周边或邻近肺野环有毛玻璃样模糊影——“晕征”。 4、鉴别诊断： 表现为孤立肿块或结节，需与肺癌、结核瘤、炎性假瘤鉴别； 表现为多发结节或肿块，应与转移瘤、多发结核瘤、韦氏肉芽肿、多发炎性假瘤鉴别； 表现为单发或多发斑片影，应与各种肺炎、肺结核、肺泡癌、肺梗死、肺水肿等鉴别； 表现为弥漫性粟粒影，需与急性粟粒型肺结核、外源性过敏性肺泡炎、肺泡微石症等鉴别。
隐球菌病治疗指南.
隐球菌病治疗指南 摘要 由8人组成的全国变态反应性和感染性疾病协会（NIAID）真菌病研究组评估了现有的有关隐球菌病治疗的资料。基于个人的经验及文献资料总结了隐球菌病最佳治疗的方法。每种推荐方法的相对推荐强度是根据相应的临床证据的类型和级别作出分级的，与美国感染疾病学会（IDSA）此前公布的指南相一致。专门小组通过2次电话会议和撰写原稿评论加以确定。 新生隐球菌病的治疗方法的选择依赖于侵犯部位及感染宿主的免疫状态。对于免疫正常宿主的局限性肺隐球菌病必须保证严密的观察。在有症状的病例，建议使用氟康唑，200～400mg/d，共3～6个月。对于那些血清隐球菌抗原滴度>1:8而无CNS侵犯的隐球菌血症，或泌尿道、皮肤感染的病例，推荐使用唑类（氟康唑）3～6个月。在所有病例中，均需严密观测以排除潜在的CNS感染可能。对于不能耐受氟康唑的病人，伊曲康唑（200～400mg/d，共6～12个月）是一种可接受的选择方案。对于严重的感染病例，需采用两性霉素B（0.5～1mg/kg/d）治疗6～10周。对于健康宿主的CNS感染病例，标准的治疗方案是采用两性毒素B（0.7～1mg/kg/d），与氟胞嘧啶（100mg/kg/d）联合使用2周，然后使用氟康唑（400mg/d）至少10周。根据病人的临床状况，氟康唑“巩固”治疗需持续6～12个月。对HIV阴性的免疫抑制病例，不管其感染部位，均需按CNS感染来治疗。 HIV感染的隐球菌病病例均需治疗。对于局限性肺部或泌尿道感染的HIV阳性病例，建议采用氟康唑，200～400mg/d。尽管与高活性抗病毒治疗（HAART）的冲突还不清楚，但推荐所有HIV感染的病例需终生维持抗真菌治疗。对于不能耐受氟康唑的病人，伊曲康唑（200～400mg/d）是一种可接受的选择方案。对于严重的感染病例，需联合使用氟康唑（400mg/d）和氟胞嘧啶（100～150 mg/kg/d）10周，然后采用氟康唑维持治疗。对于隐球菌性脑膜炎的HIV感染病例，需选用两性霉素B（0.7～1mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100mg/kg/d）诱导治疗2周，接着采用氟康唑（400mg/d）治疗至少10周。在这10周治疗完成后，根据病人的临床状况，氟康唑用量可减少到200mg/d，终生维持治疗。对于AIDS相关的隐球菌性脑膜炎的另一可选择的治疗方案是联合使用两性霉素B（0.7～1mg/kg/d）和5-氟胞嘧啶（100mg/kg/d）6～10周，然后采用氟康唑维持治疗。一般不采用唑类药物来进行
免疫功能正常的情况下感染肺隐球菌及其对策
免疫功能正常的情况下感染肺隐球菌及其对策肺隐球菌病是通过吸入隐球菌孢子引起的亚急性或慢性肺真菌病，新生隐球菌和格特隐球菌是主要的致病菌种。近年来，隐球菌病的发病率呈逐年上升趋势，已成为仅次于白念珠菌、曲霉的第三大类肺真菌病，因而日益受到临床关注。尤其是近年来有关免疫功能正常患者肺隐球菌病的报道不断增多，其临床表现有一定的特征性，值得临床医生重视。 新生隐球菌也可感染免疫功能正常者 以往认为，鸽子粪便污染的土壤是主要的传播媒介。随后的研究发现，新生隐球菌在地球上分布广泛，在城市中心、房屋内尘埃中均可发现隐球菌孢子，甚至宠物猫狗也可携带隐球菌，通过接触直接传播。 隐球菌病的易感人群主要是细胞免疫功能低下者，如艾滋病、器官植移、恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或应用大剂量糖皮质激素或化疗等患者。 目前越来越多的流行病学资料发现，新生隐球菌亦可感染免疫功能正常者。我国近期大规模回顾性调查（1998-2007 年）证实，肺隐球菌病占我国肺真菌感染性疾病中的第三位（75/481 例，15.6%），其中 34.0% 无基础疾病。 临床特征 与免疫抑制患者相比，免疫功能正常的肺隐球菌病患者以男性、中青年多见，起病时常表现为非特异性肺部或全身临床症状，病情通常较轻微。临床症状的发生率较免疫抑制者明显降低，其中以咳嗽、发热、胸痛多见，咯血、气促少见。 约 20%-30% 患者甚至无临床症状，大多在体检时发现，因而易误诊为肺癌。 影像学改变 肺隐球菌病的影像学表现多种多样，无特异性改变，可表现为：（1）孤立性肿块影，多见于原发性肺隐球菌病；（2）单发或多发结节影；（3）单发或多发斑片状影，约 10% 患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；（4）弥漫性粟粒状阴影；（5）急性间质肺炎型，此型少见。 免疫功能正常的肺隐球菌病患者胸部 CT 主要表现为单发或多发结节，直径大小不等，其次包括团块影、斑片浸润影、实变影、毛玻璃影，部分为混合病变。病灶多靠外周或胸膜下分布，可伴有支气管充气征、空洞征和晕征，纵隔淋巴结肿大和胸腔积液较为少见；而免疫抑制者更容易出现渗出性改变（80%）。