Zanamivir_流感AB病毒神经氨酸酶抑制剂_139110-80-8_Apexbio

神经氨酸酶抑制剂的研究进展

上海应用技术学院 研究生课程（论文类）试卷 2 014 / 2 015学年第二学期 课程名称：新药研发与申报 课程代码：NX0702016 论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展 学生姓名：王震 专业﹑学号：化工1班，146061114 学院：化学与环境工程学院 课程（论文）成绩： 课程（论文）评分依据（必填）： 1.论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅， 版面整洁美观。得分为90-100分。 2.论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为 80-89分。 3.论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为 70-79分。 4.论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。 5.达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。 任课教师签字： 日期：年月日

神经氨酸酶抑制剂的研究进展 摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。 关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成

The development of neuraminidase inhibitors Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the alarm: the influenza vaccine was feeling powerless to suppress the transmission of epidemic with the strengthening of strain’s variability. As we know, in the process of influenza virus’ infection and propagation, the neuraminidase, one of four neuraminiric active site (another active site,ie,Hemagglutinin,M2 ion channels and RNA polymerase), played a important role. Therefore, the designing and synthesis of anti-influenza virus neuramnidase inhibitors are imperative. And this paper reviewed the development of influenza-resistant virus neuraminidase inhibitors. Keywords: neuraminidase; variation; inhibitors; synthesis

反向遗传技术在禽流感发病机制研究中的应用

2009年2月第16卷第2期 Clinical Medical Engineering2009，16（2）反向遗传技术在禽流感发病机制研究中的应用 张媛1*，李晓燕2*，赵光辉1** （1.华南农业大学兽医学院，广东广州510642；2.华南农业大学农学院，广东广州510642） ［关健词］禽流感；反向遗传技术；发病机制 中图分类号：R511.7；R535文献标识码：B文章编号：1674-4659（2009）02-0099-02 ·综述· 禽流感是禽流行性感冒的简称，它是一种由甲型流感病毒的一种亚型（也称禽流感病毒）引起的传染性疾病，被国际兽疫局定为甲类传染病，又称真性鸡瘟或欧洲鸡瘟。按病原体类型的不同，禽流感可分为高致病性、低致病性和非致病性禽流感三大类。非致病性禽流感不会引起明显症状，仅使染病的禽鸟体内产生病毒抗体。低致病性禽流感可使禽类出现轻度呼吸道症状，食量减少，产蛋量下降，出现零星死亡。高致病性禽流感最为严重，发病率和死亡率均高，感染的鸡群常常“全军覆没”。该病不但感染鸡群，而且感染人，具有重要的公共卫生意义，因此加强该病的发病机制的研究刻不容缓。 1流感病毒反向遗传技术发展概况 反向遗传操作技术(reversegenetics)是指通过构建RNA病毒的感染性分子克隆，在病毒cDNA分子水平上对其进行体外人工操作，如进行基因点突变、缺失、插入、颠换、转位和互补等改造，以此来研究RNA病毒的基因复制与表达调控机理、RNA编辑和自发重组与诱导重组、病毒与宿主间的相互作用关系、抗病毒策略、基因治疗研究，以及构建新型病毒载体来表达外源基因和进行疫苗的研制等[1]。流感病毒为分节段、单股负链RNA病毒，对其分子生物学方面深入的研究，是在1989年由Luytjes等人创立了流感病毒反基因操作技术之后才得以实现的。流感病毒反基因操作技术的突破性进展完成于1999年。Neumann等圆满地完成了对流感病毒的反基因操作工作，他们完全用质粒DNA 转染细胞，利用细胞中的转录和翻译机制，得到了具有感染性的、完整的流感病毒。在Luytjes等人首次对流感病毒进行基因组操作近10年之后,病毒学家最终获得了对流感病毒进行复杂而深入研究的有利工具，可以研究流感病毒蛋白和RNA因子在病毒复制和致病性方面的各种特性[2]。 2反向遗传技术在禽流感传染途径分子机制中的应用石火英等[3]利用反向遗传技术，通过基因重排方法，产生2个表面基因来自A/Chicken/Guangdong/SS/94(H9N2)禽流感病毒(avian influenza virus,AIV)株和其余基因来自A/Chicken/ Shanghai/F/98(H9N2)AIV株的3株H9N2亚型重排AIV，动物传播性试验发现A/Chicken/Shanghai/F/98(H9N2)株、A/Chick-en/Guangdong/SS/94(H9N2)AIV株和3株H9N2亚型重排AIV都可以经直接接触途径传播。在粪便接触途径下，3株重排AIV都不经粪便接触传播，只有A/Chicken/Shanghai/F/98(H9N2)株和重排AIVRF7/SSHA能经过气溶胶途径传播。HI试验结果进一步证明了以上的结果。实验结果表明H9N2亚型AIV的NA基因与H9N2亚型AIV气溶胶传播途径有重要的关系，即1998年中国大陆H9N2亚型AIV大流行可能是因为病毒获得气溶胶传播途径的特性，推测病毒的NA基因发挥了重要作用。 3反向遗传技术在禽流感病毒致病机制及生物学特性研究中的应用Li等[4]以从我国南方鸭中分离到的2个H5N1亚型禽流感病毒为模型，利用反向遗传操作系统，首次发现流感病毒PB2基因上的701位氨基酸由D变为N时，可使不能感染哺乳动物的H5N1亚型禽流感病毒获得感染和致死哺乳动物的能力，部分阐明了H5N1亚型高致病性禽流感病毒跨越禽/哺乳动物种间屏障的遗传变异机制。Chang等[5]对美国东北部的发生的活鸟销售系统的禽流感病毒利用反向遗传技术对其HA裂解位点进行突变，结果表明对裂解位点保守的第5位氨基酸（脯氨酸）用其他基本的氨基酸代替不会改变其毒力，而当额外的基本氨基酸插入时，其毒力增加。在裂解位点第4位将赖氨酸替换为精氨酸能够增加毒力。Lu等[6]利用反向遗传技术获得了三个突变株，它们的HA 来自于中国分离株的H9N2和H5N1亚型，其他基因来自A/WSN/ 33分离株；结果表明，突变株不在缺乏胰蛋白酶的MDCK细胞上产生细胞病变，而在鸡蛋传递的过程中呈现蛋适应性和HA/NA 稳定性。而rgH5N1呈现对鸡胚和鸡的低致病性。卢建红等[7]选择一株鹅源H5N1亚型禽流感病毒(AIV)，缺失其HA基因裂解序列的4个碱性氨基酸、使HA裂解模式由高致病性突变为低致病性的，将修饰的HA基因克隆入转录表达载体pHW2000，构建质粒pHW524-HA，将该毒株和H9N2亚型毒株的NA全基因分别克隆入pHW2000，构建质粒pHW506-NA和pHW206-NA。将pHW524-HA与pHW506-NA或pHW206-NA组合、均用APWS-NP33(H1N1)提供6个内部基因，两个组合的8个质粒分别共转染COS-1细胞,产生了H5N1和H5N2两个亚型的基因重排病毒。通过在鸡胚中的连续传代和适应，2个重组病毒血凝价上升到1: 29、表面基因稳定、对6周龄SPF鸡不表现致病性，H5N2重组病毒对鸡胚的毒力低于H5N1病毒。这些尝试证明反向遗传操作技术是研究AIV致病性、致病机制和构建疫苗候选株的有用工具。 4小结和展望 随着反向遗传操作技术的建立，在体外实现病毒基因节段的重配，使研究变得方便，容易找出真正决定病毒毒力及宿主范围的基因[8]。但是应该看到因流感病毒血清型多、(下转第101页) *为并列第一作者，**为通讯作者。

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选 摘要 流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的上呼吸道疾病，每年影响数百万人的健康，造成比较严重的经济和社会问题。但是到目前为止，人类对流感病毒一直缺乏安全有效的控制手段，这使得抗流感病毒药物研究成为当前药学研究的一个热点。随着病毒学研究的进展，对流感病毒复制和感染过程的机理研究取得了重大的突破，在此基础上提出了一些可作为抗流感药物研究的靶标，比如：血凝素、神经氨酸酶、基质蛋白MZ以及核酸内切酶等。本文以其中的一种靶标化合物即神经氨酸酶为研究对象，对其抑制剂做出合理的设计及筛选，为研究与合衬抗流感病毒的药物提供一个较为合理的方向。 关键词：流感；流感病毒；神经氨酸酶；定量构效关系 1、立项依据 1.1、流感的危害以及防治现状 流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的呼吸道传染病，具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。流感感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等，多数伴有严重的心、肾等多种脏器衰竭并能导致死亡。流感可以通过消化道、呼吸道、皮肤损伤和眼结膜等多种途径传播，人员和车辆往来是传播本病的重要因素。 有数据表明，每次流感爆发期会使全球人口的近10%感染致病。仅在20世纪，流感的大流行就有三次，每次均使25%~35%的人感染致病，死亡率超过2%。迄今为止，世界上已发生过五次流感的大流行和若干次小流行，造成数十亿人发病，数千万人死亡，严重影响了人们的生活和社会经济的发展。 而预防和治疗流感给人们造成了沉重的经济负担，并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。然而面对己对人类健康、社会经济造成严重破坏的流行性感冒，人类却一直缺乏有效的手段。 1.2、有神经氨酸酶抑制剂预防与治疗流感的现状 NA抑制剂是目前探索抗流感化学治疗药物研究中取得的突破性进展。它可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其它类型的抗流感病毒药物相比，NA抑制剂具有更高的疗效及更好的安全性和耐受性，并对所有的流感病毒亚型均有效，也很少出现病毒的抗药性。目前上市的NA抑制剂有两种:葛兰素公司得到Relenza罗氏公司的Tamiful，此外，还有一些神经氨酸酶抑制剂类药物正在开发中，如BioCryst公司的BANA-113、BANA-206；Abbott公司的A-315675等。由此可见，由于神经氨酸酶抑制剂类药物所具有的独特机制及疗效，它们己成为世界各大医药公司竞相研究的热点。

防控流感的药物治疗方案

防控流感的药物治疗方案 今冬流感来袭，来势汹汹，全民抗击。据全国流感监测报告，此次冬季流感活动强度要强于往年，主要由甲型、乙型流感病毒引起，曾誉为“万能药”的板蓝根在此次流感中也并未获得有效治疗效果。1月9日，国家卫计委针对今冬流感的诊断和治疗发布《流行性感冒诊疗方案（2018年版）》（下称方案），给出了权威的建议，10余种抗病毒药物、中成药和中药饮片等被列入方案。我院药学部根据国家相关要求，加强了流感防控工作的部署，细心梳理相关在院药品，针对地区流感趋势及医院收治病患特点，在口服奥司他韦紧缺的情况下，积极与配送公司联系，加班加点、积极备药并提供合理用药建议及应对方案。科学安排、精心组织、克服困难，全力做好药学服务，努力满足临床及患者需求，积极应战流感袭击。 根据卫计委公布的常用药目录，目前我院已储备抗流感药物有： 抗病毒药：奥司他韦胶囊、奥司他韦颗粒、帕拉米韦氯化钠注射液。 中成药：莲花轻瘟胶囊、清开灵胶囊、疏风解毒胶囊、银黄胶囊、小儿小儿豉翘清热颗粒。 在此次流感肆虐中，应充分弘扬中医药文化，利用中医辩证理论进行治疗。在中药治疗流感方面，除奥司他韦外，也可使用方案中所列的中成药：疏风解表、清热解毒类的金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、清开灵颗粒（口服液）、疏风解毒胶囊，以及银翘解毒类、桑菊感冒类等。其中儿童可选要为儿童抗感颗粒，小儿豉翘清热颗粒等。 临床用药过程中可从上述药物中选择对此次流感流行株敏感的抗病毒药物，注意区分普通感冒和流行性感冒，及早、合理应用抗流感病毒药物，避免盲目或不恰当地一种药物，造成过度用药、供货紧张等情况。治疗过程中需根据患者病理生理情况综合考虑，对于儿童、老年人、妊娠妇女、重症患者应特别注意，加强监护。规范和加强流感的临床用药管理，保证治疗和预防流感的有效性，从而达到缓解流感症状、降低并发症的发生率，降低病死率的目的。针对具体临床合理用药相关问题，推荐如下： 一、抗病毒治疗 1.抗流感病毒治疗时机 发病48 h 内进行抗病毒治疗可减少流感并发症、降低住院患者的病死率、缩短住院时间，发病时间超过48 h 的重症患者依然能从抗病毒治疗中获益。 重症流感高危人群及重症患者，应尽早（发病 48h 内）给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；如果发病时间超过 48 h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。

反向遗传学

反向遗传学 反向遗传学(Reversed Genetics) 经典遗传学的认知路线为由表及里，即通过杂交等手段观察表型性状的变化而推知遗传基因的存在与变化。随着分子遗传学及相关实验技术的发展，众已经能够在分子水平上进行操作，有目的地对DNA进行重组或者定点突变(in vitro site-directed mu tagenesis)等。因此，现代遗传学中就出现了另一条由里及表的认知路线，即通过DNA重组等技术有目的地、精确定位地改造改造基因的精细结构以确定这些变化对表型性状的直接影响。由于这一认知路线与经典遗传学刚好相反，故将这个新的领域作为遗传学的一个分支学科，称为反向遗传学。 例如，将报告基因(reporter gene)，即编码易于检测的蛋白质或酶的某些基因，分别与某些待测的DNA片段重组，转染合适的细胞，通过测定报告基因的产物即可推断该片段在基因表达调控中的作用。 反向遗传学是相对于经典遗传学而言的。经典遗传学是从生物的性状、表型到遗传物质来研究生命的发生与发展规律。反向遗传学则是在获得生物体基因组全部序列的基础上,通过对靶基因进行必要的加工和修饰,如定点突变、基因插入\缺失、基因置换等,再按组成顺序构建含生物体必需元件的修饰基因组,让其装配出具有生命活性的个体,研究生物体基因组的结构与功能,以及这些修饰可能对生物体的表型、性状有何种影响等方面的内容。

与之相关的研究技术称为反向遗传学技术。注：RNA病毒的反向遗传学,是采用病毒的遗传材料,在培养细胞或易感宿主中重新拯救出活病毒或类似病毒物质。能够拯救病毒的遗传材料称为感染性克隆,一般是在细菌质粒中含有整个病毒基因组的cDNA拷贝,使得cDNA本身或从cDNA体外转录所得的RNA具有感染性。RNA病毒的反向遗传系统通过定向修饰病毒的基因组序列,检测被拯救的人工改造病毒的表型,可以在体内(in vivo)有效地研究 病毒基因结构、功能和病毒-宿主相互作用。自1978年第一例R NA病毒Qβ噬菌体的成功拯救以来,各类RNA病毒的分子生物学研究取得了长足的进展,这主要归功于各种RNA病毒反向遗传系统的建立和发展。该技术的核心是首先构建RNA病毒的全长cD NA分子,并使之受控于RNA聚合酶启动子,通过体外转录过程再次得到病毒RNA,然后将该转录物RAN转染哺乳动物细胞可拯救到活病毒,由于这种拯救病毒是来自全长cDNA分子,因此可以在DNA水平上对病毒基因组进行各种修饰或改造,然后通过拯救病毒的表性变化来判断这些基因操作的效果,从而达到对病毒基因 组表达调控机制,病毒致病的分子机理等进行研究的目的,甚至还可以得到减毒毒株,开发新型的疫苗。目前已有许多RNA病毒的全长感染性cDNA克隆构建成功。

神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的研究进展_陈宝龙_邓旭_曾光尧_郭虹_周应军

作者简介：陈宝龙，男，硕士研究生研究方向：天然产物的合成与结构修饰 * 通信作者：周应军，男，教授研究方向：天然药物化学、 天然产物的合成与结构修饰 Tel ：133******** E-mail ：fisher203@https://www.wendangku.net/doc/ea19003342.html, 神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的研究进展 陈宝龙，邓旭，曾光尧，郭虹， 周应军* （中南大学药学院，长沙410013） 摘要： 神经氨酸酶（NA ）是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结构的包膜糖蛋白， 其抑制剂对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者在归纳总结近年来该领域国内外文献的基础之上，对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行总结，有助于我们更好地利用现有条件设计并合成出活性更好、选择性更高的抗流感药物。关键词：流感病毒；神经氨酸酶抑制剂；分类；构效关系doi ：10.11669/cpj.2015.01.002 中图分类号：Ｒ965 文献标志码：A 文章编号：1001－2494（2015）01－0007－08 Advances in Anti-Influenza Virus of Neuraminidase Inhibitors CHEN Bao-long ，DENG Xu ，ZENG Guang-yao ，GUO Hong ，ZHOU Ying-jun *（School of Pharmaceutical Science ，Cen-tral South University ，Changsha 410013，China ）ABSTＲACT Neuraminidase （NA ）is a mushroom-shaped and tetramer structural envelope glycoprotein on the surface of the in- fluenza virus.NA inhibitors can inhibit highly pathogenic influenza virus subtypes and have good safety and drug resistance ，hence they are widely used for the prevention and treatment of influenza virus.Based on the present domestic and foreign literatures in this field ，this paper summarizes the research status of neuraminidase inhibitors classification and structure-activity relation-ships.It will help us make better use of existing conditions to design and synthesize better active and more selective anti-influenza drugs. KEY WOＲDS ：influenza virus ；neuraminidase inhibitor ；classification ；structure-activity relationship 流感是由病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，据相关统计全球每年约有25万 50万人死于流感及其并发症。近年来，随着全球物种活动范围的加大，流感病毒变异性的增强以及高致病性禽流感在世界范围内的频繁暴发，给人类的日常生活和经济发展带来了严重影响。目前，疫苗接种和药物治疗是防治流感的主要措施。但流感病毒亚型多、易突变的特点使得人们预测流感爆发的准确性大为降低，从而导致常规流感疫苗对不可预见的新型流感病毒束手无策。因此，保护人类健康的第一道防线、有效对抗流感病毒的只能是高效的抗流感药物。目前已上市的抗流感病毒药物包括2种类型：一类是M2蛋白抑制剂，包括金刚烷胺（1）和金刚乙胺（2）（图1），但这类药物仅对甲型流感病毒有效，而且耐药株的致病性和传染性以及严重的中枢神经系统副作用等均限制了此类药物的应用 ［1］ 。另一类是神经氨酸酶（neura- minidase ）抑制剂，包括扎那米韦（3）、奥司他韦（4）、帕拉米韦（5）、拉尼米韦（6）（图1）等，这类药物对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行综述，以期促进新型抗流感药物的研发。 1神经氨酸酶及其抑制剂靶点概述1.1 神经氨酸酶 神经氨酸酶是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结 构的包膜糖蛋白，其活性中心位于各个亚基中央较深的口袋内。神经氨酸酶与流感病毒的复制和传播过程关系密切：首先，神经氨酸酶能够通过水解唾液酸与细胞之间的糖苷键来促进病毒在上呼吸道的传播和新一代病毒的释放。其次，神经氨酸酶可以将子代病毒表面的唾液酸残基清除，从而防止子代病毒因血凝素与唾液酸之间的相互作用而发生聚集。因此，神经氨酸酶抑制剂可以通过阻断病毒的生命周期，有效控制病毒在呼吸道的进一步传播［2］ 。 1.2 神经氨酸酶活性中心 神经氨酸酶活性中心的框架是由18个保守的氨基酸残 基构成，其中8个高度保守的氨基酸残基可直接与底物水解唾液酸发生相互作用，影响整个水解糖苷键的催化过程，而其余的氨基酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作用。2003年，Stoll 建立了神经氨酸酶活性中心与其抑制剂的结合模型（图2），根据此模型，神经氨酸酶的活性中心可以分为5个结合区域（S1 S5）。

抗流感药物研究趋势

抗流感药物研究趋势 张志豪 流行性感冒简称流感，是人类还不能完全有效控制的世界性传染病，与疟疾、结核病并列为世界死亡人数最多的三种传染病。世界性流感首次大流行是在1889年-1890年，最先发现于俄国中亚的布哈拉(今乌兹别克)，先传到彼得堡，再传到西欧，一年内席卷全球。德国某些城市发病率达40%-50%。 1957年甲2型流感大流行。当年2月流行于中国贵州西部，3月传播全国，4月从香港出境扩散于世界，共死亡几十万人。流行地区发病率约50%，病死率0.01%。 1968年甲3型流感大流行。国外认为7月发源于香港，7月-8月流行于中国大部分地区，其后播散于世界。发病率30%，病死率与1957年相近，仅法国就死了4万人。医疗条件最好的美国，1934年-1966年32年间流感死亡数亦达51.2万人，平均每年1.6万人。 流感病毒是一种RNA病毒，属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)流感病毒属(Influenza virus)。根据流感病毒核蛋白(Nucleoprotein, NP)和基质蛋白(Matrix protein, MP)的抗原性不同可以将其分为A、B、C三型。流感病毒A型和B型属于流感病毒属，而流感病毒C型属于流感病毒C属。A型流感病毒能感染多种动物，包括人、禽、猪、马等，存在禽类的流感病毒又称为禽流感病毒(Avian Influenza Virus, AIV)，因此所有的禽流感病毒都属于A型流感病毒；B型和C型则主要感染人，从猪中也曾分离到。 流感病毒根据其表面纤突血凝素(Hemagglutinin, HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase, NA)抗原的不同，又可以分为不同亚型。 流感病毒中重要的结构蛋白有以下几种： 1.镶嵌在病毒囊膜表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶(NA)。这两种糖蛋白与流感病毒结合宿主细胞，感染宿主细胞有关。 2.同样镶嵌于病毒囊膜上的少量的M2蛋白，这是一种PH依赖的质子通道，与宿主细胞中流感病毒遗传物质的释放息息相关。 3.位于囊膜之下，基质层中的M1蛋白。 4.核糖核蛋白符合体中，与负链RNA相结合的核蛋白NP和3种聚合酶PB2、PB1、PA。 这几种蛋白与流感病毒的复制，蛋白质的转录和翻译有着密切关系。 我们要设计有效的抗流感病毒药物，就要从这几类蛋白着手，了解其结构与功能，挖掘其潜在的抗病毒位点。 1865年巴斯德认识到他称之为“病毒”的微生物是传染病的病因。另一位德国细菌学家保罗·埃尔利希，杜撰了“魔术弹”这一短语用于描述他自己的伟大目标——发明特定药物来杀死引起特定疾病的细菌但不杀死患者。1910年埃尔利希发明了非那明，这是最初治疗梅毒的特效药，但副作用也十分可怕。 而后，1932年另一位德国化学家吉哈德·多玛克，发明了基于硫元素的化合物，它能杀灭引起血中毒的致命链球菌。在之后十年中，医生们能够从一大批新“磺胺”制剂中进行选择，足以对付很大范围的感染，从产褥热、肺炎直到淋病、脑膜炎。一次令人惊奇的偶然，盘尼西林出现了。1920年代，苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明发现葡萄球菌被培养皿上的一块霉菌所摧毁——这次偶然

抗流感药物靶点及其抑制剂

抗流感药物靶点及其抑制剂 流感病毒是一种负螺旋单链RNA病毒，属于正黏病毒科。根据病毒核蛋白（nucleoproteins，NP）及基质蛋白（matrix proteins，M1）的抗原决定簇不同，流感病毒被分为三类：甲型（A）、乙型（B）、丙型（C）。流感病毒颗粒结构大致相似（如图1），自内而外可分成核心、基质蛋白以及包膜三部分。病毒子通常呈圆形，长丝状。甲型和乙型流感病毒核酸有八个RNA节段，负责编码十种蛋白，包括血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）、酸性蛋白（PA）、碱性蛋白1（PB1）、PB2、核蛋白（NP）、基质蛋白（M1）、离子通道蛋白（M2）、非结构蛋白（NS1）、核输出蛋白（NEP或NS2）。此外，大多数甲型流感病毒还有线粒体靶向的寡聚PB1-F2蛋白[1]，报道其与细胞凋亡以及病毒毒力有关。这些病毒RNA片段同NP 结合并缠绕形成病毒核糖核蛋白体（vRNP），vRNP再与三聚的RNA聚合酶（PA、PB1、PB2）结合形成核糖核苷酸，负责RNA的复制和转录，这种结合模式确保了病毒RNA对于核酸酶保持敏感。丙型流感病毒只有七个RNA节段。基因组分节段的特点为流感病毒高频率基因重配提供了条件。病毒核心被外部的脂蛋白膜包围，在脂膜上有基质蛋白M1，其是病毒颗粒的主要蛋白，并通过化学键结合到vRNP。M2蛋白为具有离子通道活性的跨膜蛋白。乙型流感病毒缺乏M2蛋白，但是一种叫做BM2的蛋白可以起到类似M2蛋白作用。病毒最外层的包膜是包裹基质蛋白的磷脂双分子层，该膜来源于宿主细胞的细胞膜。膜表面具有两类非常重要的“刺突”，即两种糖蛋白，HA和NA。乙型流感病毒表面抗原相对简单，仅有一种HA 和一种NA。对于甲型流感，根据病毒表面抗原HA及NA的不同，其可进一步细分为16个HA亚型（H1 ～ H16）、9个NA亚型(N1 ～ N9)[2]。 图1 甲型流感病毒结构模式图[3]

神经氨酸酶

神经氨酸酶 神经氨酸酶又称唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神经氨酸酶的抗原性会发生变异，这成为划分甲型流感病毒亚型的依据，在目前已知的甲型流感病毒中共有9种不同的神经氨酸酶抗原型。 [编辑本段] 结构 分布于流感病毒包膜表面的神经氨酸酶是一个四聚体，由四个结构完全相同的单体亚基组合而成，其中每两个亚基通过一个二硫键相互链接，每两对单体即四个单体组成一个四聚体。每一个单体由球形的头部和细长的颈部两部分组成，头部是神经氨酸酶的活性部位，颈部则负责将蛋白锚定在病毒包膜表面。四聚体蛋白通过纤细的颈部与包膜连接，形状犹如蘑菇。1983年人们通过X射线衍射实验测定了神经氨酸酶头部的三级结构。实验测定结构显示，神经氨酸酶的活性头部是由六个β片层围绕成的桶状结构，桶状结构的内部是该酶的催化中心。实验显示，在所有亚型甲型流感病毒和乙型流感病毒表面分布的神经氨酸酶之间，一级结构即氨基酸序列的同源性并不高，仅有30%的氨基酸残基是同源的，但是亚基催化中心的附近的一段10余个残基组成的序列却高度保守。 神经氨酸酶由病毒RNA第六节段编码，在每粒流感病毒表面分布大约100个。[编辑本段] 神经氨酸酶功能 神经氨酸酶四聚体飘带模型神经氨酸酶负责催化唾液酸与糖蛋白之间糖苷键的水解。流感病毒侵染宿主后其表面的血凝素与宿主上皮细胞表面的血凝素受体结合，进入细胞，其基因利用宿主细胞的资源进行复制和表达，最终重新组装成新的流感病毒颗粒，以出芽的形式突出宿主细胞，但是成熟的流感病毒与宿主细胞之间，仍然依靠血凝素分子末端的唾液酸残基与血凝素受体分子表面的糖基团以2-6或2-3糖苷键链接，这使得流感病毒无法立即脱离宿主细胞。神经氨酸酶负责催化水解这一重要的糖苷键，使成熟的病毒颗粒最终脱离宿主细胞，感染新的上皮细胞，造成流感病毒在患者体内的扩散。 [编辑本段] 抑制剂 神经氨酸酶是流感治疗药物的作用靶点之一，自从人类了解该酶的作用之后，便开始了针对该酶抑制剂的研究，目前已经有两种神经氨酸酶抑制剂上市，一种进入三期临床研究。

流感病毒药物作用机制最新进展

流感病毒作用机理及抗流感药物研究进展 S1130556 田玉伟 摘要：流感病毒是人类健康的一大威胁。应对流感病毒的主要方式是疫苗和药物治疗。对可能大规模爆发的流感疫情来讲, 药物治疗是最好的控制流感病毒传播的手段。本文主要从流感病毒致病机理及抗流感病毒药物研究最新进展方面进行阐述。 关键词：流感病毒；抗病毒作用机制；抗流感病毒药物； The mechanism of influenza virus and the development of anti-influenza virus agent Abstract : Influenza is a major threat to millions of people worldwide. Vaccines and antiviral agents are two main options available to reduce the impact of the influenza virus, while anti-influenza agents are the most effective means to prevent the transmission of the highly contagious virus and to treat the epidemics of disease. In this article, recent progress in the research of the action mechanisms and structure-activity relationships of these anti-influenza virus agents were reviewed. Keywords: influenza virus ;anti-viral mechanism;anti-influenza virus agent; 1 流感病毒生物学结构 流行性感冒病毒[1-3]（influenza virus）简称流感病毒，属正粘病毒科（orthomyxoviridae），呈球状或丝状，是一种有包膜和分节段的单链、负链RNA病毒。它可分为甲、乙、丙3型。甲型流感病毒常以流行形式出现，特点是传染性强，发病率高，传播快，可引起爆发流行乃至世界大流行，并可在动物中引起流行和造成大量动物死亡。乙型流感病毒，常引起流感局部爆发，不引起大流行。丙型流感病毒主要以散在形式出现。 流感病毒的基因由8个单链RNA片段组成，分别为NA、HA、NP、M、NS、PB1、PB2和PA基因。它们编码10种蛋白：膜蛋白血凝素（Hemagglutinin HA），神经氨酸酶（Neuraminidase NA），基质蛋白（Matrix protein1 M1，核蛋白（Nucleoprotein NP），3种RNA依赖多聚糖（RNA-dependent RNApolymerase PB1、PB2和PA）离子通道蛋白（Ion channel protein M2）和非结构蛋白（Non-structural protein NS1和NS2）。

抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂奥司他韦研究进展

＠＠［１］ Ｄｅ　Ｖｉｌｌｉｅｒｓ　ＥＭ．　Ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｋｉｎ　 ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，　１９９８，　５２　（　１　）：　２６－ ３３． ＠＠［２］ Ｄｏｒｉａｎ　ＫＪ，　Ｂｅａｔｔｙ　Ｅ，　Ａｔｔｅｒｂｕｒｙ　ＫＥ．　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｒ ｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｋｏｄａｋ　ｓｕｒｅｃｅｌｌ　ｈｅｒｐｅｓ　Ｔｅｓｔ　［Ｊ］． Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，　１９９０，　２８　（　９　）：　２１１７－２１１９． ＠＠［３］ Ｓｔａｎｌｅｙ　Ｍ．　ＨＰＶ　ｖａｃｃｉｎｅｓ： ａｒｅ　ｔｈｅｙ　ｔｈｅ　ａｎｓｗｅｒ？　［Ｊ］．Ｂｒ Ｍｅｄ　Ｂｕｌｌ，　２００８，　８８　（　１　）：　５９－７４．＠＠［４］龚向东，叶顺章，张秀炎，等．１９９１～２００１年我国性 病流行病学分析［Ｊ］．中华皮肤科杂志，２００２，３５ （３）：　１７８－１８２． ＠＠［５］谭德友，李新，欧趣娴，等．１６４例尖锐湿疣患者 人乳头瘤病毒基因型的检测［Ｊ］．中山大学学报（医 学科学版），２００９，　３０　（３Ｓ）：　１０９－１１２． ＠＠［６］ Ｈ　Ｗａｎｇ，　Ｙ　Ｌ　Ｑｉａｏ．　Ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅ－ｄｉｓ ｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｎｄｙｌｏｍａｔａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ　ｏｆ　ｍａｉｎｌａｎｄ　Ｃｈｉｎａ： ａ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＳＴＤ　＆　ＡＩＤＳ， ２００８，　１９　（　１０　）：　６８０－６８４． ＠＠［７］ Ｍｕｎｏｚ　Ｎ，　Ｂｏｓｃｈ　Ｆ　Ｘ，　Ｓａｎｊｏｓｅ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｐｉｄｅｍｉｏ ｌｏｇｉｃ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐａｐ　ｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅｓ　ａｓｓｏ ｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｍｅｄ，　２００３，　３４８ （　６　）：　５１８－５２７． ＠＠［８］吕蓉．尖锐湿疣患者免疫功能的研究进展［Ｊ］．中国艾 滋病性病，２００３，９　（３）：　１８７－１８８． ＠＠［９］ Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ　ＭＡ，　Ｂｕｒａｔｔｉｎｉ　ＭＮ，　Ｄｏｎａｄｉ　ＥＡ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｉｔａｌ　ｗａｒｔｓ　ｉｎ　ＨＩＶ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒａｚｉｌｉａｎ　ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｒｉ，　２００３，　８９　（　１　）：　９－１５．＠＠［１０］沈红萍，吴仁根．ＣＯ２电灼联合卡介菌多糖核酸治 疗尖锐湿疣临床观察［Ｊ］．当代医学，２００８，１４（５）： ８３－８４． ２０１１－０７－２５ 抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂 奥司他韦研究进展 张玲魏绍静 ［摘要］高致病性禽流感Ｈ　５Ｎ１病毒在亚州的爆发和２００９新型Ｈ１Ｎ１病毒的全球性传播，提示设计与研发新型的抗流感药物尤为迫切。神经氨酸酶在病毒复制和传播中发挥重要作用，且活性中心高度保守，其抑制剂成为抗流感药物研发的热点。该文回顾了临床广泛使用的奥司他韦（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）药动学、药效学及耐药性方面的研究进展，为此药今后的临床应用提出建议。 神经氨酸酶抑制剂；流感病毒；奥司他韦；研究进展 １０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．　１００７－１２４５．２０１１．２２．００２ 广东省自然科学基金资助项目（８１５１００６００２０００００５） ５１６０００　广州市第八人民医院研究所 万方数据

药物设计学查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂,说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念

南开大学现代远程教育学院考试卷 《药物设计学》 主讲教师：李月明 一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。 1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计 2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其 作用靶点、临床用途及副作用。 3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、 临床用途、不良反应及使用注意事项。 4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发 过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。 5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果 6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。 7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰 的常用方法。 8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及 临床用途。 9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方 式，并指出其临床用途及注意事项。 10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。 11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构 的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。 12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与 靶标的作用关系及其主要的临床用途。 13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与 靶标的作用关系及其主要的临床用途。 14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。 15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。 16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片 段的药物设计。 17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、 在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。 18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之 间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。 19.利用互联网资源，从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。 20.利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。