围术期抗凝抗血小板治疗与应对策略
围术期抗凝抗血小板治疗与应对策略
摘要
抗凝/抗血小板治疗用于预防危险人群的栓塞事件，中断或暂停尽管可以降低围术期出血几率但增加了血栓形成的可能。因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。
随着对血栓栓塞性疾病认识的深入和新型抗栓药物的不断出现，越来越多的病人在围手术期将接受抗凝/抗血小板治疗。可能的出血风险无疑给外科手术带来了巨大的挑战，因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。
1 围术期抗凝/抗血小板药
凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促进的两个主要环节。抗栓治疗主要针对两个环节，分别称抗凝治疗和抗血小板治疗。静脉系统血栓的防治主要针对凝血酶；动脉血栓的防治则以抗血小板为主。而对于一些重症病人，如急性冠脉综合征，可能需要同时使用抗凝和抗血小板药物[1]。
1.1 常见抗凝药物
1.1.1 香豆素衍生物[2]
代表药物为华法林，是主要的口服抗凝药。华法林是维生素K拮抗剂，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出现较慢，一般口服后8~12h 后才发挥作用，1~3d达到高峰，停药后其抗凝作用维持2~5d。凝血酶原时间（PT）主要用于监测华法林的抗凝效果。多数情况下，华法林抗凝治疗时，应维持PT所对应的国际标准化比值（INR）2~3。
1.1.2标准肝素与低分子量肝素[3-4]
普通肝素（Unfractionated Heparin, UFH）与低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)主要通过激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）来发挥强大的抗凝作用。
UFH的剂量-效应（dose-effect）相关性较差，其强度与持续时间并不随剂量增加而成正比增强及延长。肝素相关的出血风险随剂量增加。其半衰期与给药剂量有关，静脉注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分别为1、2.5、5h。可以用鱼精蛋白静脉注射来中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1mg∶UFH100U。
LMWH半衰期是UFH的3~4倍，抗凝效果呈明显的量效关系，临床应用无需常规监测APTT。较少诱发血小板减少症，不易被鱼精蛋白拮抗，不用于体外循环抗凝。
1.1.3 直接的凝血酶抑制剂
主要包括：水蛭素 (Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的参与，因此，抗凝效果确切且可预测性强。直接抗凝血酶药物治疗剂量窗口非常狭小，且无特异拮抗药，限制了其在临床应用。
1.2 抗血小板药物
1.2.1 阿司匹林
阿司匹林通过抑制血小板膜上的环氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能。尽管问世已逾百年，目前仍是研究和临床应用的主流药物，在心脑血管病的一/二级预防中，得到了广泛地使用。
1.2.2 噻氯匹定和氯吡格雷
抵克力得，即噻氯匹啶；波立维，即氯吡格雷(Clopidogrel)均为血小板ADP受体拮抗剂，不可逆抑制血小板功能。由于跟阿司匹林作用机制不同，这两类药物常联合应用于高风险病人，如冠脉支架植入术后和急性冠脉综合征患者，以协同拮抗血小板聚集功能。
1.2.3 糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂[5]
主要包括：阿昔单抗（abciximab）、Tirofiban和Eptifibatide，作用于血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体，从而抑制血小板聚集。由于缺乏特效的抗血小板药物拮抗剂，在一些急需恢复血小板功能的情况下，输注血小板可能是唯一的选择。
2 应对策略
需要长期服用抗凝药的病人多见于静脉血栓栓塞症、遗传性高凝状态、机械心脏瓣膜置换术后或房颤。长期的抗血小板治疗则见于冠心病、脑血管病以及外周血管病病人。合理的抗凝治疗可以降低静脉血栓栓塞风险达80%；在机械心脏瓣膜置换术后的病人，降低动脉血栓栓塞风险可达75%，而在房颤病人可达66%[6]。
抗凝治疗带给那些需要接受外科手术病人的主要问题是围术期出血。但是中断治疗可能会增加血栓形成的机会，而术后过早的恢复抗凝治疗又可能会增加术后出血的危险。所幸的是，因术前服用抗凝药物导致术后致命性的大出血非常罕见，而其它严重术后的并发症也往往与之无关。相反，术后出现致命性的动静脉系统栓塞（如脑卒中和肺栓塞）却屡见报道。Takahashi 等[7]曾报道，一名67岁因接受过主动脉机械瓣膜置换术后长期服用华法林抗凝治疗的男性病人，拟行择期的下肢静脉曲张剥脱术。其华法林于术前3d 停用，术后6h发生急性心肌梗死，其原因可能与停用抗凝治疗有关（华法林“反跳”）。
因此，服用抗凝/抗血小板药物的病人拟接受外科手术时，应该考虑到三个方面的情况：①可能增加的围术期出血；②手术的种类；③动静脉血栓栓塞的后果。一般而言，动脉血栓栓塞后果最为严重：其中20%为致命性，而40%可导致病人长期失能。静脉血栓栓塞后果则相对较轻，与静脉血栓栓塞相关的死亡率为6%；而与术后大出血相关的死亡率为3%[6]。
2.1抗凝药物应对策略
抗凝治疗的病人在接受外科手术时，围术期应对策略可分为：保守策略和积极策略。前者指术前停用华法林3~5d，术后尽快恢复华法林治疗；后者指在围术期停用华法林期间，使用肝素替代。采取何种策略应该根据病人和外科手术的具体情况而定。
牙科的小手术、白内障摘除术和人工晶状体植入术，病人术前不必停用抗凝药物。局部应用血速宁（止血环酸）或6-氨基己酸有助于减少此类病人的拔牙后出血。需要球后麻醉的眼科手术应该在术前停用华法林。
对于胃肠道内窥镜手术，应根据可能的出血情况来决定是否停用抗凝药。上消化道镜检，出血风险低，一般无需停药；而对于存在较高出血几率的内窥镜术如结肠镜、息肉切除及括约肌切开术等则往往需要停用华法林[8]。
在INR≤1.5，大多数外科手术可以安全实施。如果病人来不及停用香豆素衍生物，根据INR情况，皮下注射维生素K1~10mg，在8~10h内可纠正华法林的抗凝效果，但有时可能需要追加剂量。尽管维生素K经静脉使用可即刻起效，但有可能导致严重的过敏反应，曾有过快速静脉注射致死的报道。对于重症患者如果必须静注时，速度不应超过1mg/min。对于INR在2~3的病人，口服维生素K1~2mg可在24h内纠正华法林的抗凝效果[9]。
而对于某些病人，如，人工心脏瓣膜术后、心房纤颤、高凝状态以及深静脉血栓形成患者，停用华法林所带来的风险可能要远大于抗凝治疗。近期发生的静脉血栓栓塞患者（特别是<30d），出现再栓塞的几率高达50%，华法林可以使这种风险降低约80%[10]。因此，择期手术应该尽可能推迟，否则应采用积极策略，即在围术期使用肝素替代，以确保术前和术后INR>2。如果INR在抗凝治疗靶范围之内，术前6h停用标准肝素，足以保证术中恢复正常的凝血功能。术后12h可恢复肝素替代治疗（如果存在明显渗血应推迟），直至病人可以口服抗凝药物，最终维持INR>2。动脉系统一旦发生栓塞后果更为严重，因此，动脉栓塞30d以内患者，应推迟其择期手术。对必须手术者，术前应使用静脉肝素替代治疗，而术后除非该患者术后出血几率较低，否则一般不必像预防静脉栓塞那样积极使用肝素。在重大外科手术后，对此类患者不提倡静脉使用肝素，必要时可考虑皮下注射低剂量标准肝素或低分子量肝素。
总之，由于病人的个体化和所实施外科手术的不同，目前并没有标准的规范可以遵循，在决定采取何种应对策略，或决定肝素的使用时机和达到的抗凝程度时，应充分考虑到出血和栓塞这两种不同的风险。
不同的应对策略即意味着不同的临床结局。Dunn等[11]分析了31份报道、共计1868例接受抗凝治疗同时拟行外科手术的病人，其结果为：共有29例病人（1.6%）出现动脉系统栓塞，其中脑卒中事件7例（0.4%）。共有237例病人围术期继续使用口服药抗凝治疗，其中1例出现栓塞事件
（0.4%）；996例病人停用口服抗凝药而未用静脉肝素替代（保守策略），其中6例出现栓塞事件（0.6%）；166例病人停用口服抗凝药但使用静脉UFH 替代，无栓塞事件发生（0%）；180例病人停用口服抗凝药但使用皮下LMWH 替代，其中1例出现栓塞事件（0.6%）；其余21例栓塞病人没有特定的围术期应对策略。
尽管LMWH同UFH相比，有量效相关性好、抗凝效果容易预测、无需常规实验室监测、较少引起血小板减少症等诸多优势，但是围术期抗凝治疗的“积极应对策略”中的肝素替代治疗目前仍以UFH为主。使用LMWH抗凝还没能够进入美国FDA关于围术期积极应对策略的适应症，其效应、安全性、剂量以及给药时机等问题仍有待进一步的临床研究。
2.2 抗血小板药物应对策略
对于择期手术病人，是否需要停用阿司匹林一直是有争议的问题。尽管担心会增加手术出血，但文献表明，无论是大剂量阿司匹林1.2g/d（300 mg 每天4次）和3.6g/d（900 mg每天4次）或小剂量100 mg/d都不增加围术期出血量[12]。因此，目前多认为：如果是在推荐剂量范围内，单独使用抗血小板药物如阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心脏手术术前可以不停药。如果病人将要接受心脏手术尤其可能会体外循环，且病人冠心病病情稳定（如稳定性心绞痛），可以考虑停用阿司匹林7d，但术后48h内应尽快恢复抗血小板治疗。如果病人接受的是不停跳冠脉搭桥术，术后应立即恢复两种抗血小板药物治疗，以防止血栓形成。
服用氯吡格雷的病人如果同时服用阿司匹林，无论是接受心脏或非心脏手术，均应考虑停用氯吡格雷5d。目前，多种抗血小板药物联合治疗多用于冠脉情况处于不稳定期（急性冠脉综合征）的病人，因此，停用抗血小板药物应根据病人情况而定，必要时可能需要推迟外科手术。
2.3抑肽酶
抑肽酶（aprotinin）是一种非特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有强力的抗纤维蛋白溶解作用，同时抑制激肽释放酶和白细胞蛋白酶如弹力蛋白酶，激活C蛋白，保护并提高血小板功能。低浓度（>50KIU/ml）强力抑制
血纤维蛋白溶酶，高浓度（>200KIU/ml）同时抑制激肽释放酶和白细胞蛋白酶如弹力蛋白酶。抑肽酶是目前唯一经美国FDA批准的用于心脏手术以减少出血的药物，其推荐用法为：手术开始后静脉200万KIU，以后以50万/h 持续用至手术结束，此外，在预充液中加入200万KIU。大量文献[13]报道，术前使用抑肽酶可减少心脏直视手术出血量40％～50％和肝移植手术出血量的40％～60％。
抑肽酶应用的主要副作用包括栓塞、过敏、肾毒性和循环抑制。在高凝病人，如恶性肿瘤、布加综合征、门静脉血栓的病人不宜使用。虽有血栓形成的个案报道，但Molenaar的研究[14]表明抑肽酶具有强抗纤溶作用和较弱的抗凝作用，不致引起血栓形成。抑肽酶提取于牛肺组织，过敏反应较常见，0.7%的患者首次接触出现过敏反应，二次接触后过敏反应上升到10%左右。因此，使用前应做过敏试验。如果呈阳性，则不用抑肽酶，或可考虑在建立体外循环后使用，或用血速宁替代。此外，在严重肾功能不全也应慎用。循环抑制采用一般支持即可。
2.4 输注血液制品
2.4.1血小板输注指征[15]
①发热、肝素治疗或微小活动性出血的白血病病人，如果其血小板计数
<1万/μl，或存在上述风险，其血小板计数<2万/μl；
②对于重大手术，输注血小板以维持其计数>5万/μl，尤其在出现微血
管出血时；而对于小手术，即使血小板计数<5万/μl，也可以不予输注；
③在某些可能存在血小板功能异常（如体外循环后）以及出血可能导致
灾难性后果（如神经外科手术）的情况下，可考虑输注血小板以维持其计数在5~10万/μl；
④尽管血小板计数>10万/μl，如果存在严重的功能障碍，如服用抗血
小板药物，也可以考虑输注血小板。
2.4.2 新鲜冰冻血浆（FFP）输注指征[15]
①紧急情况下，用于拮抗维生素K拮抗剂如华法林等的抗凝治疗；
②存在微血管出血，且INR>1.6，或APTT大于正常值1.5倍以上；
③大量输血（24h内用库存血置换病人全部血容量或数小时内输注血量
超过4000ml）病人，即使INR或APTT不可知，如果出现微血管出血时。
血小板和FFP输注可能会带来一些并发症，如发热、过敏反应、细菌污染及输血相关的急性肺损伤，因此在输注血液制品时，应把握严格的适应症。严禁使用FFP来进行容量替代治疗。每单位血小板输注可以提高血小板
计数0.5~1万/μl，FFP可以按照10ml/kg剂量来改善病人凝血状况。
曾经有文献建议输注红细胞来改善凝血功能，然而仅红细胞压积的降低可能不足以显着影响凝血功能。利用血栓弹力图（TEG）研究红细胞压积对体外血液标本凝血状况的影响，其结果显示：如果保持血小板计数和凝血因子浓度在正常水平，即使红细胞压积从40%降低到10%，其凝血功能仍然正常[16]。
2.5 重组激活因子Ⅶa
重组激活因子Ⅶa（rFⅦa）是一种新型的促凝剂，是目前唯一的不仅可以替代某一凝血因子缺失的治疗，而且能启动并促进整个凝血过程的止血药物。rFⅦa首先结合组织因子并激活血小板，从而快速激活了Ⅱ因子和Ⅹ因子。其结果是导致了局部凝血酶爆发，这不仅反馈激活内源性凝血途径诸因子而且激活了更多的血小板，从而最终导致了纤维蛋白的产生。rFⅦa主要的优势在于：其促凝血效应仅出现在损伤血管局部而非全身循环。
rFⅦa已经成功地应用于华法林所致的出血、血小板数量及功能异常以及一些外科手术的严重出血，能够显着减少出血，降低大手术术中输血的可能。一项随机双盲评价预防性使用rFⅦa止血效应的临床研究[17]显示：在耻骨后前列腺切除手术过程中，单次剂量rFⅦa 20μg/kg或40μg/kg可以较安慰剂组显着降低失血量（rFⅦa20、40μg/kg组和安慰剂组失血量分别为：1235ml、1089 ml和2688 ml）。
3 结语
越来越多的病人在围术期可能会接受抗凝和/或抗血小板治疗，同时，一些新的、不可拮抗的抗凝/抗血小板药物在临床的应用，这给外科手术及围术期管理带来了新的挑战。因此，应了解其药效和药代学特点，并结合手术及个体病人的情况，以便采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。
12 抗凝或抗血小板药物治疗患者接受区域麻醉与镇痛管理的专家共识(2017)
抗凝或抗血小板药物治疗患者 接受区域麻醉与镇痛管理的专家共识（2017） 王秀丽王庚（共同执笔人）冯泽国江伟李军张兰陈绍辉金善良袁红斌徐懋（共同执笔人）郭向阳（共同负责人）止血机制正常的患者，区域麻醉导致封闭腔隙内（颅内、眼内或椎管内等）血肿和神经压迫损伤等严重并发症的概率很低。但对于使用抗凝、抗血小板等抗血栓药和其他导致止血异常的患者（创伤、大量失血、肝功能异常和DIC等），区域麻醉导致血肿的风险增加。一旦发生椎管内血肿或其它深部血肿，可能造成严重的不良后果，如截瘫、神经损伤、明显失血、气道梗阻等。 近年来，随着心脑血管疾病发病率的升高，服用抗血栓药物预防血栓的患者也日益增多。房颤、静脉血栓、机械瓣膜置换术后、冠脉支架置入术后等患者，通常会应用抗血栓药。此类患者接受区域麻醉时，其止血功能的异常增加了区域麻醉的风险。 对于围术期使用抗血栓药的患者，区域麻醉时机的选择很重要。麻醉科医师应该掌握常用抗血栓药的基本特点，选择合适的时机，将该类患者应用区域麻醉的风险降到最低。不同的患者，药物的代谢亦不同，应注意凝血功能的检查。熟悉抗血栓药物的药理特点并结合凝血功能检查，有助于麻醉科医师做出更加合理的选择。 本专家共识参考国内外相关指南，结合心脑血管及深静脉血栓用药和区域麻醉的应用，为抗凝或抗血小板药物治疗患者的区域阻滞管理提供意见，规范围术期的相应管理，供麻醉科医师和相关医务人员
参考。 一、常用抗血栓药的基本药理 临床常用抗血栓药可分为抗凝血酶药、抗血小板药及纤维蛋白溶解药等。中草药和抗抑郁药也有改变凝血功能的作用。各类药物的基本药理作用简述如下。 （一）抗凝血酶药 1.间接凝血酶抑制剂 ①肝素（UFH）：是一种分子量在15 000~18 000 D的粘多糖。UFH主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，增强后者对活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。UFH为血管外科及心脏外科手术中常用药物。UFH可被鱼精蛋白中和而失去抗凝活性（1mg鱼精蛋白可拮抗100U肝素）。UFH在低剂量（≤5000U）使用时即可抑制Ⅸa。监测活化部分凝血活酶时间（aPTT）可以了解其抗凝程度。通常，皮下或静脉给予肝素可维持aPTT在其1.5~2.5倍正常值。此外，UFH可能会引起血小板减少，长时间使用时需复查血小板计数。 ②低分子肝素（LMWH）：LMWH的分子量为2000~10000 D，皮下注射2h~4h达峰，半衰期3h~4h。LMWH具有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和较低的抗凝血因子Ⅱa活性。针对不同适应证的推荐剂量，LMWH不延长出血时间。预防剂量LMWH不显著改变aPTT，既不影响血小板聚集也不影响纤维蛋白原与血小板的结合。临床应用
抗血小板抗凝机理及药物作用点
（抗）凝血药作用机理小结 人体内止血的过程主要包括三个时相： 一 血管挛缩；二 血小板血栓形成；三 纤维蛋白的形成与维持 （抗）凝血药就是通过影响凝血的不同时相达到凝血与抗凝的效果。根据作用机理可以可以分为三大类：①作用于血小板药物 ②作用于凝血因子与纤溶蛋白系统药物 ③其他类药物 一、作用于血小板药物 ⊕ ○ 花生四烯酸 ○奥扎格雷 PGH 2;PGH 2 ○阿司匹林血栓素A 2 PGI 2 cAMP ↓ cAMP ↑ 血小板聚集 ⊕双嘧达莫 ⊕ADP ○氯吡格雷 图片说明 1 阿司匹林抑制环加氧酶 2 奥扎格雷抑制了TXA 2合成酶 3 双嘧达莫一方面抑制磷酸二酯酶活性使得cAMP 分解↓，另一方使腺苷酸环化酶活性↑进而增加了cAMP 的合成↑。两方面导致cAMP 含量增加 4氯吡格雷抑制了ADP 对血小板的活化作用而发挥作用 5cAMP 升高、钙离子降低抑制血小板的聚集；降低则促进血小板聚集 肾上腺色腙：能增强毛细血管对损伤的抵抗力，稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖，降低毛细血管的通透性，增强受损毛细血管端的回缩作用，使血块不易从管壁脱落, 从而缩短止血时间，但不影响凝血过程。 酚磺乙胺：能使血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力，促进凝血活性物质的释放，从而产生止血作用。 生长抑素：①可以抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。 ②可以抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。 ③可以显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏血流量。 ④减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺细胞有保护作用。 ⑤抑制胰高血糖素的分泌。 ⑥可影响胃肠道吸收和营养功能 TPO(血小板生成素)：原癌基因c-mpl 表达产物的配体，与红细胞生成素(EPO)有一定同源性，可促进巨核细胞前体细胞增殖和分化。
抗血小板、抗凝药物作用机制及出血处置
氯吡格雷：本品为抗血小板聚集药物。其作用机制是抑制ADP与血小板ADP受体结合，从而通过改变糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体而防止血小板聚集。本品选择性抑制ADP诱导的血小板聚集和ADP参与的其他激动作用的增强。 氯吡格雷通过对血小板ADP受体不可逆的修饰作用，选择性抑制ADP与血小板受体的结合。因此，正常血小板功能的恢复速度与血小板更新的速度一致（停药后，血小板聚集功能和出血时间在5在内逐渐恢复到基线水平）。 阿司匹林：小剂量阿司匹林产生血栓素，有抑制血小板聚集的作用。阿司匹林的抗血栓作用机制是抑制血小板内环氧化酶而起作用。它可抑制胶原诱导的二磷酸腺昔（ADP ）、三磷酸腺昔（ATP ）、5 一轻色胺及血小板因子W 的释放而抑制血小板聚集。阿司匹林能与环氧化酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酞化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A 。（TXA : ）的产生，使血小板功能抑制。环氧化酶的抑制，也抑制血管内皮产生前列环素( PGI : ) ，后者对血小板也有抑制作用。然而血小板没有合成环氧化酶的能力，故阿司匹林对血小板中环氧化酶的抑制作用是不可逆的，其作用可持续72 小时以上，只有当新的血小板进人血液循环才能恢复。而血管内皮细胞能通过DNA 合成环氧化酶而较快恢复。口服一次阿司匹林后，血小板功能低下的状态可持续7 天左右。 肝素：1.肝素能够与AT结合，催化灭活凝血因子Ⅱa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅹa，这是肝素抗凝作用的主要机制。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子Ⅱa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅹa失去活性，在没有肝素存在的情况下，AT 灭活凝血因子的速度非常缓慢，肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，抗凝血酶的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可增加1000－2000倍，肝素和AT结合后可以脱落参与再利用 。2.肝素激活肝素辅助因子2而直接灭活凝血因子2a。 应用肝素过程中如出现严重出血，除了支持疗法和输新鲜血外，还可以给予抗肝素治疗。普通肝素的抗凝作用可以被鱼精蛋白中和。鱼精蛋白能与肝素结合而形成稳定的盐。1mg鱼精蛋白能可中和大约100U普通肝素。当静脉滴注肝素时，因为肝素的半衰期短，约60分钟，只需把前几小时给予的肝素剂量计算在内。APTT值可以评估抗肝素治疗的效果。应用鱼精蛋白有时可出现低血压和窦缓等严重不良反应。对鱼精蛋白过敏风险较高的患者可以预先给糖皮质激素和抗组胺药物。 低分子肝素：肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭火因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。 低分子肝素抗Xa/IIa比例增大，即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于18个糖单位(分子量5400)，抗因子I Ia仍为其主要抗凝机制 低分子肝素对已经与血小板结合的因子Xa仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第4因子灭活，这样，在富含血小板的环境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影响血小板功能而致的出血合并症的发生，血小板减少症罕见。
围手术期安全抗凝
围手术期的安全抗凝 北京协和医院连利珊李拥军管珩 近年来，由于心、脑血管疾病发病率增高等因素，越来越多的患者接受长期的口服抗凝药物（Oral anticoagulant, OAC）治疗。抗凝药物主要应用于血栓性疾病及容易形成血栓栓塞的高危险人群中，如房颤患者、心脏瓣膜置换术后、及静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism， VTE）等。在围手术期，由于患者术后血流缓慢、机体应激高凝状态、以及逆转或突然终止抗凝治疗，可能导致的反弹性高凝状态，是术后并发血栓的主要因素。在围手术期未进行抗凝预防或治疗的血栓发病率为50%，即使在预防性抗凝治疗下也存在1%～3%的血栓发病率[1]。当长期接受OAC治疗的患者需要进行择期或限期手术时，考虑到围手术期易发生血栓的可能性，OAC是否继续治疗方面应十分慎重。同时，长期接受OAC治疗患者存在凝血机制的下降，使各种器官出血的风险增加，在围手术期需要严密监测各项凝血指标。所以，对于围手术期长期进行OAC治疗的患者如何减少血栓的发病率，及降低术后的出血风险，保证患者的安全性是一个十分重要的临床问题[2]。 本文根据ACCP-9指南及笔者的实践经验对围手术期的安全抗凝策略进行总结，重点介绍桥联抗凝。 1．桥联抗凝
在长期接受华法林等OAC治疗的患者需要接受择期和限期手术时，ACCP-9指南提出围手术期桥联抗凝的策略。桥连抗凝是围手术期的一项重要的抗凝策略，即应用短效药物替代长效药物，减少血栓事件发生的时间窗，同时有效避免不必要的出血事件，可以很好的降低围手术期的血栓形成及出血的风险[3-4]。具体做法为：在术前5 d停止OAC，当国际标准化比值（International normalized ratio, INR）控制在以下时，开始进行肝素（Unfractionated Heparin, UFH）、低分子肝素（Low molecular weight heparin, LMWH）的替代治疗。一般在术前4～6 h最后一次使用肝素，LMWH最后一次注射在术前20～25 h。在术后，出血期度过后，开始再次抗凝治疗，并逐渐过渡至OAC。整个桥联抗凝时间为8～10 d[4-7]。 术后抗凝重新开始使用遵循以下原则：根据手术后出血风险和血栓形成风险选择术后的24 h内，或者72 h内开始使用；在一些高出血风险的患者中，则要考虑抗凝药物减量应用[8-9]。具体用法，将在下文详细描述。 2．桥联抗凝的风险评估 围手术期桥联抗凝策略制定的依据，实际上是基于对围手术期血栓栓塞风险和术后出血风险的评估，平衡血栓栓塞风险和出血风险的结果[4]，二者兼顾才是安全、有效的治疗，单纯的强调任何一方面的作用或风险，都会将患者和医师至于潜在的威胁之中。
(完整版)ACS抗血小板与抗凝治疗新进展
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ ACS抗血小板与抗凝治疗新进展 急性冠脉综合征抗血小板与抗凝治疗新进展急性冠脉综合征(ACS) 是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞，造成完全或不完全心肌缺血为特征的一组疾病。 根据心电图表现， ACS 分为 STE-ACS和 NSTE-ACS。 STE-ACS 反映了冠状动脉急性完全闭塞，血栓成分以纤维蛋白和红细胞为主，即红血栓。 NSTE-ACS 反映了冠状动脉非完全闭塞，血栓成分以血小板为主，即白血栓。 无论 STE-ACS 还是 NSTE-ACS，血栓形成和/或血栓栓塞都是最主要的病理生理机制，因此，抗栓在 ACS 的治疗中占据极为重要的地位。 血小板活化与凝血系统激活是血栓形成和/或血栓栓塞过程中具有决定性作用的两个关键环节，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。 抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。 全球每年有 1700 万人死于心血管疾病， ACS 患者住院期间及远期死亡率分别为 6%和 12%。 1/ 8
大量的研究证明，抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低 ACS 患者血栓事件的发生率，改善预后；但另一方面，各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。 因此，平衡血栓与出血风险是 ACS 患者抗血小板与抗凝治疗的重点及难点，尤其在高危患者和某些特殊人群如高龄、肾功能不全等。 一、抗血小板治疗首先，无论 STE-ACS 还是 NSTE-ACS，急性期双联（甚至多联）抗血小板治疗是必须的。 抗血小板药物主要有阿司匹林、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白Ⅱ b/Ⅲa（GPⅡ b/Ⅲa）受体拮抗剂和西洛他唑等。 阿司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物，是冠心病抗血小板治疗的基石。 大量临床试验和荟萃分析已经证实了它可降低冠心病患者的缺血事件。 目前，多数指南推荐 ACS 患者起始负荷剂量为 160~325 mg （非肠溶制剂），急性期剂量应在 150~300 mg/d 之间，3 天后可改为小剂量即 75~100 mg/d 维持治疗。 所有患者在口服阿司匹林的基础上还推荐联合应用氯吡格雷，急性期立即给予氯吡格雷 300~600 mg 的负荷剂量，然后每天 75 mg 维持。 在考虑行 PCI的患者，可使用 600 mg 氯吡格雷作为负荷剂量以更迅速地抑制血小板的功能。
冠心病抗血小板和抗凝药物合理应用管理
冠心病抗血小板和抗凝药物合理应用管理 目的探讨和研究抗血小板和抗凝药物治疗冠心病的合理应用管理。方法通过胃镜及入院相关检查筛选从2015年9月—2016年10月期间该院心血管内科冠心病患者168例，排除胃肠相关疾病及恶性肿瘤患者，在患者积极控制血糖、血脂、血压的情况下，将其随机分成对照组及观察组，常规给予硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等药物的同时均给予阿司匹林口服，在此基础上观察组给予氯吡格雷口服及低分子肝素皮下注射，对照组给予低分子肝素皮下注射。结果结合患者临床症状、体征及ECG檢查，患者心电图较治疗前明显有所改变、心绞痛发作频率明显减少、心前区不适症状基本消失，观察组与对照组的有效率分别为96.43%、78.57%，大大提高患者的生活质量，使院内再发心肌梗塞及心血管死亡事件明显降低，仅有极少数患者出现粘膜出血、恶心呕吐、头晕头痛、发热、皮疹等不良反应，并且对照组与观察组差异无统计学意义（P>0.05）。结论安全合理联合用药对于冠心病的治疗及预后意义重大。 标签：冠心病；抗血小板；抗凝；联合用药 冠心病一般指冠状动脉粥样硬化、血管壁变厚、管腔变窄，或者冠状动脉痉挛后管腔变窄，使该血管负责供血的心肌发生缺血或坏死[1-2]。该病中老年人群多发，男性较女性多发，近10年来发病率在我国有明显升高趋势，占居民疾病死亡的40%以上，为我国群众的首位死亡原因，目前冠心病的诱发因素主要有高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖和超重、吸烟、不良饮食习惯、性别、心理社会因素、遗传因素等，冠心病患者在平时的日常生活中，例如上楼、风中疾走、骑车、提拉重物、情绪激动等状况下都可诱发此病的发生，该病发展迅速，如不积极治疗，随时可能危及生命，严重影响人们的生活质量及生命安全，因此积极控制诱发因素并且联合安全用药对于降低冠心病的发生率及远期死亡率至关重要。 1 资料与方法 1.1 一般资料 临床医生根据病史、症状、体征、ECG及相关实验室检查筛选出该院从2015年9月—2016年10月冠心病患者168例，被选取的168例患者在入院治疗前通过胃镜及相关检查已被确认无明显消化道及恶性肿瘤疾病患者，在建议患者控制血压、血糖、血脂、戒烟限酒、健康饮食的情况下，将患者随机分为对照组和观察组，各84例，对照组男性患者59例，女性患者42例，年龄45～80岁，平均年龄（62.0±4.1），观察组男性患者57例，女性患者44例，年龄45～80岁，平均年龄（62.5±3.9），两组患者的性别、年龄及病情轻重程度无明显差异。 1.2 方法 1.2.1合理用药的安全管理药品规范及安全用药事关人民群众的身体健康和社会的和谐稳定发展，是重大的民生和公共安全问题，安全的药品是指它对人
下肢骨折患者围手术期抗凝治疗对D—二聚体水平的影响
下肢骨折患者围手术期抗凝治疗对D—二聚体水平的影响 摘要目的研究下肢骨折围手术期抗凝治疗对血浆D-二聚体（D-D）水平的影响，探索下肢骨折患者围手术期行常规抗凝聚治疗的必要性。方法60例下肢单发骨折的手术患者，随机分为试验组和对照组，各30例，试验组围手术期采用常规剂量肝素静脉滴注抗凝治疗，对照组围手术期未进行抗凝治疗，检测两组术前和术后第1天、3天、1周的D-二聚体水平。结果所有患者D-二聚体水平术后1～3 d有增高趋势；试验组于术后3 d开始下降，术后1周低于术前水平；对照组下降缓慢，术后1周D-二聚体水平明显高于治疗前。结论下肢骨折患者处于高凝状态，抗凝治疗能有效地降低下肢骨折患者围手术期血浆D-二聚体水平，抗凝时间应>1周。 关键词下肢骨折；围手术期；抗凝治疗；D-二聚体 深静脉血栓（DVT）和肺动脉血栓栓塞（PE）都属于静脉血栓栓塞症（VTE），均是骨科手术后的严重并发症之一。患者术后一旦发生DVT，可引起肢体肿胀、疼痛及活动受限，影响关节置换术后康复和功能锻炼，从而影响手术效果，更危险的是，一旦栓子脱落造成肺栓塞可危及患者生命，迄今为止，抗凝治疗仍是目前公认的治疗DVT的基石[1]，具有改善侧支循环，防止再血栓的作用。D-二聚体升高对排除和诊断DVT有重要参考价值。但是D-二聚体在DVT抗凝治疗过程中的变化规律及对治疗过程中有无指导价值的报道尚较少[2]。本研究拟观察下肢骨折围手术期抗凝治疗对D-二聚体浓度的影响，现报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选择本院2013年8月～2014年8月收治的下肢单发骨折的手术患者60例，其中男38例，女22例；年龄19～64岁，平均年龄（43.30±15.70）岁。病例入选标准：所有入组患者骨折发生时间在7 d内，有明显的骨折阳性体征，经X-ray、CT或磁共振成像（MRI）证实，主要为股骨、髌骨、胫骨、腓骨和足部骨折。骨折原因主要有交通事故伤、工伤、摔伤等。病例排除标准：既往有静脉血栓史；患有脑血管病或周围血管病者；有凝血功能障碍者；所选患者术前进行多普勒超声和静脉血管造影证实不存在下肢DVT。将患者随机分为试验组和对照组，各30例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1. 2 方法试验组围手术期采用常规剂量肝素静脉滴注抗凝治疗，对照组围手术期未进行抗凝治疗，检测两组术前和术后第1天、3天、1周的D-二聚体水平。 1. 3 统计学方法采用SPSS17.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。
抗凝和抗血小板的联合治疗 ——介入医师的困境
抗凝和抗血小板的联合治疗——介入医师的困境 作者：哈尔滨医科大学附属第一医院心内科田野韩薇 在过去的20年中，阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗能显著降低经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相关的血栓和再次心肌梗死的风险，是目前PCI 围术期的标准抗血小板方案。但是，大约有5%接受PCI的患者需要长期或短期华法林抗凝治疗，如房颤、心脏机械瓣膜、下肢静脉血栓、左心室附壁血栓。目前评价三联抗栓治疗（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）、二联抗栓治疗（华法林+阿司匹林或华法林+氯吡格雷）和双联抗血小板治疗（停华法林，阿司匹林+氯吡格雷）策略安全性和有效性的临床资料非常有限。如何平衡支架血栓/栓塞事件和出血风险是临床医师面临的一个非常棘手的问题。 目前三联抗栓治疗是房颤患者PCI术后最常用的方案。2007年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心血管造影和介入学会（SCAI）PCI指南和ACC/AHA ST段抬高心肌梗死（STEMI）指南建议，口服抗凝药患者行PCI应给予华法林+低剂量阿司匹林（75～81 mg）+氯吡格雷（75 mg），INR 2.0～2.5，推荐级别为ⅠC。但是2011年美国心脏病学会基金会（ACCF）/AHA/美国心律学会（HRS）房颤指南将推荐级别降低为Ⅱb。原因可能与三联抗栓治疗显著增加了出血风险有关。研究显示，三联抗栓治疗出血风险比二联抗栓治疗增加了3～6倍。在Danish登记研究中70 000例房颤患者三联抗栓治疗1年的出血风险为15.7%，而在WOEST研究中高达44.4%。实际上，国内医生因为过分担心这种较高的出血风险，以致在临床上很少应用三联抗栓治疗，更重要的是目前尚无前瞻性研究支持三联抗栓 策略。 二联抗栓是指在房颤拟行PCI的患者中采用华法林+阿司匹林或华法林+氯吡格雷的抗栓策略。华法林+阿司匹林的联合治疗不能有效预防PCI患者支架血栓形成，小规模研究显示，这种策略PCI后第1个月支架血栓发生率高达15.2％，无计划PCI率达17.2％。因此，不建议华法林+阿司匹林的联合治疗。理论上讲，与阿司匹林相比，氯吡格雷能更有效地预防PCI患者血栓事件，是PCI后预防支架血栓形成所必须的。大规模随机对照研究证实，在急性冠脉综合征（ACS）合并房颤患者中口服抗凝药物在预防血栓方面至少和阿司匹林一样有效。因此，用口服抗凝药物替代阿司匹林，采用华法林+氯吡格雷的二联抗栓治疗是合理的。以往有关这种联合安全性和有效性的资料很少。小规模研究显示，这种联合治疗严重出血发生率为10％～12％，心血管事件和支架血栓事件发生率为0。但这些研究样本例数偏小，不足以证实这种策略的安全性和有效性。WOEST研究首次在573例需口服抗凝药物的PCI患者中证实，与三联抗栓相比，华法林+氯吡格雷能有效降低1年出血事件发生率，而不增加血
抗凝及抗血小板药物应用及护理
抗凝及抗血小板药物应用及护理 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物 抗凝药物的基本分类 1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、低分子肝素、华法林、蚓激酶等 2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等 3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷等 一、阻止纤维蛋白形成的药物 1、肝素类 成份及种类：肝素钠/钙，普通/低分子 机制： 在体内外都有抗凝血作用 与凝血酶原-III结合，对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。 2香豆素类 华法令：为香豆素类口服抗凝剂，结构与VitK类似 机制：
竞争性拮抗VitK的作用，使维生素依赖的凝血因子作用产生障碍，致II、VII、IX、X失活，使凝血酶原时间延长。 对已经合成的凝血因子因子并无直接对抗作用。 华法林没有溶栓（化栓）的作用 药动学论 1、口服吸收迅速，生物利用度100%作用发挥慢 2、半衰期36-42小时 3、几乎完全通过肝脏代谢清除，主要通过肾脏排泄 4、剂量反应关系变异很大，因此需要严密监测INR 5、受遗传因素及环境因素的影响，小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生 6、药为酸性，遇碱性药物则失去抗凝性能 小结—不宜合用的药物 1、解热镇痛药 2、广谱抗生素 3、镇静剂 4、同化激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素 5、口服降糖药 6、抗结核药 7、制酸药、轻泻药 监测 1、用药的第一周每3天监测1次INR。
2、INR达到治疗目标并维持至少两天，1周监测1次 3、当INR稳定后对于门诊患者，可以每4周监测1次 INR目标值 多数75岁以下的房颤患者2.5（2.0-3.0），75岁以上出血高危患者2.0（1.6-2.5） 不良反应 1、常见的不良发应是出血，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等 2、对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗 3、输入新鲜的血液。 二、促进纤维蛋白溶解的药物 尿激酶 1、来源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由 2、机制：直接作用于血块表面的纤溶酶原，产生纤溶酶，使纤维蛋白溶解 注意事项 1、不可肌注给药。否则可发生红肿，静注后穿刺部位要加压。 2、现用现配。溶解后存放会失去活性，使药效降低。 3、本药稀释宜用近中性液体，避免酸性液体，易使之降解。 三、抗血小板药物
抗凝药物与抗血小板药物须区别使用
龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/ed18756130.html, 抗凝药物与抗血小板药物须区别使用 作者：刘祖春 来源：《家庭医学》2017年第10期 年初，老张突发脑梗死。治疗期间，医生发现他存在“心房颤动”，推测这可能是引起老张脑梗死的元凶。经过神经内科医生和心脏科医生共同会诊后，建议老张使用抗凝剂治疗。老张很疑惑地问医生：“我已经在使用抗凝剂，为什么还要用？”原来老张一直使用抗血小板药物阿司匹林。实际上，尽管抗血小板药物和抗凝剂的最终目的都是防止血栓形成，但两者并不一样。 临床上常用的抗血栓药主要包括抗凝血药、抗血小板药和溶栓药（纤维蛋白溶解药）三类。血栓形成有两种，一种是由于疾病病理、生理变化，造成血流缓慢或停滞，引起纤维蛋白形成、血栓形成，这类血栓多发生于静脉系统；另一种则因血管内皮受损，血小板发生粘附、聚集和形成血小板栓子，这类血栓多发生动脉系统（有内皮受损）。对于前者可用抗凝血药防治；而对于后者可用抗血小板药。也就是说，抗凝血药与抗血小板虽然都是抗栓药，但抗栓机制不同。而溶栓药则主要用于急性心肌梗死、脑梗死后，溶解已形成的血栓。 抗凝血药：阻止血液凝固 代表药物：华法林 抗凝治疗是针对血液凝固过程进行的治疗。血液凝固过程是一个复杂的蛋白质水解活化连锁反应，有12个凝血因子及多种酶的参与，最终使血液变成血凝块。抗凝治疗是通过影响血液凝固过程中某些凝血因子，并在一定程度上阻止血液凝固的过程，达到防治血栓性疾病的目的。华法林为香豆素类药物，其结构与维生素K相似，能对抗维生素K参与四种凝血因子的合成作用，使具有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ不能合成，而起到抗凝作用。 血栓形成，如靜脉血栓或者心房颤动的血栓，除了手术和损伤原因以外，还多与血流缓慢、局部血液形成涡流等有关。这类血栓会随血液移动到其他部位，导致更严重的后果，如下肢深静脉血栓会导致肺栓塞、猝死，而心房颤动的血栓脱落则可发生严重的脑梗死。对于这类患者需要用抗凝药物，防止血栓形成。目前，临床上抗凝药物主要用于心脏相关手术、心导管介入治疗、心脏导管检查、脑血管导管造影检查、血液透析、人工肾的预防性抗凝治疗，以及心房颤动预防血栓发生等。 华法林是一个经典的抗凝药物，可以有效降低房颤患者的脑梗死。但用药过量易引起自发性出血。服药期间，患者必须监测凝血机制中PT（血浆凝血酶原时间）和INR值（国际标准化比值），根据INR来调整药物剂量，以免剂量过高导致出血，或剂量过低没有效果。现在
围术期抗凝抗血小板治疗与应对策略
围术期抗凝抗血小板治疗与应对策略 摘要 抗凝/抗血小板治疗用于预防危险人群的栓塞事件，中断或暂停尽管可以降低围术期出血几率但增加了血栓形成的可能。因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。 随着对血栓栓塞性疾病认识的深入和新型抗栓药物的不断出现，越来越多的病人在围手术期将接受抗凝/抗血小板治疗。可能的出血风险无疑给外科手术带来了巨大的挑战，因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。 1 围术期抗凝/抗血小板药 凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促进的两个主要环节。抗栓治疗主要针对两个环节，分别称抗凝治疗和抗血小板治疗。静脉系统血栓的防治主要针对凝血酶；动脉血栓的防治则以抗血小板为主。而对于一些重症病人，如急性冠脉综合征，可能需要同时使用抗凝和抗血小板药物[1]。 1.1 常见抗凝药物 1.1.1 香豆素衍生物[2] 代表药物为华法林，是主要的口服抗凝药。华法林是维生素K拮抗剂，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出现较慢，一般口服后8~12h 后才发挥作用，1~3d达到高峰，停药后其抗凝作用维持2~5d。凝血酶原时间（PT）主要用于监测华法林的抗凝效果。多数情况下，华法林抗凝治疗时，应维持PT所对应的国际标准化比值（INR）2~3。 1.1.2标准肝素与低分子量肝素[3-4] 普通肝素（Unfractionated Heparin, UFH）与低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)主要通过激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）来发挥强大的抗凝作用。 UFH的剂量-效应（dose-effect）相关性较差，其强度与持续时间并不随剂量增加而成正比增强及延长。肝素相关的出血风险随剂量增加。其半衰期与给药剂量有关，静脉注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分别为1、2.5、5h。可以用鱼精蛋白静脉注射来中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1mg∶UFH100U。 LMWH半衰期是UFH的3~4倍，抗凝效果呈明显的量效关系，临床应用无需常规监测APTT。较少诱发血小板减少症，不易被鱼精蛋白拮抗，不用于体外循环抗凝。
围手术期安全抗凝
北京协和医院连利珊李拥军管珩 近年来，由于心、脑血管疾病发病率增高等因素，越来越多的患者接受长期的口服抗凝药物（Oral anticoagulant, OAC）治疗。抗凝药物主要应用于血栓性疾病及容易形成血栓栓塞的高危险人群中，如房颤患者、心脏瓣膜置换术后、及静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism， VTE）等。在围手术期，由于患者术后血流缓慢、机体应激高凝状态、以及逆转或突然终止抗凝治疗，可能导致的反弹性高凝状态，是术后并发血栓的主要因素。在围手术期未进行抗凝预防或治疗的血栓发病率为50%，即使在预防性抗凝治疗下也存在1%～3%的血栓发病率[1]。当长期接受OAC治疗的患者需要进行择期或限期手术时，考虑到围手术期易发生血栓的可能性，OAC是否继续治疗方面应十分慎重。同时，长期接受OAC治疗患者存在凝血机制的下降，使各种器官出血的风险增加，在围手术期需要严密监测各项凝血指标。所以，对于围手术期长期进行OAC治疗的患者如何减少血栓的发病率，及降低术后的出血风险，保证患者的安全性是一个十分重要的临床问题[2]。 本文根据ACCP-9指南及笔者的实践经验对围手术期的安全抗凝策略进行总结，重点介绍桥联抗凝。 1．桥联抗凝 在长期接受华法林等OAC治疗的患者需要接受择期和限期手术时，ACCP-9指南提出围手术期桥联抗凝的策略。桥连抗凝是围手术期的一项重要的抗凝策略，即应用短效药物替代长效药物，减少血栓事件发生的时间窗，同时有效避免不必要的出血事件，可以很好的降低围手术期的血栓形成及出血的风险[3-4]。具体做法为：在术前5 d停止OAC，当国际标准化比值（International normalized ratio, INR）控制在以下时，开始进行肝素（Unfractionated Heparin, UFH）、低分子肝素（Low molecular weight heparin, LMWH）的替代治疗。一般在术前4～6 h最后一次使用肝素，LMWH最后一次注射在术前20～25 h。在术后，出血期度过后，开始再次抗凝治疗，并逐渐过渡至OAC。整个桥联抗凝时间为8～10 d[4-7]。 术后抗凝重新开始使用遵循以下原则：根据手术后出血风险和血栓形成风险选择术后的24 h内，或者72 h 内开始使用；在一些高出血风险的患者中，则要考虑抗凝药物减量应用[8-9]。具体用法，将在下文详细描述。2．桥联抗凝的风险评估 围手术期桥联抗凝策略制定的依据，实际上是基于对围手术期血栓栓塞风险和术后出血风险的评估，平衡血栓栓塞风险和出血风险的结果[4]，二者兼顾才是安全、有效的治疗，单纯的强调任何一方面的作用或风险，都会将患者和医师至于潜在的威胁之中。 血栓栓塞风险 需要长期抗凝的指征包括房颤、近期（3个月内）静脉血栓综合征及曾行机械性心脏瓣膜置换术的患者[10-13]，ACCP-9指南对这样的患者进行了血栓栓塞风险分级[见表]。指南同时推荐： 对于高血栓栓塞风险患者：采用皮下注射治疗量的LMWH或者静脉注射治疗量的UFH来进行桥联抗凝（Grade1级）； 对于中等血栓栓塞风险患者：使用治疗量LMWH或UFH进行桥联抗凝（Grade 2C），并且认为治疗量的LMWH 是最佳的选择； 对于低血栓栓塞风险患者：采取小剂量的LMWH、UFH进行桥联抗凝，或者可以不进行桥联抗凝（Grade2C）[14-15]。 血栓栓塞风险分险 机械性心脏瓣膜房颤静脉血栓栓塞症 高风险任何二尖瓣瓣膜植入后；笼瓣或倾斜式 阀瓣主动脉瓣植入；最近(6个月内)脑卒 中或短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attacks, TIA） CHADS2得分在5～6 分；最近（3个月内） 脑卒中或脑卒中发作； 风湿性心瓣膜病 最近（3个月内）静脉血栓；严 重易栓症（C和S蛋白缺乏或抗 磷脂抗体综合征等）
抗血小板抗凝机理及药物作用点
肾上腺色腙：能增强毛细血管对损伤的抵抗力，稳定血管及其周围组织中的酸性 粘多糖，降低毛细血管的通透性，增强受损毛细血管端的回缩作用，使血块不易从管 壁脱落，从而缩短止血时间，但不影响凝血过程。 酚磺乙胺：能使血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力，促进凝血活性 物质的释放，从而产生止血作用。 生长抑素：①可以抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。 ② 可以抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。 ③ 可以显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏 血流量。④减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌， 降低酶活性，对胰腺细胞 有保护作用。 ⑤抑制胰高血糖素的分泌。 ⑥可影响胃肠道吸收和营养功能 TPO 血小板生成素）：原癌基因c-mpl 表达产物的配体，与红细胞生成素（EPO ）有一 定同源性，可促进巨核细胞前体细胞增殖和分化。 （抗）凝血药作用机理小结 人体内止血的过程主要包括三个时相： 一血管挛缩；二 血小板血栓形成；三 纤维蛋白的形成与维持 （抗）凝血药就是通过影响凝血的不同时相达到凝血与抗凝的效果。根据作用机理可以可以分为三大类：①作用于血小板药物 溶蛋白系统药物 ③其他类药物 一、作用于血小板药物 ②作用于凝血因子与纤 花生四烯酸 O 奥扎格雷 PGH 2； PGH 2 O 阿司匹林 图片说明 阿司匹林抑制环加氧酶 奥扎格雷抑制了 TXA 合成酶 双嘧达莫一方面抑制磷酸二酯酶活性使得 cAMP 分解另一方使腺 血栓素A PGI 2 苷酸环化酶活性T 进而增加了 cAMR 的合成T 。两方面导致 cAMP 含量增加 4氯吡格雷抑制了 ADP 对血小板的活化作用而发挥作用 5cAMP 升高、钙离子降低抑制血小板的聚集；降低则促进血小板聚集 1 1 L cAM R cAM H 4 -------- ?双嘧达莫 血小板聚集 O 氯吡格雷 十 O
常见抗凝和抗血小板药物的合理用药
常见抗疑和抗血小板药物的合理用药 1、通常华法林剂量的调整是根据：C（单项选择） A.APTT B.PT C.INR D.血小板计数 2、血流不稳定的大面积肺栓塞首选药物是：A （单项选择） A.抗凝药物 B.抗血小板药物 C.溶栓药物 D.抗贫血药物 3、下列药物属于二磷酸腺苷受体拮抗剂的药物是B（单项选择） A.阿司匹林 B.替格瑞洛 C.西洛他唑 D.替罗非班 4、关于达比加群酯下列说法错误的是：D （单项选择） A.达比加群酯是个前体药物 B.达比加群酯是个直接凝血酶抑制剂 C.达比加群酯使用前需评估患者肾功能 D.达比加群酯的剂量主要是根据体重来调整 5、下列哪些食物对华法林的疗效产生影响最大：B （单项选择） A.富含脂肪的食物 B.富含维生素K的食物 C.富含维生素C的食物 D.富含蛋白质的食物 6、阿司匹林用于心脑血管疾病一级和二级预防剂量正常值是：C （单项选择） A.一次25-50mg 一日一次 B.一次50-75mg 一日一次 C.一次75-100mg 一日一次 D. 一次300mg 一日一次 7、下列疾病中属于静脉血栓栓塞病的是：D（单项选择） A.脑卒中 B.MI C.ACS D.PTE 8、关于利伐沙班下列说法正确的是：C（单项选择） A.利伐沙班口服不容易吸收 B.利伐沙班口服吸收经肝脏代谢后都要经过肾脏排泄 C.与华法林比较，利伐沙班与药物和食物的相互作用较小 D.临床常用INR和APTT来检测利伐沙班的抗凝作用 9、氯吡格雷下列说法错误的是：C（单项选择） A.是一个无活性的前体药物 B.在临床中存在氯吡格雷低反应或抵抗的现象 C.不同的质子泵抑制剂与其合用时相互作用无差异 D.可适用于难以耐受阿司匹林的患者 10、下列那个药物可增强华法林的抗凝作用B （单项选择） A.利福平 B.胺碘酮 C.维生素C D.苯巴比妥