房颤消融围手术期抗凝治疗策略
房颤消融围手术期抗凝治疗策略
心房颤动（房颤）是最常见的心律失常疾病之一，其发病率与年龄呈正相关关系[1,2]，据统计，2010年我国人口房颤患病率约为0.65%，预计到2050年我国60岁以上的房颤患者将接近1000万人。房颤引起的卒中、心力衰竭等并发症[3]，严重影响患者的生活质量，并给我国卫生健康事业增加沉重负担。
房颤的治疗主要包括控制心脏节律、控制心室率和降低卒中风险治疗这三个方面。大量临床证据表明CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤患者口服抗凝药物治疗可有效降低卒中风险[4,5]。随着房颤消融术的有效性被越来越多的临床研究证实，房颤消融术已成为目前公认的房颤治疗的有效手段之一[6,7]。据统计，2014年我国房颤消融手术量已达1.7万台[8]，这一数字还在不断增长。
研究表明[9]房颤消融围手术期患者出现血栓栓塞及出血的风险明显升高，这需要术者高度重视。如何制定合理有效的围手术期抗凝治疗策略是解决这一问题的关键。目前房颤消融围手术期抗凝药物可供选择的药物包括肝素类抗凝血药物、维生素K拮抗剂以及新型口服抗凝药物（newer o ral anticoagulants, NOACs）等。肝素类抗凝药物及维生素K拮抗剂临床应用时间相对较长，临床经验相对丰富，是目前房颤消融术者进行围
手术期进行抗凝治疗的首选药物。NOACs的出现为房颤患者围手术期抗凝治疗带来了新选择，相较华法林而言NOACs具有方便、稳定等优点，越来越多的患者倾向口服NOACs进行抗凝治疗。NOACs主要包括两大类，一类是直接凝血酶抑制剂，如达比加群，另一类是Xa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。但NOACs围手术期应用的经验还比较少，安全、有效的房颤消融围手术期抗凝治疗策略还有待探讨、研究。本文旨在对现有的房颤消融围手术期抗凝治疗相关研究进行讨论，为房颤消融围手术期制定合理优化的抗凝治疗策略。
房颤消融术患者围手术期合理抗凝的需求
首先，房颤疾病本身特点极易引起患者左心房血栓形成，进而导致栓塞事件的发生，每年约有5%的非瓣膜性房颤患者发生缺血性卒中事件，这要比非房颤人群高出2-7倍。对于需要接受房颤消融治疗且
CHADs2-VASc≥2分的患者来说，术前接受抗凝治疗以消除左心房内血栓是安全进行房颤消融手术的重要前提。其次，房颤消融术中造成心内膜损伤进而激活血小板参与的凝血过程也是房颤消融术引起血栓栓塞事件的
重要因素[10]，一项纳入232例患者的观察性研究发现在接受房颤消融手术的患者中有10.3%的患者在手术后出现左心房血栓[11]，此外房颤消融术后患者需接受长时间的压迫止血治疗，这可使患者局部静脉血流减缓从而使机体处于高凝状态[12]，这同样会导致患者发生血栓栓塞事件，因此房颤消融围手术期对患者进行抗凝治疗十分必要。
另一方面接受房颤消融治疗的患者在围手术期需要接受抗凝治疗，术中穿刺、导管消融损伤等多种因素导致了房颤患者围手术期出血风险升高。一项世界范围内多中心回顾性研究分析了在2003年至2006年间接受房颤消融的患者的治疗情况，结果显示最常见的出血并发症为动静脉穿刺处出血，包括动静脉瘘、血肿、假性动脉瘤等，其发生率在1%左右，此外有高达1.3%的患者出现了心包填塞、血胸等可能危及生命的出血事件[9]。因此，为进行房颤消融手术治疗的患者在围手术期选择合适的抗凝治疗方案就显得尤为重要。如何在降低血栓栓塞风险的同时降低出血风险是优化房颤消融围手术期抗凝治疗策略的目标。
房颤消融围手术期抗凝治疗策略
房颤患者心房肌失去正常的收缩节律，血液在左心房内尤其是左心耳内形成湍流并瘀滞其中，因此此类患者极易形成左心房内血栓，是发生脑卒中等栓塞事件的高危人群。指南推荐CHA2DS2-VASc评分≥2分的患者进行抗凝治疗，而对于CHA2DS2-VASc评分为1分的男性患者口服抗凝药物也有可能获益，CHA2DS2-VASc评分为0分的男性以及评分≤1的女性则可不进行抗凝治疗。2016年ESC发表的房颤管理指南[7]以及2015年HRS/EHRA/APHRS提出的消融手术抗凝治疗管理方案[13]均建议在房颤消融围手术期进行的抗凝治疗。房颤消融围手术期抗凝治疗主要分为术前、术中及术后抗凝这三个阶段。
1术前抗凝
指南[13]推荐所有接受房颤消融手术治疗的患者尤其是房颤持续时间超过48h或持续时间不详的患者在手术前3周均应接受抗凝治疗，若患者未进行有效的抗凝治疗，术前需要进行经食道超声检查以明确患者左心房内是否有血栓形成。
术前抗凝主要分为两个阶段，第一个阶段为房颤消融术前3周，维生素K拮抗剂及NOACs是目前推荐使用的抗凝药物。最常用的维生素K拮抗剂是华法林，在应用华法林进行术前抗凝治疗时，其有效抗凝标准是将国际标准化比值（INR）维持在2.0~3.0的区间，服药期间至少70%时间的INR达到目标范围才可能将血栓栓塞风险及出血风险降到最低[14,15]。然而华法林的药理作用易受其他药物、食物的影响，在服用期间需常规检测INR并根据INR的值调整药物剂量，我国患者使用华法林进行抗凝治疗时常常不能达到有效抗凝标准，相较欧美患者而言，亚洲患者INR达标率明显偏低[16]。规范的用药指导有助于患者用药依从性及有效性的提高[17]。NOACs无需检测、无治疗窗限制的优点弥补了传统抗凝药物华法林的局限性，并且已被多个国际多中心研究[18-21]证明其预防房颤卒中的有效性不劣于华法林。第二个阶段为术前2-3天抗凝桥接治疗期，传统观点认为接受房颤消融的患者在房颤消融术前4天停用华法林治疗，并在术前2天开始采用低分子肝素或普通肝素进行桥接抗凝治疗是较为合理的
抗凝治疗方法[22]。但一项荟萃分析表明在围手术期不停用华法林治疗的策略与停用华法林改用肝素桥接抗凝治疗策略相比有较低的血栓栓塞及出血风险[23]，一项包括6500名患者的多中心研究结果显示，射频消融手术期间继续使用华法林治疗并保证INR≥2.0的情况下，患者出现围手术期中风和短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack, TIA）的风险明显下降，而出血风险并未升高[24]。因此，在华法林有效抗凝的前提下，术前连续应用华法林抗凝治疗相较桥接抗凝治疗方案而言更安全、经济，目前指南[7]也推荐该抗凝治疗策略。在桥接抗凝治疗期NOACs的安全性还有待评估。一项纳入了290例的房颤射频消融患者的多中心、观察性研究结果表明与不间断华法林治疗相比，围手术期使用达比加群显着增加出血或血栓栓塞并发症的风险。作者分析后认为术中普通肝素与达比加群的重叠的药效作用可能是出血风险增高的潜在原因[25]。近期公布的
RE-CIRCUIT研究[26]是一项国际多中心、随机对照、开放标签研究，它比较了围手术期不间断达比加群治疗和不间断华法林治疗的有效性和安全性，研究共纳入704名房颤患者，其结果显示消融术后8周达比加群组大出血事件低于华法林组，绝对风险下降5.3%，两组小出血事件发生率相似，达比加群组的出血和血栓栓塞事件总发生率低于华法林组
（1.6%vs7.2%），这一研究为围手术期应用达比加群提供了较为客观的证据。该研究达比加群组患者服用剂量为150mg bid，其结果是否适用于我国人群还有待进一步研究探讨。VENTURE-AF研究是第一项比较非瓣膜性房颤患者接受房颤消融治疗围手术期接受不停用利伐沙班治疗和接受不停用华法林抗凝
治疗效果的前瞻性随机研究，该研究共纳入了250名患者，Cappato 等人[27]对该研究进行分析后得出结论连续应用利伐沙班进行房颤消融围手术期抗凝治疗是可行的，该方案的安全性不劣于连续应用华法林的抗凝治疗方案。该试验一定程度上说明了利伐沙班抗凝治疗的安全性，但该研究样本量过少，很难将结论推广到众多房颤患者中去，大样本量的随机对照研究仍需要开展以更好地阐明利伐沙班的安全性。目前关于阿哌沙班围手术期抗凝治疗应用的研究还相对较少，缺乏前瞻性随机对照研究。一项纳入一个随机对照研究和五个非随机对照研究的关于阿哌沙班围手术期抗凝治疗应用的荟萃分析[28]结果表明，阿哌沙班组患者与华法林组相比较，死亡率、血栓栓塞事件发生率及大出血率均相当，这一结果提示围手术期不停用阿哌沙班的抗凝治疗方案也是安全有效的，但仍需包含更多样本的随机对照试验结果来证明这一结论。目前还没有公开发表的关于依度沙班围手术期抗凝治疗应用的研究。随着NOACs围手术期应用的研究不断深入，越来越多的证据表明围手术期不停用NOACs的抗凝治疗方案与不停用华法林的抗凝治疗方案相比有类似的安全性及有效性，NOACs能否最终替代华法林成为围手术期抗凝药物治疗的首选值得期待。
2 术中抗凝
无论患者在术前是否接受抗凝治疗，所有患者在房颤消融术中均需接受抗凝治疗，普通肝素是目前指南推荐的术中抗凝药物[13]。
房间隔穿刺（transseptal puncture，TSP）前后需使用肝素抗凝，一般负荷剂量为90-200U/kg，一项涉及欧洲20个国家78个中心的调查显示，69.4%的中心在TSP之后进行完全剂量的抗凝负荷，12.5%的中心在TSP之前应负荷半量肝素抗凝，在TSP之后再次负荷半量肝素抗凝，18.1%的中心在TSP之前进行完全剂量的肝素负荷，目前还没有一个很好的观察目标来评价这三种抗凝治疗策略的有效性及安全性。在首次静注肝素负荷抗凝后术中仍需要持续静脉应用肝素抗凝，一般初始剂量为
1000-1500U/kg/h，与此同时需监测活化凝血时间（Activated clotting time，ACT），一般在肝素首次负荷后10-15分钟进行第一次监测，此后每隔20-30分钟监测一次，在监测同时需根据ACT及时调整肝素用量以保持ACT在250s以上，研究[29]表明保持ACT在300s-400s时可在出血风险最小的情况下尽可能的减少血栓栓塞事件的发生。值得一提的是，术前采用不停用达比加群和不停用华法林治疗的患者在术中达到目标ACT时所用的时间及肝素剂量均有差异。研究结果表明[30]服用达比加群的患者在术中需要更长的时间及更大的肝素剂量来达到目标ACT，这要求术者在面对术前使用不同抗凝治疗策略的患者时需要根据情况调整肝素的负荷剂量。在手术即将结束需要拔除血管鞘时，ACT需要调整至250s 以下，可通过静脉内注射鱼精蛋白结合肝素来达到这一目标。
3 术后抗凝
在开始术后抗凝治疗之前，指南中建议优先完成心脏超声以评估患者是否存在心包积液、心脏压塞等情况。在确认无明显出血情况时方可进行抗凝治疗，术后抗凝治疗可选择的药物主要有维生素K拮抗剂和NOACs。
术后选择华法林进行抗凝治疗时，一般在术后4-6小时开始给予华法林抗凝治疗，对于术前停用华法林的患者，需在服用华法林的同时应用低分子肝素进行桥接抗凝治疗，当患者INR达到目标值时方可停用低分子肝素。选择NOACs进行抗凝治疗时，指南推荐在手术后3-4小时可开始抗凝治疗。由于房颤消融术后4周是血栓栓塞事件发生的高危时间段[31]，因此指南推荐术后至少需进行2月口服抗凝药物治疗以预防血栓栓塞事件。
患者在术后抗凝2月后是否需要继续进行抗凝治疗仍存在许多争议，目前还没有充分的证据表明房颤消融术可降低房颤患者术后远期卒中发
生率，是否继续抗凝取决于患者的卒中风险、房颤消融是否成功等情况。小结
房颤消融围手术期患者出现血栓栓塞及出血的风险明显升高，制定安全有效的围手术期抗凝治疗策略是解决这一问题的关键。目前观点认为在围手术期采用不停用华法林的抗凝治疗是较为安全有效的治疗方案，围手术期应用NOACs的经验还比较少，但越来越多的临床研究证据证明围手
术期应用NOACs进行抗凝治疗方案的安全性和有效性均不劣于甚至优于应用华法林抗凝治疗方案，因此有理由相信NOACs是潜在的可替代华法林进行围手术期抗凝治疗的更优选择。但就目前而言仍存在一些问题，首先，不间断应用NOACs进行围手术期抗凝治疗时并没有一个非常恰当的观察指标来衡量抗凝强调；其次，NOACs的拮抗剂尚未在我国上市，应用NOACs时一旦发生严重的出血事件，临床医生没有有效的手段在短事件内来逆转NOACs的抗凝作用；最后，目前围手术期抗凝治疗关注的重点主要是术后急性期及亚急性期内的出血和栓塞事件的发生情况，对于术后是否需要进行长期抗凝治疗仍缺乏有效证据，这还需要大样本的随机对照研究来明确这一问题。
总而言之，房颤消融术者需根据患者的不同情况并结合自身经验及临床证据为患者制定最优化的房颤消融围手术期抗凝治疗策略，从而达到降低房颤消融围手术期出血风险和血栓栓塞风险的目的。