口服结肠定位给药系统的药剂学研究进展

?２５４?ＩＳＳＮ１６７１—２８３８ＰｈａｒｍＣａｒｅ８ＬＲｅｓ药学服务与研究２００５Ｓｅｐ；５（３）Ｅ—ｍａｉｌＰｈａｒｍＣＲ＠ｙａｏｘｕｅ．ｎｅｔＰｈｎ／Ｆａｘ８６—２１—６５５１９８２９

口服结肠定位给药系统的药剂学研究进展

李妍ｈ２，李宏建２，宋琳琳２

（１．山东大学药学院药剂学教研室，济南２５００１２；２．山东省千佛山医院药剂科，济南２５００１４）

?综述?

［摘要］目的：介绍近年来口服结肠定位给药方法药剂学方面的研究进展。方法：分析有关文献资料，对结肠的生理特点，口服结肠给药系统的原理和常用材料进行归纳和总结。结果：有多种药剂学方法可实现结肠给药的目的，目前主要应用的方法有时间依赖型、ｐＨ依赖型、酶解型等系统。结论：口服结肠定位给药系统作为现代药物剂型的高新技术之一，有重要的科研价值和市场前景。

［关键词］结肠定位；ｐＨ依赖；生物降解；时间依赖；综述

［中图分类号］Ｒ９４３［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７１—２８３８（２００５）０３—０２５４—０５

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［ＫＥＹＷＯＲＤＳ］ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙ；ｐＨ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ；ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ；ｔｉｍｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ；ｒｅｖｉｅｗ

ＥＰｈａｒｍＣａｒｅ＆Ｒｅｓ，２００５，５（３）：２５４～２５８１

口服结肠定位给药系统（ｏｒａｌｃｏｌｏｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ，ＯＣＤＤＳ）是通过口服达到药物在结肠定位释放的目的，应用这一系统不仅可获得较高的局部药物浓度，还可减少不良反应，在治疗结肠疾病（如溃疡性结肠炎、Ｃｒｏｈｎ＇ｓ病、结肠癌等）、提高多肽蛋白类药物口服后的生物利用度等方面有重要意义。由于结肠释药还具时间依赖性，这对于一些受时间节律影响的疾病，如哮喘、关节炎等有一定治疗意义，因此ＯＣＤＤＳ成为近几年新型给药系统中研究的热点之一。

１结肠的生理特点

随着科学技术的发展，特别是闪烁扫描技术的应用，人们逐步认识到结肠在药物吸收与局部治疗方面有一定优势。结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠４部分。其中乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的部位。结肠内大量的消化酶已失活，且有丰富的淋巴组织，这为口服大分子药物，特别是多肽蛋白类药物的吸收提供了一条有效途径。结肠内有大量的细菌，某些细菌可产生Ｂ一葡萄苷酸酶、｜３一葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、ａ一脱羟酶、胆固醇脱氢酶等。另外，内容物在结肠中的滞留时间较长，一些药物可通过被动扩散而被吸收，某些口服吸收较差的药物，如果在结肠定位释放，也可获得较高的生物利用度。可见，结肠定位给药有重要的临床意义。

２ｏＣＤＤＳ的药剂学方法

通过多种方法可以实现药物结肠定位释放的目的‘１｜，如将药物同结肠靶向的载体以共价键连结，形成偶氮键、糖苷键等在结肠特异性降解的基团，可使系统口服后到达结肠部位而降解释药。除此之外，药剂学的方法亦颇为引人瞩目，具有科研价值和市场开发的前景。

２．１聚合物包衣系统利用仅能在结肠部位降解的高分子材料包衣，可使药物完整地转运至结肠，而在胃和小肠中不被吸收。包衣材料主要包括ｐＨ敏感型聚合物（ｐＨ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｐｏｌｙｍｅｒｓ）和生物降解聚

［作者简介］李妍（１９７６一），女（汉族），硕士生

Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｘｙａｎ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ

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合物（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｐｏｌｙｍｅｒｓ）。

２．１Ｉ１ｐＨ敏感型聚合物从胃、小肠至末端回肠，ｐＨ值逐渐升高，一般来说，胃中ｐＨ值为１～２，小肠６～７，末端回肠７～８，进入结肠后由于短链脂肪酸、ＣＯ。和一些发酵产物的存在，ｐＨ值又明显下降到６．４左右，在疾病状态下会降至更低。将药物用ｐＨ敏感型聚合物包衣，包衣材料在ｐＨ较高的部位溶解，可达到药物定位释放的目的。最常用的ｐＨ敏感型包衣材料是丙烯酸树脂，即ＥｕｄｒａｇｉｔＬ和ＥｕｄｒａｇｉｔＳ。ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００和￥１００是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，在ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００中，羧基与酯键数量之比约为１：１，而在Ｅｕｄｒａｇｉｔ￥１００中约为１：２。ＥｕｄｒａｇｉｔＳ的水溶性取决于游离羧基和酯键数量之比。共聚物首先成盐，在ｐＨ＞５．５的环境中溶解，随后分散在水中形成胶乳，包衣过程中应避免使用有机溶剂。共聚物的关键特性是它们发生溶解时的ｐＨ值。Ｋｈａｎ等口１用两种丙烯酸树脂ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００－５５和ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００多种比例的混合物作包衣材料，制备了结肠靶向的安慰剂片，体外实验显示，包衣的溶解速率取决于聚合物的组成比例、溶出介质的ｐＨ值和片剂的包衣工艺。将混合物用于５一氨基水杨酸（５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃａｃｉｄ，５－ＡＳＡ）的包衣，包衣片的溶出实验证明，Ｅｕｄ—ｒａｇｉｔＬ１００－５５在ｐＨ值为５．５时溶解，而Ｅｕｄｒａｇｉｔ￥１００在ｐＨ值为７．０时溶解，因此可通过改变两者的比例来改变包衣层在不同ｐＨ值（ｐＨ５．５～７．０）的溶解行为，在肠道的特定位置定位释药。Ｒｏ—ｄｒｉｇｕｅｚ等［３］以布地奈德（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）为模型药物，制成了具ｐＨ敏感与控释两种特性的给药系统。这一系统包括微粒化的含药疏水内核和肠溶衣，系统在ｐＨ＞７时溶解。动物实验证明，与药物混悬液相比，这一给药系统可显著缓解动物的结肠炎症。２．１．２生物降解型聚合物这类包衣材料能够被结肠中的微生物降解或被结肠酶还原，在胃和小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，保证了药物在胃和小肠不释放。如用偶氮聚合物（ａｚｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）包衣，药物到达结肠时受偶氮还原酶作用，偶氮键断裂而降解，药物释放出来。由于该给药系统依赖于结肠中细菌产生的偶氮还原酶的活性，因此细菌对包衣的降解作用受诸多因素影响，如食物的发酵作用，摄入食物的种类及同时服用的药物等。如果同时服用抗生素，可能破坏结肠的微生物区系，对偶氮聚合物的结肠定位功能产生影响。聚氨酯线型聚合物的主链上有一个偶氮基团，有良好的结肠定位功能，但是这一聚合物只溶于有限的几种溶剂，且制备时易残留痕量溶剂，这一特性使其应用受到限制。为解决这一问题，Ｙａｍａｏｋａ等Ｈ１合成了由ｍ，ｍ。二羟甲基偶氮苯、聚乙烯基乙二醇和１，２－丙二醇三链段组成的聚合物，其主链上含有芳香偶氮基团，这一聚合物可溶于多种溶剂，包衣和成膜性能良好。聚合物被结肠偶氮还原酶降解后，内聚力减弱，药物从而释放出来。药物的释放速率不仅与包衣聚合物的相对分子质量和组成有关，也取决于药物的亲水性。由于此聚氨酯聚合物呈玻璃化，其分子片段活动不灵活，即使偶氮基团被部分降解之后，聚合物构象不能迅速发生改变，包衣层无法形成释药孔道，造成药物释放延迟。针对这一问题，Ｃｈａｖａｎ等［５１将甲苯一２，６一二异氰酸盐与几种含芳香偶氮基团物质的混合物反应，得到一聚氨酯类似物，这一化合物相对分子质量小，成膜性能和结晶度差。体外细菌降解实验证明，化合物能够被偶氮还原酶降解。用此化合物作５一ＡＳＡ包衣，体外实验显示，经乳酸杆菌处理之后，药物的通透性显著增加，提示此化合物可用于结肠定位的包衣材料。

菊糖（ｉｎｕｌｉｎ）是多糖类聚合物，由于可被结肠内的多糖酶或糖苷酶降解，也可作为结肠定位的包衣材料，菊糖单独使用无成膜性能，可与ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ合用。另外，果胶与乙基纤维素（ＥＣ）混合物［６］、交联葡聚糖等［７３也可作为ＯＣＤＤＳ给药的包衣材料。Ｗａｋｅｒｌｙ等［６１用果胶和ＥＣ混合物将对乙酰氨基酚片进行包衣，药物从包衣系统的释放过程取决于混合物衣膜的性质及溶出介质的组成。药物到达结肠后，果胶在结肠酶的作用下降解而形成通道，因此能够在结肠定位释放。体外实验表明，在无结肠酶的作用下，８ｈ药物释放２０％，在结肠酶存在时８ｈ药物可释放５０％。Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ—Ｈｅｒｖａｓ等用果胶和壳聚糖的混合物分别对难溶性药物吲哚美辛和水溶性药物对乙酰氨基酚片进行包衣，包衣层较厚时，仅用果胶即可防止药物提前释放，包衣层较薄时，果胶／壳聚糖混合物可以起到更好的保护作用。体外实验显示，两种包衣片在ｐＨ１．１的人工胃液中２ｈ均不释药，在ｐＨ７．４的人工肠液中２ｈ均释药约３０％，在ｐＨ７．４的人工结肠液中释药明显加快。２．２聚合物载体系统将药物分子包埋入在结肠特异性降解的聚合物基质（ｐｏｌｙｍｅｒｍａｔｒｉｃｅｓ）中，可达到结肠定位给药的目的。常用的基质有ｐＨ敏感型（ｐＨ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｍａｔｒｉｃｅｓ）和生物降解型（ｂｉｏｄｅ—ｇｒａｄａｂｌｅｍａｔｒｉｃｅｓ）及水凝胶（ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ）两种。２．２．１ｐＨ敏感型基质Ｅｕｄｒａｇｉｔ￥１００在ｐＨ＞７．０的环境中溶解，引起药物释放，可以作为

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ＯＣＤＤＳ的载体材料。Ｎｙｋａｎｅｎ等口］以布洛芬为模型药物，用ＥｕｄｒａｇｉｔＳ和ＡｑｏａｔＡＳ－ＨＦ聚合物作载体，制成在小肠下部或结肠定位给药系统，本实验用有机酸作赋形剂，体外实验中可见释药延迟，但在体内实验中无明显延缓药物释放的作用。

２．２．２生物降解型基质及水凝胶以多糖为载体制成“多糖一药物”释放体系，能在胃和小肠的环境中不被分解，到达结肠后，基质即被结肠中细菌产生的多糖酶或糖苷酶降解，因此具有结肠给药的选择性。由于是天然聚合物，这一载体具有稳定性好，生物可降解，毒性较低等优点，而且可作为赋形剂使用。常用的多糖类载体主要有直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊糖、ａ，Ｇ，７一环糊精、硫酸软骨素等。由于多糖易溶于水，作为载体材料时应通过交联作用或引入疏水性基团将其制成水不溶性材料。多糖分子本身的亲疏水基团的比例和游离羟基的数目，在选择系统时非常重要。果胶是一种酸性多糖，易溶于水，由水溶性果胶制成的水难溶性的果胶钙，是良好的结肠定位载体。将果胶钙与吲哚美辛一起压片，片中的果胶钙被结肠细菌所产生的果胶水解酶水解而释放出药物。体外实验证明，在有结肠液或盲肠液存在时药物释放比对照组明显加快。也可将果胶与壳聚糖或羟丙甲基纤维素（ＨＰＭＣ）合用，作为ＯＣＤＤＳ的载体材料。以酮洛芬为模型药物，用果胶锌凝胶（Ｚｎ－ｐｅｃｔｉｎａｔｅｇｅｌ）代替果胶钙作为药物载体［９］。将含药凝胶制成微粒，再与果胶／葡聚糖混合物一起压片，结果证明此微粒系统具延时释药功能，释药程度与果胶／葡聚糖的比例有关。实验进一步证实，未经压片的含药微粒释药速度低于果胶钙制剂，可见果胶锌凝胶是较为理想的结肠定位控释载体。瓜尔胶也是制作结肠定位释药系统的优良载体，Ｋｒｉｓｈｎａｉａｈ等［１叼用含不同比例瓜尔胶的包衣液制成奥硝唑的结肠定位给药系统，体外实验证明，在胃和小肠环境中药物释放＜８％，而在结肠液中释放显著增加ｊ且药物的释放程度与瓜尔胶的浓度有关。水凝胶通常是由线型亲水性聚合物共价交联而形成，这种材料能够吸收水分，但不溶于水。常用的是偶氮芳香族水凝胶。这类聚合物骨架是以聚丙烯酸一丙烯酰胺共聚物为主链，以偶氮苯衍生物为交联剂，聚合成水凝胶类化合物。该主链到达结肠产生最大溶胀，偶氮还原酶渗入，偶氮键被还原断裂，药物得到释放。化合物降解程度与凝胶溶胀性密切相关，最终的降解度与交联度呈反比［１１｜。也有菊糖水凝胶（ｉｎｕｌｉｎｈｙｇｒｏｇｅｌｓ）、葡聚糖水凝胶（ｄｅｘｔｒａｎｈｙ—ｄｒｏｇｅｌｓ）等。

２．３时间依赖型给药系统时间依赖型给药系统（ｔｉｍｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅｓｙｓｔｅｍｓ）的原理是利用控释等技术使药物在胃和小肠不释放，到达结肠时开始释放，从而满足结肠定位的要求。虽然胃排空时间变异较大，但药物通过小肠的时间是相对固定的。因此，这一给药系统应不仅能够对抗胃中的酸性环境，还应经过一个时滞（１ａｇｔｉｍｅ）再开始释放。所谓时滞是指药物从口服吸收经胃、小肠到达结肠所需要的时间（约６ｈ）。根据这一原理制成的第一个制剂是脉冲塞囊（ｐｕｌｓｉｎｃａｐ），外形类似于普通明胶硬胶囊，主体是水不溶性的，不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在胶囊中，外面盖有水溶性胶盖，以肠溶性聚合物包衣。胶囊到达小肠后肠溶农溶解，水凝胶泵暴露并开始溶胀，经过一段时间后自动弹出囊外而释放药物。该制剂的释放时间与水凝胶的性质、位置与用量有关，如要延长时间，可将水凝胶泵更推向胶囊内部，或者增大水凝胶泵的体积。Ｇａｚｚａｎｉｇａ等提出一种新型口服时间依赖型ＯＣＤＤＳ，这一系统根据药物通过小肠的时间相对固定这一原理而设计，中心为贮药片芯，外包３层衣膜，最外层膜在ｐＨ＞５时溶解，中层用肠溶材料作为亲水溶胀层，能够保证药物延迟释放。体内实验显示此系统能够经适当的时间转运至结肠定位给药。Ｓａｎｇａｌｌｉ等［１ｚ］报道了对时间ＯＣＤＤＳ的评价。这一给药系统包括一个含药片芯，以亲水性溶胀层包衣，最外层用胃不溶性衣膜包衣。以安替比林作模型药物，用流化床法包缓释层和肠溶衣，体外释放曲线显示系统释药有一个延迟期，体内药动学数据则显示，唾液标本中检测出药物之前存在一个时滞，药物在体内外释放的延迟时间均与亲水性聚合物的用量有显著相关性，闪烁扫描显影实验证明药物在结肠定位释放。２．４时间、ＰＨ依赖及结肠酶或细菌降解联合应用的结肠给药系统由于易受胃排空速率及肠道ｐＨ值的影响，单纯依据时间依赖或ｐＨ依赖方法达到结肠定位释药可能比较困难，实际制备时，常将几种方法结合使用，以保证药物在结肠定位释放。用交联壳聚糖微球作为药物载体，外包以ｐＨ敏感型材料丙烯酸树脂ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００和Ｓ１００［１３１，这一系统综合了ｐＨ依赖和结肠定位降解两种方法，体外实验证实，低ｐＨ环境中系统不释药，随ｐＨ值增高，丙烯酸树脂开始溶解，药物持续释放，且有结肠酶存在时释放速率升高。Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ等［１４３制成的多重包衣胶囊综合了ｐＨ和时间依赖两种思路，胶囊外层依次包以酸溶解的聚合物ＥｕｄｒａｇｉｔＥ，亲水性聚合物ＨＰＭＣ，最外层以ＥｕｄｒａｇｉｔＬ包衣，系统在胃液

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中１０ｈ不崩解，ｐＨ６．８时２．５ｈ后开始崩解，经１．５ｈ崩解完全，恰好到达结肠。

２．５有机酸诱导型结肠给药系统将有机酸（如琥珀酸）加入含药片芯，外层为明胶胶囊，胶囊以ＥＣ的醇溶液密封，并依次包以ＥｕｄｒａｇｉｔＥ（酸溶性）、ＨＰＭＣ（亲水性材料）和ＥｕｇｒａｇｉｔＬ（肠溶材料）。其作用机制是：最外层包衣防止药物在胃部提前释放，进入肠道之后，肠溶层和亲水层迅速溶解，水分进入胶囊，溶解药物和有机酸，导致胶囊内的ｐＨ值降低，内层的酸溶衣溶解而释药，药物的释放时间可通过改变酸溶层的厚度来控制口５Ｉ。

２．６压力控制型结肠给药系统压力控制型结肠释放胶囊（ｐｒｅｓｓｕｒｅ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｏｌｏｎｄｅｌｉｖｅｒｙｃａｐ—ｓｕｌｅ，ＰＣＤＣ）是将明胶胶囊的内表面涂上水不溶性的ＥＣ，ＥＣ层的厚度调整至约４０肚ｍ，药物用聚乙二醇（ＰＥＧ）溶解后注入，这一系统可达到结肠定位的目的。作用机制为：口服后明胶层溶解，ＥＣ球在体温下融化，在胃上部，由于蠕动均匀，含水量高，ＥＣ有足够的流动性，不受肠压影响；系统到达结肠后，肠腔内容物因结肠对水的重吸收而黏度增大，ＥＣ球不能耐受这一压力而崩解释药。将５－ＡＳＡ作为模型药物制成压力控制型系统后给予犬口服，实验显示，经３～５ｈ后药物出现于体循环中，恰好与药物到达结肠的时间相符［１６｜。

２．７生物黏附系统（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅｓｙｓｔｅｍ）生物黏附作用是使药物在一定时间范围内黏附于特定器官的过程，这一给药系统可使药物具有较高的局部作用浓度，提高药物的生物利用度。这一原理用于ＯＣＤＤＳ，黏膜黏附性聚合物与肠道黏液表面间的附着力大于黏液的黏着层间结合力，因此，黏液翻转速率决定黏附聚合物逗留肠道靶向位置的时间长短，而近端结肠比近端空肠的黏液翻转速率要低得多，即使受到一些药物的刺激也是如此。常用的材料有天然多糖类物质（如果胶、壳聚糖等）、人工合成的以甲基丙烯酰胺或丙烯酸为主干的聚合物、聚醚聚酯嵌段的偶氮化合物等。就人工合成材料而言，目前研究较多的是偶氮聚合物体系，如Ｓａｆｆｅｒａｎ等首先在交联剂４，４，－二乙烯基偶氮苯存在下共聚聚甲基丙烯酸羟乙基与苯乙烯，得到一聚合物，将此聚合物包裹胰岛素与加压素，大鼠服用后５ｈ出现低血糖与抗利尿现象，这段时间正好与药物从胃至结肠的转运时间一致。用聚苯乙烯微粒或毫微粒作载体，可使药物定位于诱发结肠炎的部位口７｜，黏液层越厚，粒径越小，微粒的附着力越强。

２．８其他除上述给药系统之外，还有其他途径也

可实现结肠定位的目的，如氧化一还原作用敏感型聚合物（ｒｅｄｏｘ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｐｏｌｙｍｅｒｓ）载体系统。经研究表明，偶氮聚合物中的偶氮键经结肠酶作用而断裂，但这一偶氮还原作用不是由专一的偶氮还原酶而引起，而是被酶所产生的黄素（ｆｌａｖｉｎｓ）水解。在厌氧环境中，还原型黄素的作用过程包括细胞内电子的转移，还原型辅酶Ⅱ（ＮＡＤＰＨ）作为电子载体参与其中。二硫化物聚合物也是经氧化一还原作用过程而降解。

另外，结肠中常滋生大量微生物，如痢疾阿米巴（Ｅｎｔａｍｏｅｂａｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ），治疗这类疾病时，需结肠内有较高的局部药物浓度，可利用这一思路来设计抗阿米巴药的结肠定位体系。将二氧化硅微粒（直径为５～１０“ｍ）与抗阿米巴药［２一（４－氨基苯氧甲基）一５一硝苯一１一甲基咪唑］共价相连，体内和体外实验均证明，痢疾阿米巴对二氧化硅一药物微粒有吞噬作用，继而药物释出，微生物细胞迅速死亡。小鼠血清分析实验显示，含药微粒在小肠中不被吸收。这一给药系统可用于肠腔阿米巴感染的治疗，与普通制剂相比，不良反应大大降低。

３总结和展望

结肠定位给药可通过多种手段来实现。利用ｐＨ敏感型聚合物包衣，包衣层在胃与小肠不溶解，在结肠高ｐＨ值环境中溶解而释药；多重包衣能够更精确定位，系统到达末端回肠时，外层肠溶衣溶解破裂，内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。但ｐＨ敏感型包衣系统易受食物和肠道ｐＨ值的影响，有其明显的缺点。利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料，常用的是偶氮类聚合物和多糖类，值得注意的是，多糖类聚合物易溶于水，须通过交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体材料在结肠能够快速降解，以及寻找无毒的高分子材料，成为这一工作的重点。利用药物到达结肠的时滞效应，以亲水性聚合物作为控释层，外包以肠溶衣，系统到达结肠时恰好释药，而在胃肠道上半部不溶解。单纯利用时滞效应或ｐＨ值差异设计的结肠给药系统难以达到定位的目的，将此两种方法综合可取得更好的效果。

［参考文献］

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ｃｏｒｅｓ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｇａｉｎｓｔｃｏｌｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ

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ＹａｍａｏｋａＴ，ＭａｋｉｔａＹ，ＳａｓａｔａｎｉＨ，ｅｔａ１．Ｌｉｎｅａｒｔｙｐｅａｚｏ—

ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅａｓｄｒｕｇ。’ｃｏａｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｆｏｒｃｏｌｏｎ＋‘

ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｉｔｓｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｕｒ，ａｎｄ

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［收稿日期］２００４—１２—２８［修回日期］２００５—０４—２０

［本文编辑］刘军政姚春芳

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《江苏医药》创刊于１９７５年，由江苏省卫生厅主管、江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）主办。《江苏医药》是一本综合性医药卫生类核心期刊，中国科技论文统计源期刊。《江苏医药》是医药工作者和医药科研人员学术交流的阵地，也是反映医药科学动态的科技期刊。《江苏医药》为月刊，国内外公开发行，大１６开本，９６页，内页铜版纸印刷。虽为综合性医药刊物，但从２００６年开始，我们将更加注意努力使每期刊出的论文专业集中，１～６期（上半年）刊内科论文为主，７～１２期（下半年）刊外科论文为主。订阅方式灵活，欢迎专科医师选择需要的季度订阅。每册定价１０元，半年６０元，全年１２０元。我们真诚欢迎供稿和订阅《江苏医药》，并努力为订购本刊的集体和个人在稿件审定和出版发行方面提供热忱服务。邮发代号：２８—４。全国各地邮局均可订购；欢迎直接与本编辑部联系邮购。联系地址：南京市广州路３００号；邮编：２１００２９；联系人：王建华；电话：０２５—５７７１１５０７，８３２１６５８７；Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｉｙａ＠ｃｈｉｎａｊｏｕｒｎａｌ．ｎｅｔ．ｃｎ

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《创伤外科杂志》是反映创伤外科临床和基础研究内容的学术性期刊，国内外公开发行，是中国科技部中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）。《创伤外科杂志》已被中国学术期刊光盘版一数据库、中国生物医学文献光盘数据库（ＣＢＭ）、中文生物医学期刊文献数据库（ＣＭＣＣ）、万方数据库一数字化期刊群、国家版本数据库、《中文科技资料目录》、《中文科技期刊数据库》等全国检索系统收录。主要栏目：创伤临床、基础研究、药物应用方面论著；国内外创伤救治和研究进展方面的综述、评论等；创伤救治的新成果、新技术、新方法介绍；创伤临床方面的经验交流、短篇报道、病例报告、临床问答、医学信息、专题讲座等。主要读者对象为从事创伤外科和相关学科工作的临床、教学、科研人员。《创伤外科杂志》为大１６开，２００６年起９６页，双月刊（铜版纸），单月１５日发行；全国邮局发行，邮发代号：７８—１１１；定价：每期１０．ｏｏ元（１５．００元），全年６０．Ｏｏ元（９０．００元）；地址：重庆市大坪长江支路１０号《创伤外科杂志》编辑部；邮编：４０００４２；电话：０２３－６８７５７１３４，６８７０６８０４；传真：０２３—６８７０５４１７；Ｅ—ｍａｉｌ：ｔｒａｕｍ９９１０＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ

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