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酪氨酸激酶小分子抑制剂及其抗瘤作用研究进展

酪氨酸激酶小分子抑制剂及其抗瘤作用研究进展

发表者:曾辉 (访问人次:737)

酪氨酸激酶小分子抑制剂及其抗瘤作用研究进展

与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶,酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。酪氨酸激酶的过度激活,导致其下游信号途径的激活,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存。因此,许多学者致力于酪氨酸激酶抑制剂尤其是从特异性酪氨酸激酶抑制剂角度来研究新的抗肿瘤药物,并且已取得了巨大的突破,如针对Bcr-Abl的Gleevec、针对EGFR受体酪氨酸激酶Iressa,已被美国FDA批准分别用于慢性粒细胞性白血病和晚期非小细胞肺癌的治疗,效果显著。另外还有许多小分子抑制剂正在临床试验中,本实验室在HER2/neu 和VEGFR受体酪氨酸激酶小分子抑制剂方面也进行一些研究,并取得一些有意义的结果。本文将对此新领域的研究进展作一综述。

关键词:酪氨酸激酶;抗肿瘤药物;信号转导

中图分类号:R730.23

1 酪氨酸激酶分类与结构

酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶两大类。受体酪氨酸激酶是一种具有跨膜结构的蛋白,其胞外区域能与配体结合,跨膜区以及胞内激酶区域。受体酪氨酸激酶的蛋白一级结构都已从其基因结构推知,而根据其结构可以将其分成几大类。主要有EGFR家族;PDGFR家族;FGFR家族;血管内皮生长因子受体;胰岛素受体家族;Trk受体;Tie受体;M ET受体;Eph家族。非受体酪氨酸激酶主要有Src, Bcr-Abl, JAK等。Src属 SFKs家族;A bl原癌基因编码一个细胞浆和核蛋白酪氨酸激酶,90%以上的慢性粒细胞性白血病中,有t (9,22)转位,形成Bcr-Abl酪氨酸激活。JAK蛋白酪氨酸激酶家族是仅次于Src和Tec的第三大非受体酪氨酸激酶家族,共包括4个成员:Jak1、Jak2、Jak3、Tyk2。Jak家族分子

基金项目:国家自然科学基金(39900183;30171092, 广东省自然科学基金重点项目(0131 26)和广东省科技计划项目2003C30101)联合资助。

作者:朱孝峰,男(1970-),博士,副研究员

在结构上可分为两大部分:C端是两个紧密连接的酪氨酸激酶活性样结构域,其中最靠近C 端的一个是Jak激酶的催化活性区;而位于其N端的另一个激酶样结构域不具有酪氨酸激酶活性,认为它可能与其它信号分子结合。Jak激酶与细胞因子受体或其它偶联分子结合而活化,激活STAT信号途径,参与细胞的增殖、生长因子等的分泌。

2 酪氨酸激酶信号转导途径

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