诺华清洁验证操作规程
原料药生产清洁验证
翻译自诺华制药
《CｌｅａｎｉｎｇVａｌｉｄａｔｉｏｎＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅｏｆＡＰＩｓ》
Ｂｙｋｉｎｎａｒａ
目录
原料药生产清洁验证 (3)
1.目的和范围 (3)
2.职责 (3)
3.定义 (3)
4.需求 (3)
4.1 流程概述（见附件） (3)
4.2 一般需求 (3)
4.3 清洁验证策略（风险评估） (4)
4.4 清洁验证主计划 (5)
4.5 清洁验证步骤 (9)
4.6 清洁验证方案 (9)
4.7 清洁验证报告 (10)
4.8 再验证 (11)
5 变更控制 (12)
原料药生产清洁验证
1.目的和范围
这个模板描述了原料药（包括中间体）生产清洁验证的策略和基本需求，目的是为了避免化学和微生物方面的污染。
这个模板还描述了清洁验证主计划的准备、最差情况的概念、矩阵方法、可接受标准、清洁最小次数、清洁验证和报告的准备。
2.职责
第三方的管理职责是确保清洁验证真正的符合评估的标准，工艺已经经过验证并持续在验证周期内。
3.定义
无
4.需求
4.1 流程概述（见附件）
4.2 一般需求
为了确保验证，应该按照以下顺序制定和批准需要的文件：
·验证主计划
·验证方案
·验证报告
变更会影响验证状态。为了控制住这些变更，需要进行适当的变更控制。假如新的最差情况被引入或者清洁方法改变了再验证是必须的。
4.3 清洁验证策略（风险评估）
按照各地的验证政策，不同的参照标准会被引入到各自的验证策略中。为了确定每个清洁方
法的验证等级，风险评估是必要的。应该考虑的风险评估的标准有：
·原料药或中间体的溶解度
·剂量水平、毒性、效价强度
·设备的设计及结构（包括直接/非直接接触产品的表面）
·专用设备/非专用设备
·设备的关键部位
·设备表面材质的吸附性
·非无菌/无菌产品微生物、内毒素、微粒方面的特殊考量
·整个工艺每步所处地点
·生产活动
·批量以及可能的变化
·工艺周期
·清洁间隔时间
·清洁放置时间及环境条件
·患者的安全风险
·每个清洁程序包含的产品数
·首次对比性再验证
清洁验证风险评估会确定原料药是否为β内酰胺青霉素、甾体类化合物、头孢类、肿瘤毒性、致癌、诱变性等物质。清洁方法用于相似的原料药/中间体以及工艺时可不需要进行单独的验证。接下来应该区分最差情况和为清洁验证选择矩阵法。在矩阵方法中同组的三因素被测试一次，最差情况被测试三次。
矩阵法同样适用于设备，比如相似或者相等的设备通过风险评估（同样的材质、尺寸、结构、复杂性）可被认为是同组或同矩阵中。
用来选择每组产品中最差情况的关键参数包括（清单未全部列
出）：·在所选择溶剂、清洁剂中具有最低的溶解度·工艺复杂程
度
·原料药
·口服毒性
·剂量水平
选择一系列的相似的原料药和中间体（强调了最差情况以及相应的清洁方法）进行验证研
究可以被接受。
考虑到相关的标准，一些情况需要进行单独的验证研究。假如一个新的原料药（中间体）
被引入到厂房中，用于该原料药（中间体）生产的设备的需要进行清洁风险再评估。假如
该新的原料药（中间体）被显示是新的最差情况，这时必须进行再验证。假如新产品不是
最差情况，那么只需在执行正常清洁 SOP 后进行确认，不需要进行额外的清洁验证。
清洁的次数：
为了证明清洁规程被验证，必须有效执行三个预定的清洁步骤。详细信息参照 4.5 部分中的清洁规程应包含什么部分。在矩阵最差情况方法中，采用相同清洁策略的不同三个原料药（中间体）各自只需进行一次清洁就可以，或者进行三次清洁直至找出三个原料药中最差情况。
专用设备：
对于专用设备清洁验证可以减少到只对清洁剂、消毒剂、微生物/内毒素污染进行验证。按
照风险评估的结果，为了防止残留和分解物质清的建立，清洁时间间隔必须建立。
清洁剂和消毒剂：
使用复杂的包含表面活性剂的清洁剂或消毒剂往往被认为是不可取的而那些成分明确的（NaOH、H3PO4、H2O2）更为可取。如果表面活性剂的使用不可避免，只可以使用那些成分
已知的清洁剂和消毒剂。如果这些信息不可获取，那么需要更换可以替代的试剂。应该建立
从生产商手上获得清洁剂或消毒剂配方的关键变更信息的操作方法。在清洁验证中需要考虑
到清洁剂/消毒剂的去除。需要检测元素（比如磷酸）时被认为是最差的情况。
微生物污染：
如果最后一个清洁步骤使用到了水或者混有水的有机溶剂可能会造成微生物污染，如果设备
清洁采用的是回流的有机溶剂那么相关的微生物污染的风险是极小的。
4.4 清洁验证主计划
清洁验证主计划必须准备好，并获得质管部门的审核和批准，表明验证项目的范围。
需要进行培训及培训效果评价，尤其是对于那些新的工艺以及手工清洁操作。
4.4.1 清洁验证事项
所有清洁验证事项的文件都应包含在验证主计划之中，包括清洁验证方案、清洁验证报告、清洁验证策略概述、清洁验证步骤、清洁规程、可接受标准、取样方法、变更控制步骤以及批准步骤。
4.4.2 清洁方法
主要有三种清洁方法
手工清洁
这是由操作者使用明确规定的清洁物质（可能使用高压枪）对设备进行人工清洁。这种清洁决定于设备的种类，干燥机、固体盛装设备、固体下料设备等都使用的不同的清洁程序。人工清洁主要取决于操作者，因此只有经过正确培训的操作者才能做好。
拆卸清洁
这涉及到需要拆卸步骤的设备，使用人工方法或者用循环水进行清洁。
在线清洁
这是一种经典的清洁方法，对设备进行清洁时不需要对设备进行拆卸，一并随着工艺流，通过清洁溶剂的回流和循环对设备进行清洁。这种清洁程序不取决于设备，通常是由工艺生产流程来决定的。在线清洁程序一般包括人工清洁、粗洗、精洗、最终淋洗（假如清洁用来日常分析时被叫做分析清洁）。当设备用于新的产品而标准清洁规程里没有包含时，在使用前通常要使用到预淋洗。以下是两种预淋洗方法。
生产后冲洗：
在一项生产的清洁后如果下次使用前需要保存一个较长的时间，这时候往往使用明确的混合溶剂和（或）酸或碱进行清洁。另外标准的在线清洁周期应被应用到生产间。
用前润洗：
在新产品生产前使用新工艺内的溶剂直接对设备进行淋洗。
清洁次序：
粗洗：粗洗时使用指定的溶剂、溶剂混合物、酸液或碱液进行清洁，使用一系列的清洁步骤或人工清洁比如用刷子、高压水枪就很容易达到粗洗的要求。
精洗：用充足的溶剂进行最终淋洗，建立一个系统用以证明设备已经清洁干净。取最后一次淋洗的样用于分析，分析结果合格下次才可使用。
4.4.3 取样方法
淋洗法取样：淋洗取样适用于封闭的设备以及难以触摸到的设备。此时整个设备链或模具需
要用合适的溶剂煮沸并取样，假如设备不可以被加热可以用相同的加热后的溶剂进行淋洗取
样。
擦拭取样：如果不需使用淋洗法取样，通常会使用到擦拭法取样。如果多点取样，应该使用
最高的残留进行污染计算。擦拭取样的结果应该和淋洗取样的结果联合起来用于计算整个设
备链的污染残留。如有必要在清洁验证研究过程中，可增加擦拭取样用以确认淋洗取样的有
效性。
4.4.4 可接受标准
在执行清洁验证之前可接受标准应该要被确定下来。可接受标准会包括化学（原料药、中间
体、溶剂、消毒剂）以及微生物污染的数量。
清洁限度
首先设备必须是目测洁净的，假如没有需要进行偏差调查并执行控制措施。
4.4.4.1 最终纯化
纯化的最后一步是用分离设备将晶体产品和析晶母液分离开来或其他合适的纯化步骤。之
后的步骤是最终离心、干燥。
·专用设备必须目测清洁并符合微生物的要求。
·如果污染物是高毒性的（高致敏性、细胞抑制剂、激素类、诱变剂、致畸剂）物质，在
下个产品中残留不得超过 10ppm。
·未知效能的研发产品的最小治疗剂量需要进行评估。
·计算限度时的假设:前一个产品的整个设备链的污染残留（用最差情况计算总面积的污染）都会污染到下一个产品。更换产品计算污染残留时需要基于下个产品的批量或者在各设备上的最小生产批量。整个计算过程需要文件化。
·在计算清洁限度时需要用到最小日治疗剂量和最大日治疗剂量法。
·清洁剂/消毒剂在下一产品中的残留量不应超过 10ppm，如果有安全性（比如急毒性）数
据支持，100ppm 作为限度也是可以接受的。
除了目测清洁还需遵循以下标准。
4.4.4.2 最终纯化后
原料药到原料药（干燥、粉碎、混合设备）
适用于最后纯化后多用途的干燥、粉碎、混合设备以及更远的下游设备原料药残留的转移。
可使用以下任意一种可接受标准。
·不超过下一产品最小日治疗量的 1/1000
·不超过下一产品批量的 20ppm，该限度来源于制剂产品活性残留不超过 10ppm，因为原料药到制剂产品还需要加入大量的辅料。
中间体到原料药（干燥、粉碎、混合设备）
适用于最后纯化后多用途的干燥、粉碎、混合设备以及更远的下游设备中间体到原料药产品残留的转移。可使用以下任意一种可接受标准。可接受标准为不超过下一产品批量的 20ppm，该限度来源于制剂产品活性残留不超过 10ppm，因为原料药到制剂产品还需要加入大量的辅料。
4.4.4.3 最终纯化前
原料药到原料药
适用于多用途的设备原料药残留的转移。可使用以下任意一种可接受标准。
·不超过下一产品最小日治疗量的 1/1000
·不超过下一产品批量的 1000ppm。(10ppm)
中间体到中间体
适用于多用途的设备中间体残留的转移。
·不超过下一中间体批量的 1000ppm。
中间体到原料药（非干燥、粉碎、混合设备）
适用于多用途的设备中间体残留的转移。
·不超过下一产品批量的 1000ppm。
原料药到中间体
适用于多用途的设备中间体残留的转移。
·不超过下一中间体批量的 1000ppm。
中间体到中间体（同一产品）
适用于同产品内多用途的设备中间体残留的转移。
·不超过下工艺本身允许的残留，设备必须目测清洁。
4.4.4.4 微生物污染
必须防止微生物污染。在清洁验证中需考虑设备清洁后到再次使用时的放置时间的验证。与原料药接触的设备表面，必须符合放置在符合洁净度需求的环境之下（无菌/非无菌）。当进行敞口操作时周围环境（地板和墙壁）必须目测清洁。初步评估按通用的生产区清洁规程清洁，地板和墙壁能保持洁净是非常有必要的。
4.5 清洁验证步骤
清洁验证启动前需要准备的工作有
设备：设备需已经确认，用于CIP/COP的计算机系统经过确认，相关设备的设计必须完全建
立起来，尤其是需要知道直接接触的面积以及材质。设备如果直接接触产品需要仔细检查。需要识别出最难清洁的部分。在实施验证前必须知道总接触面积。
清洁规程：在清洁验证前，需要准备好清洁规程并经过相关部门（生产、质管）的审核批准。
在清洁验证后可能需要更新。
分析方法：所有的分析方法在验证之前都需要进行分析方法验证。为了证明污染能够很好地
从设备表面回收以及证明回收的水平和稳定性，分析方法伴随着取样方法，需要进行挑战实验。这对做样品分析结果结论是十分必要的。
方法挑战：对于相关的原料药/中间体在取样前必须建立回收率。相关设备（不锈钢、玻璃、尼龙、塑料等不同材质）的回收率应该被确定。回收率测试的取样不需要在设备上进行，只
要使用相同材质的平板/盘子进行模拟。基于风险评估可以进行分组。回收率需要超过 50%，否则取样的方法需要进行优化。如果不可能获得更高的回收率，在验证方案或者验证报告里
要进行解释，或者需要替换取样方法。回收率测试至少要进行三次。最低的回收率在进行污染计算时被用作成纠正因子（纠正因子等于回收率的倒数，实际值等于检测值乘以纠正因子）。时间间隔：设备使用完至清洁中间的时间间隔以及设备清洁后到再次使用中间的时间间隔必须被考虑，用以确保清洁验证时包含了最差情况。
在验证前清洁验证主计划、设备清洁规程、环境卫生制度必须准备好。
所有用于具体工艺、产品、系统或设备的清洁规程，都需要进行描述和评估。所有验证的决定都要基于风险评估，决定必须被生产部和质管部采纳接受。
4.6 清洁验证方案
在清洁验证之前，必须准备好清洁验证方案，并且这个方案需要经过生产部和质管部的审核批准。清洁验证必须包含以下主题：
·如何实施清洁验证具体步骤的详细描述。
·清洁规程清单、取样计划表以及相关的分析方法。
·对于清洁方法中关键清洁参数的风险评估，或者相关的单独文件。
·可接受标准以及被清洁验证设备的计算公式。
·关于清洁验证何时举行、何时完成以及清洁验证报告何时给出的时间点。
·用于计算污染的公式。
·用于原料药/中间体的生产设备经过了确认。
·需描述谁对文件起草制定、审核、批准进行负责。
验证范围
清洁验证必须执行三大要点
·用风险评估对清洁规程的关键步骤(设备清洁的关键部位、最差情况、中间体/原料药的溶
解性、毒性、剂量）进行确认。
·清洁前放置时间以及清洁后保持时间需要在风险评估中进行考虑。
·验证必须合理并经过风险评估。清洁验证的有效期必须提及。
取样方法
必须有一个合理的取样计划，并完全明了清洁验证目的。使用到的取样方法必须基于对产品以及设备的考虑。对于清洁验证研究擦拭取样应该使用在所有的设备上（比如反应器、过滤器、干燥机）包括使用淋洗法取样的设备。这些擦拭取样的结果可以证明设备是清洁的并可
以证实淋洗法取样的结果。
分析方法/微生物限度方法
用于清洁验证的分析方法都要进行验证。对于活性成分残留在非专用设备上的检测，应该选用选择性检测方法（比如 HPLC），清洁试剂可以选择选择性方法也可以选择非选择性方法（比如 TOC）。必须确认分析方法的灵敏度，检测将可接受标准的限度包含在内。
可接受/拒绝标准
清洁验证的所有的可接受标准及残留限度（原料药、中间体、清洁剂、消毒剂、微生物限度），
需要在这部分陈述。所有的清洁必须目测清洁。
4.7 清洁验证报告
只有所有原始数据被收集、评估、接受之后，清洁验证才被认为完成。决定须在清洁验证报
告里进行文件化。清洁验证报告应该包含以下主题。
将验证活动文件化。应该呈现所有相关的发现、结论特别是验证的状态。对于偏离可接受标
准的任何偏差都要描述并作合理解释。
检测执行/预期结果的描述
应该给出各自的清洁验证方案以及相应的可接受标准和限度。
结果的详细总结
所有污染残留的结果必须进行总结，包括那些失败的检测。相关的原始检测数据都要可获得。额外检测/偏差
所有在验证过程发生的偏差以及变更，都要进行审核、批准。根据合适的 SOP，分析实验室
的偏差（OOS）必须进行调查。
结果的评价/比较
获得的结果需要和相应的清洁参数验证范围及可接受标准进行评价。结果应该和预期值进行比较。所有偏差或 OOS 调查的结果必须进行评估，必须讨论这些偏差对于产品质量的影响，并做出合适的结论。
接受/拒绝的决定
在所有活动完成后必须做出接受/拒绝的决定（包括任何的纠正措施）。
结论/建议
基于清洁验证中的经验，对于清洁后的日常检测、清洁前放置时间、清洁后保持时间、清洁时间的建议需要进行陈述。再验证的条件需要具体说明。该报告必须经过质管部的批准。
4.8 再验证
目的
为了维持验证状态，不管清洁方法、设备、原料药/中间体是否计划进行变化都需要进行再验证。
描述
通常有两种再验证，一种是周期性的验证状态评估和再验证，一种是基于变更或产品年度回顾报告的再验证。周期性的验证状态评估通常通过持续性地在确定的时间或者确定的生产次数后监控或者检测每次清洁后取的样品。变更或者产品年度回顾带来的再验证程度需要基于
变更/观察对质量属性影响的风险评估。
变量的监测
基于风险评估的结果，再验证不需要包含在初次验证中监测的所有的变量。找出清洁效果的主要影响因素，决定了哪些变量需要进行监测。再验证的文件化过程或初次验证是一致的。
在再验证中不考虑的变量/系统需要一起陈述并给出不进行监测的原因。
5 变更控制
在以上过程中出现的任何偏差都要进行正式的偏差控制步骤。这包含了质量以及法规上的要求。
那些影响原料药/中间体质量的变更包括了：
·清洁方法的变更
·设备接触面的变化（材料、型号、大小）
·设备的改造
·批量的变化
·设备生产的品种的变化（原料药/中间体）
当发生这些变更时，在执行变更之前，再验证是必须的。
附件：清洁验证流程图（1）
识别设备材料以及可
用的清洁方法
进行风险评估
选择可接受标准
建立最差情况
清洁验证主计划
B计划清洁
C
不需要是否需
要验证
需要
清洁验证验证方案
按清洁规程进行清洁按清洁规程进行清洁材料和设备被清洁
清洁验证流程图（2）
否
分析检测样品分析检测样品
A
目测洁净？
是
封闭设备？
否
擦拭取样
分析检测样品
是否符合整个设
备链的要求？
否
是
是
淋洗取样
执行B
验证运行完成
清洁验证报告
清洁验证文件归档
清洁方法合适并被
验证
否
设备清洁验证管理规程
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。 2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。 3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。 4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证 5.程序 5.1清洁验证定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1清洁验证注意事项 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。 5.1.2清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染； 为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物； 对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素； 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”） ②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”） ③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次 数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期） 5.2清洁验证流程 清洁验证前提条件 ①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围
清洁验证管理规程
清洁验证管理规程 你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条 任何对本文件及其附件的目的、内容或标准进行的改变或修正都必须起到改善的作用，并详细记录文件 的修订及变更历史（详见变更记录），并且在执行以前必须取得批准，下表仅记
1. 目的 用于规范广西双蚁药业有限公司清洁验证工作管理工作。 2. 范围 适用于广西双蚁药业有限公司清洁验证的实施与管理。 3. 术语或定义 N/A 4. 职责 4.1 生产车间工艺员负责制定、修订和培训设备清洁方案。 4.2 生产操作人员负责按照批准的清洁程序对设备进行清洁。 4.3 QC 人员负责制定清洁验证相关的分析方法和清洁验证过程中的取样工作。 4.4 QA 人员负责清洁验证方案及报告的审核，负责清洁验证过程中偏差的处理及变更控制。 5. 程序 5.1 概述 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。 清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残 留的污染，使之达到可接受限度标准。 5.2 清洁验证的步骤 5.2.1 列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 5.2.2 选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。 相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的
5.2.3 选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 5.2.4 选择最不利清洗条件的参数 5.2.4.1 一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg 体重） 其中：NOEL～活性成分的无显著影响值； LAD～每60kg 体重最小有效剂量； 40(即4×10) ～总体安全系数。 5.2.4.2 一组产品中最大口服日剂量(ml／g 或mｇ/日)。 5.2.4.3 一组产品中最小批量(mg 或ml)。 5.2.4.4 棉签取样面积(25cm2／每个棉签)。 5.2.4.5 设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)。 5.2.4.6 取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)。 5.2.4.7 冲洗溶剂的体积(ml)。 5.2.5 化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。 5.2.5.1 企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： （1）生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001 的日剂量的污染。 (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μ g/4in2)，且不得有残留气味。 5.2.5.2 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可
冻干机清洁验证方案
冻干机清洁验证方案 XXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 清洁验证文件 项目名称: 冻干机清洁验证 方案编号: QJ/BD10.031,01 XXXXXXX制药有限公司 2007年 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 验证立项申请表 立项部门质量部申请日期 2007.05.25 立项题目冻干机清洁验证要求完成日期 2007.06.30 确认按“冻干机清洁标准操 验证原因作规程”清洗能达到清洁效类别再验证 果，保证产品质量安全。” 证明按“冻干机清洁标准操作规程”清洗冻干机能使设验证要求及目的备中的残留物(包括微生物)的量不会影响下批产品规定的 疗效、质量和安全性。 指定起草验证方 质量部: 案的部门和人员 起草验证方案的 要求及完成日期 立项部门负责人
日期年月日 签名 验证负责人意见 验证负责人签名: 年月日 备注 第 2 页共 13 页 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 一、验证方案的审批 起草人(签名) 工作部门日期 年月日 年月日 年月日 会审人(签名) 工作部门日期 年月日 年月日 批准人(签名) 工作部门日期 年月日 第 3 页共 13 页 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 二、验证方案执行人员 职务姓名工作部门职务 QA主任质量部组长 中心化验室主任化验室组员 车间主任冻干制剂车间组员
中心化验室副主任化验室组员 操作工冻干制剂车间组员 第 4 页共 13 页 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 目录 1.引言-------------------------------------------------------------------- 1.1概述------------------------------------------------------------------- 1.2验证目的--------------------------------------------------------------- 2.人员职责---------------------------------------------------------------- 2.1验证小组--------------------------------------------------------------- 2.2生产部----------------------------------------------------------------- 2.3QA--------------------------------------------------------------------- 3.文件控制---------------------------------------------------------------- 4.验证时间---------------------------------------------------------------- 5.产品列表---------------------------------------------------------------- 6.清洁方法---------------------------------------------------------------- 7.验证原理---------------------------------------------------------------- 8.取样方法---------------------------------------------------------------- 9.清洁程序及取样---------------------------------------------------------- 10.检测方法--------------------------------------------------------------- 10.1目测检查-------------------------------------------------------------- 10.2微生物限度检查------------------------------------------------------ 11.接受标准--
QASOP03101清洁验证管理规程副本
目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (6) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (7) 14 文件变更历史 (7)
【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程
3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按
清洁验证方案
片剂生产线清洁验证方案（2010年） 编号：SVP-QJ-001-01
人员会签表 一、概述 固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。因此，每批生产结束后必须按照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。为评价设备清洁规程的效果，必须进行清洁验证。 口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG－200高效湿法制粒机、YK160-C摇摆式颗粒机、CT-C-Ⅱ热风循环烘箱、HD-800三维运动混合机、BG-150高效包衣机、STP-ZB35B压片机。 片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。 二、验证目的 设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染物量是否符合规定的限度标准。本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于其相应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。从而消除换品种或设备清洗不彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标准。这也是此次清洁验证的主要目的。 三、验证人员与职责： 四、验证的安排 进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检验操作规程。对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已
设备清洁验证管理制度
要求。 Aim: The SMP describes general requirements and principles to validate cleaning procedures to clean equipment for packing, API and dosage manufacturing. 范围：适用于原料药和制剂的生产和包装设备的清洁验证/确认。 Scope: Applicable for equipment cleaning validation/qualification for packing, API and dosage manufacturing 责任：质量保证部、质检科、各生产车间对此程序负责。 Responsibility: The QA, QC and other workshops shall be responsible to this SMP. 内容： Contents: 1.设备清洁验证类型主要有：Equipment cleaning validation includes: 1.1清洁确认：是指清洁方法正在建立过程中（如引入新的设备和产品），或由于偏差超标或清洁验证参数有偏离而进行的确认，每次均应制定相应的清洁确认方案。Cleaning qualification refers to any qualification in the establishment of a cleaning method (e.g.: introduction of new equipment and product), cleaning parameter deviations and deviation out of specifications. A cleaning plan for qualification shall be prepared accordingly. 1.2清洁验证/再验证：如因为引入的新产品或修订过的清洁程序，再验证要确认设备清洁状态等同于验证状态，应按照清洁验证/再验证方案进行。Cleaning validation/re-validation: If new product is introduced or cleaning procedures are revised, cleaning re-validation shall verify that equipment cleaning status equals to validation status and be implemented according to cleaning validation/re-validation protocols. 2.清洁验证评估的执行，应至少考虑以下方面：The following items shall be taken into consideration during the implementation of cleaning validation assessments: 2.1产品方面 Product -评价某一设备的产品生产过程（特别是多产品生产的设备）以确定设备清洁的最差条件。Determine the worst condition of equipment cleaning through the assessment of equipment use in manufacturing process (especially for equipment shared in multiple product manufacturing).
固体制剂车间清洁验证方案
文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00 生效日期: 页码：共页 固体制剂车间口服固体制剂生产线 清洁验证方案 ****药业有限公司
确认方案起草 部门起草人职务签字日期质量部 固体制剂车间 生产技术部 确认方案审核 部门姓名职务签字日期质量部 生产副总 确认方案批准 批准人职务签字日期
目录 1. 目的-------------------------------------------------------------------- 2．概述-------------------------------------------------------------------- 3. 产品选择及风险分析------------------------------------------------------ 4. 确认小组---------------------------------------------------------------- 5. 确认用仪器及仪表的校准-------------------------------------------------- 6. 相关文件和人员培训的确认------------------------------------------------ 6.1 验证所需文件的确认----------------------------------------------------- 6.2 人员培训的确认--------------------------------------------------------- 7. 验证内容---------------------------------------------------------------- 8. 偏差分析及处理---------------------------------------------------------- 9. 结果与评价--------------------------------------------------------------
QA-SOP-031-01 清洁验证管理规程 - 副本
公司班组安全活动管理制度 目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (5) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (6) 14 文件变更历史 (6) 页脚内容
公司班组安全活动管理制度 【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程 页脚内容
公司班组安全活动管理制度 3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按 页脚内容
清洁验证方法
清洁验证方法 清洁验证 1.0介绍 清洗验证是证明用一套符合GMP要求的标准操作规程，重复地达到一个特定的清洁状态。本文所说的“设备”是一个广义的概念，它包括厂房设施，设备和相关的 生产设备和系统。清洁的目的是为了防止药品的污染及发生质量偏差。 通过理论计算和数据分析确定一个…清洁?状态可接受的水平，并为残留能降至这一水平提供论据。应对用以清洗设备各步骤的有效性作出评价。在实施清洗验证 过程中，应对关键参数及所定的指标通过苛刻条件下的试验进行考核，清洗验证往 往要求使用验证过的取样方法及检验方法。清洗验证通常用实际生产原料与性能确 认结合在一起作为一个方案加以实施。 本SOP综合了工程验证中所述的规程与责任。本SOP的目的是描述怎样对设备实施清洗验证,但不包括接触危险的生物试剂或有毒物质设备的清洗。 2.范围 3.验证工作 3.1总则 在所有验证工作开始前，验证组负责人须准备一份包括所有应作试验在内的验证计划并附有时间进度表(见验证总计划4.3),验证组长应和验证组成员(包括项目部代表，技服部或生产部，质量保证部和有关专家)一起讨论确定验证的关键内容。所有的相关清洗验证文件如方案、报告、偏差记录等应由验证组给予统一
的编号。在所有的有关的验证活动均已顺利完成并获得正式批准后方可开始清洁 验证。在实 施清洗验证过程中，关键参数及所定的指标应通过苛刻条件试验来考核。这类 验证 常用实际生产原料通过完整作业过程，包括不同的最差状态，以证明设备达到 了适 当的清洁状态。 3.2准备验证文件 验证组及其组员负责建立验证文件，验证文件在该设备的工程师和未来操作者的协助下应不断地完善。他们应是验证组的人员并完成不同的验证试验，验证 文件 须得到有关部门和相关专家的批准。质量保证部应特别负责检查关键的设备和 仪表 的准确性，文件中是否包括了所有关键的清洗方面的内容。 一个有用的方法是作风险分析：小组成员先依据不同的功能和故障来打分：1) 影响程度(10-1)，2)出现几率(10-1)，3)检出概率(1-10)，每项得分相乘，然 后按总分高低来判断哪些是比较关键的，这将有助于在实验中密切注意风险较大的地方。 在验证方案中必须明确所有试验的标准，必要时说明其理由。每份文件应列出以下题目：介绍、背景、范围、执行人、试验规程(每一试验包括：目的，所 需条件，方法，可接受的标准，结果和复核)、漏项、偏差表及附录。用于清洗验 证的任 何试验方法必须预先得到批准。同时用于测定流量、压力、温度等的仪器必 须符合
设备清洁验证方案52799
设备清洁验证方案 1.概述： 1.1 概述 ********设备是药品生产中的关键设备，对此清洁有助于消除活 性成分的交叉污染，降低或消除微生物对药剂的污染。因此，制 定切实可行清洁操作程序，并对它进行验证是保证产品质量，防 止交叉污染的有效措施。本验证是按照验证方案进行，在生产结 束后按清洁规程对********设备进行清洁，按取样规程取样并进 行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效 性。 1.2 使用设备及生产品种 使用********设备，设备技术参数见附件1。我们在试生产期间生产了********产品，产品特性见附件2。 2. 验证范围： 本验证方案适用于口服固体车间、软膏车间、中药提取车间以及 纱布车间所有设备的清洁效果验证。 3. 验证实施时间：年月日至年月日。 4. 验证部门及职责： 4.1 验证领导小组： 4.1.1.负责验证方案的审批。 4.1.2.负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实施。
4.1.3.负责验证数据及结果的审核。 4.1.4.负责验证报告的审核。 4.1. 5.负责发放验证证书。 4.2 设备动力部 4.2.1.负责收集各项验证，试验记录，起草验证报告，报验证小组。4.2.2.负责设备的维护保养。 4.3 质量管理部 4.3.1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 4.3.2负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工作。 4.3.3负责根据结果出具检验报告单。 4.4 生产技术部 4.4.1负责制订清洁规程，并按规程清洁。 4.4.2负责根据试验结果，修改设备清洁规程。 5. 验证目的： 5.1 根据GMP的要求，必须对设备的清洁进行验证，以保证药品在生 产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按********设备清洁标准操作规程进行清洁操作后能达 到工艺要求。 5.2 为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对********设备清洁 效果进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若 因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报
清洁验证与再验证管理制度
药业有限公司GMP管理文件 题目清洁验证与再验证管理制度 编码： SMP-YZ-0006-00 共2 页 制定审核批准 制定日期审核日期批准日期 颁发部门办公室颁发数量生效日期 分发单位办公室、生产技术部、质量部 一目的：建立清洁验证与再验证管理制度，为了证明生产工艺规程及车间设施能够达到公司生产要求。 二适用范围：适用于公司设备的清洁验证。 三责任者：验证小组组长、副组长、验证组成员。 四正文： 1定义和目的：清洁验证是指对设备、容器或工具清洁方法的有效验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。 2验证的内容 2.1验证项目：清洗方法、采用的清洁剂是否易于清除、冲洗液采样方法、残留物 测定方法及限度等。 2.2验证时考虑最差情况：设备最难清洗部位、最难清洗的产品以及主药的活性等。 3验证方法对于设备或容器已设定了清洗方法(包括选定了清洁剂),主要通过三种方法来验证该设备在生产某种产品后的清洗是符合兽药GMP的要求。 3.1目测法：主要检查清洗后的设备或容器内表面是否有可见的残留物或残留有气 味。 3.2最终清洗液取样法：即收集是当量最后一次清洗业作为测试仰赖监测器浓度。 3.3棉签擦拭取样法：即用蘸有适当溶剂的棉签在设备或容器的规定大小内表面上 擦拭取样，然后用适当的溶剂将棉签上的样品溶出供测试。 3.4最终冲洗液取样法及棉签擦拭取样法的样品，再不考虑取样回收率影响的情况 下，药物残留的一般限度为0.001%或更高，其主要是用于产品接触的表面以确 保其残留量不影响下批产品或下一品种的质量。而目测法一般仅用于产品不直 接接触的外表面。 4注意事项：
清洁验证管理规程
2018-10-12 清洁验证管理规程 目的 确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。 范围 本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。 责任 生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。 内容 1 成立验证委员会和验证小组 1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。 1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。 2 清洁验证流程 2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。 2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。 2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。 2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。 2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。 2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。 2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。 3 清洁验证的必要性 3.1 符合GMP要求； 3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险； 3.3 保证药品安全； 3.4 延长系统或设备的使用寿命； 3.5 提高企业经济效益。 4 清洁的含义
清洁验证方案
清洁验证方案 TYYGROUP system office room 【TYYUA16H-TYY-TYYYUA8Q8-
胶囊剂生产设备清洁再验证方案 1、验证概述及目的： 根据GMP要求，在生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析，选出最差情况的产品； 为了验证清洁方法的可靠性及稳定性，对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证，每批产品生产结束后，对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁，清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留，要求应低于设定残留限度要求，更好的保证产品质量。 2.验证范围： 适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证。相关设备见下表： 3.职责 验证小组： 3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动。 3.1.2负责验证工作的组织与协调。 3.1.3负责收集、整理清洁验证数据。 3.1.4负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。 .质量保证部： 3.2.1负责验证管理的日常工作。 3.2.2负责起草验证方案和报告。
3.2.3负责组织和协调验证活动。 3.2.4负责验证过程中的监控及取样。 3.2.5负责拟定检测项目及验证周期。 3.2.6负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。 3.2.7负责发放验证证书。 3.2.8负责管理验证文件并归档保存。 生产部： 3.3.1负责审核验证方案和报告。 3.3.2负责验证过程中设备的清洁。 3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。 3.3.4协助进行设备的维修保养。 工程部： 3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准。 3.4.2负责设备的维修保养。 3.4.3负责验证方案和报告的审核。 质量控制部： 3.5.1负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。 3.5.2负责验证方案和报告的审核。 3.5.3负责检验仪器设备的维护保养。 验证时间：年月日至年月日 4.风险评估： 经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，具体见《验证总计划》； 由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上，选择设备的最差区域，这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战，因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析，具体见《验证总计划》。 5、验证内容： 清洁验证前检查及确认项目
清洁验证方案
胶囊剂生产设备清洁再验证方案 1、验证概述及目的： 根据GMP要求，在生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析，选出最差情况的产品； 为了验证清洁方法的可靠性及稳定性，对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证，每批产品生产结束后，对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁，清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留，要求应低于设定残留限度要求，更好的保证产品质量。2.验证范围： 适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证。相关设备见下表： 3.职责 3.1验证小组： 3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动。 3.1.2负责验证工作的组织与协调。 3.1.3负责收集、整理清洁验证数据。 3.1.4负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。 3.2.质量保证部： 3.2.1负责验证管理的日常工作。 3.2.2负责起草验证方案和报告。 3.2.3负责组织和协调验证活动。 3.2.4负责验证过程中的监控及取样。
3.2.5负责拟定检测项目及验证周期。 3.2.6负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。 3.2.7负责发放验证证书。 3.2.8负责管理验证文件并归档保存。 3.3生产部： 3.3.1负责审核验证方案和报告。 3.3.2负责验证过程中设备的清洁。 3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。 3.3.4协助进行设备的维修保养。 3.4工程部： 3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准。 3.4.2负责设备的维修保养。 3.4.3负责验证方案和报告的审核。 3.5质量控制部： 3.5.1负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。 3.5.2负责验证方案和报告的审核。 3.5.3负责检验仪器设备的维护保养。 3.6验证时间：年月日至年月日 4.风险评估： 4.1经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，具体见《验证总计划》； 4.2由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上，选择设备的最差区域，这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战，因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析，具体见《验证总计划》。 5、验证内容： 5.1清洁验证前检查及确认项目 5.1.1 确认验证涉及人员按规定进行了培训，具体见附件。 验证涉及文件现行批准的规程、管理和操作文件，指令清楚、明确，不易引起误操作。统、压缩空气系统等均经过验证且能正常运行；各操作间温湿度、压差及环境经检查符合GMP要求。
设备及管道的清洗验证
设备及管道的清洗验证 编号 山东齐鲁制药厂 年月日
设备及管道的清洗验证方案 验证结论： 验证报告的起草职务日期年月日 验证报告的审核职务日期年月日 验证报告的批准职务日期年月日
目录 一．引言 1.背景 2.执行及参考文件 3.验证目的（Objective of validation） 4.验证小组的成立 5.方案概要 二．质量标准 三．设备、管道的清洗验证 四．日常监控与再验证 五．验证最终结果和评价 六．附录
一、验证报告的批准（Approval） 1..验证小组的成立 组长：职务：日期：年月日 成员： 2.验证报告的批准 审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日 批准人：职务：日期：年月日
二.引言（introduction） 1.验证背景(background of validation） 哌拉西林钠生产厂房位于本厂制剂楼北楼一层，专用于哌拉西林钠无菌原料药的冻干生产，该生产线设备、厂房及公用系统已于2001年5月18日至2001年5月21日进行了全面的验证，验证报告均已完成。 2.摘要（Abstract） 本验证是对哌拉西林钠合成生产中洁净区的直接接触物料的设备和管道的清洗方法的验证。洁净区的不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）等的清洗验证采用擦拭法，对于内径小、长度大的管道不适宜用擦拭法进行清洗验证的，均采用浸提法来进行清洗的验证。本验证是在哌拉西林钠工艺验证完成后进行，首先是进行验证方法（擦拭法与浸提法）的确认，计算出擦拭法和浸提法的回收率，然后进行设备清洗的验证。通过本验证确认勒设备清洗方法的科学性、一致性和可控制性，确认了设备清洗操作所需的资料和文件符合GMP要求。 三.验证方案的简介（introduction） 1.验证目的（Objective of validation） （1）验证哌拉西林钠生产中所用设备的清洗规程符合GMP的要求，验证生产设备按照清洗规程操作清洗后能够达到GMP的要求，设备、管道通过擦拭法和浸提法，确认设备及管道的清洗后的残留及灭菌效果达到无菌原料药的生产要求。 （2）确认清洗操作所需的资料和文件符合GMP管理的要求。 （3）确认哌拉西林钠合成设备的全部清洗操作处于可控制状态（control），确认哌拉西林钠生产设备的清洗操作具有一致性(consistenal)和连续性(confinuation) 2.验证范围（Scope of validation） （1）哌拉西林钠合成所用的设备均为专用设备，料液在反应罐时没有经过除菌过滤，如果清洗处理不当，会导致最终产品的污染，因此决定对洁净区内直接接触药品的设备进行清洗的验证，具体设备包括不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）、
设备清洁验证标准操作规程(SOP)
标准操作规程 STANDARD OPERATING PROCEDURE 标 题 设备清洁方法验证标准操作规程 共5页 第1页 制定人颁发部门 GMP办公室编 号： SOP--F—006 分发部门 设备验证小组、质量保证部新订 √替代 审核人批准人生效日期年月日 目 的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。 贵 任 者：生产车间、质量保证部 程 序： 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。 1、清洁验证的步骤 1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 1．4选择最不利清洗条件的参数 A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重） 其中：NOEL—活性成分的无显著影响值； LAD—每60kg体重最小有效剂量；
40(即4×10)—总体安全系数； B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日) C—一组产品中最小批量(mg或m1) D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)； E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2) F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)； 共5页 第2页 G—冲洗溶剂的体积(m1)。 1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： (1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染； (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。 1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味． I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。 目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 可接受标准：每一棉签最大允许残留量为 B A×E C×D ×F(ug/棉签) 注意：A值选择有两种情况 第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001; 第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。 1．5．3 冲洗溶剂取样。 目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料 所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较
清洁验证的风险评估报告(鱼骨图)
本报告属原创。以下为在做本报告中的体会： 1、风险评估不在于形式，如本评估报告可以不用单独成文，也可以 截取部分，纳入清洁验证的验证方案中，作者个人认为更为恰当。本报告仅仅是由于其用途是为了新建厂房的数个车间的清洁验证统一适用，所以单独成文。 2、由于本人水平有限，感觉在做鱼骨图和FMEA的风险项目时分类 不太清晰，，对于风险项目的评分更有商榷之处，但这已经是经过几稿的结果，实在没有时间和精力进一步加以完善，如有高手指正，不胜感激。 3、实施风险评估的必须前提：必须对工艺有充分的了解！ 4、如需转载，请注明作者：云南my999。 谢谢！ 一．质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司新车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。
二 .范围 评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： ?生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。 ?物料：包括活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂等。 ?清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其它辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等。 ?该岗位操作人员的规范操作及培训。 三 .评估方法 进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 ?风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 ?风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。 ?判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为十级。 严重程度的评定等级表（S） 发生的可能性的评定等级表（P）