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实验动物质量控制

书名:实验动物质量控制

主编:王俊霞刘健敏

主审:刘福英

副主编:郑龙连伟光栗彦宁

编委:尤红煜张东明梁卫华谢鹏范晓飞张文昊李丹丹崔羽王鹏飞祝岩波

第一章总论王俊霞张东明

第二章进展郑龙王鹏飞

第三章遗传栗彦宁连伟光

第四章微生物尤红煜崔羽

第五章病毒王俊霞范晓飞祝岩波

第六章寄生虫连伟光张文昊

第七章营养刘健敏谢鹏张东明

第八章环境郑龙梁卫华王鹏飞

第九章动物实验刘健敏李丹丹

第一章实验动物科学的发展概况

第一节实验动物化

随着医学科学的飞速发展,研究的多样性、特殊性和国际性逐步提高,对实验动物质量和品种也提出了更高的要求,从野生动物资源中筛选出适合的物种并将其通过人工驯养、繁殖,对其携带的微生物进行控制,明确其遗传背景,使之成为标准的实验动物,这个过程即实验动物化。我国早在几千年前就发现当犬与人在一起生活时,除作为人的伴侣外,曾被用作检定食品的毒性。养兔过程中也逐步发现了除了食用外兔的药用价值。随着对人体和动物正常解剖与生理的认识越来越清楚,人们开始观察、理解,并着手解决疾病的预防与治疗,使动物实验的目的性更强。

在19世纪前后,英国医生哈维(William Harvery, 1578~1657),实验生理学的创始人之一,他采用狗、蛙、蛇、鱼、蟹和其他动物进行了一系列动物实验。根据大量的实验研究结果,发现了血液循环,证实了动物体内的血液循环现象,并阐明了心脏在此过程中的作用,指出血液受心脏推动,沿动脉流向全身各部,再沿静脉返回心脏,环流不息,他还测定过心脏每搏输出量。德国细菌学家科赫(Robert Koch, 1843~1910),采用牛、羊和其他动物作实验,发现了结核杆菌。法国微生物学家、化学家、近代微生物学的奠基人巴斯德(Louis Pasteur, 1822~1895),在病原微生物方面的研究,奠定了医学微生物学的基础。巴斯德在研究蚕病、鸡霍乱和炭疽病中,证实传染病是由病原微生物所引起。采用鸟类作动物实验,发现被减毒的鸡霍乱和炭疽病原菌能诱发免疫性。巴斯德晚年在鸟和家兔上进行狂犬病疫苗的研究,对狂犬病免疫作出了很大贡献。他在研究炭疽病的过程中,有一个生动的事例:巴斯德很想知道有的地方为什么不断发生炭疽病,而且总是发生在同样的田野里,有时相隔数年之久。他从埋了十二年之久,死于炭疽病的羊尸体周围土壤中,分离出这种病菌,证实传染病是由病原微生物所引起的。俄国生理学家巴甫洛夫(1849~1936),他一生作了大量的动物实验,在心脏生理、消化生理和高级神经活动三个方面作出了重大贡献。

在19世纪20年代,以满足科学好奇心为主的动物实验逐渐走向正规,生物学家们开始抱怨所用动物得到的结果不稳定、重复性差。因为当时动物饲养条件有限,用于实验的动物大多来自农场、市场或实验室的一般饲养,随意性很强,流行病和慢性病常见,动物实验的这种随意状态一直持续到此后的40~50年代,直到各主要国家乃至国际实验动物科学学会成立之后才发生根本的改变。

1934年,德国科学家向德国研究会建议组建专门机构对动物的健康状况、遗传背景进行研究和管理。1942年,英国病理学会向医学研究会和农业研究会提出建议,重视培育健康的实验动物,并于1947年成立了实验动物局(后改称实验动物中心)。在美国,成立专业团体的初因是为了应对日益高涨的、来自反对动物实验的个人或组织的压力。1944年,美国科学院首次正式讨论实验动物标准化问题。1950年,美国成立了美国实验动物学会(American Association for Laboratory Science,AALAS)。1956年,国际实验动物科学理事会(International Council on Laboratory Animal Science,ICLAS)在美国成立。同年成立美国实验动物饲养管理认可协会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care,AAALAC),拥有实验动物管理职能,有权发放许可证。1957年又成立了美国实验动物医学会(American College of Lboratory Animal Medicine,ACLAM)。同一年,德国成立实验动物繁育中央研究所。1961年,加拿大建立动物管理委员会,并出版了《实验用动物管理与使用指南》(Guide to the Care and Use of Experimental Animals)。1951年,日本成立实验动物研究会,后改名为日本实验动物学会(Japanese Association for Laboratory Science,JALAS)。各国相继颁布了实验动物的相关条例和法规,逐步实现了实验动物生产的标准化、商业化和社会化,并形成了实验动物生产管理与应用的科学体系。

第二节实验动物学的诞生

先有实验动物的出现,然后才有实验动物学(laboratory animal science)的诞生。应用最普遍、使用数量最大、品种或品系也最多的实验动物是小鼠和大鼠,因此,实验小鼠和大鼠的历史大致反映了实验动物学诞生的早期背景。

一、实验大鼠

现今的大鼠起源于亚洲的温带地区,1728-1730年传到英国,1775年传入美国,最早叫Norway大鼠,与经过挪威传入美国有关。1850年以前Norway大鼠在欧洲驯化,并有用大鼠进行营养实验的记载。1856年法国菲利普欧(Philipeaux)发表观察白化大鼠肾上腺摘除的论文。1863年英国医生赛沃瑞(Savory)以棕、黑、白三色或混合色大鼠为例研究蛋白质在哺乳动物的营养质量。1877-1885年德国的科瑞普(Crampe)开始繁育大鼠。瑞士日内瓦大学动物学系的神经病理学家迈耶(Adolf Meyer)1890年移民美国,将培育的大鼠带到芝加哥大学。海泰(Hatai)在1890年对大鼠进行了神经解剖。1894年克拉克大学的斯图尔特(Stewart)用大鼠观察了酒精、饮食对行为的影响。斯图尔特先期实验使用的是野生大鼠,然后转用白化大鼠。现在认为美国的白化大鼠要么是在欧洲培育的白化大鼠的

后代,要么来源于野生大鼠的突变。

费城威斯塔研究所(Wistar Institute)是美国历史上第一家独立的研究所,它是为了纪念宾州大学医学院的解剖学教授卡斯帕2威斯塔(Caspar Wistar,1761-1818)而命名的。正是威斯塔研究所培养并成就了当今的实验大鼠。威斯塔研究所的首届学术委员会主任唐纳德(Herry Herbert Donaldson,1857-1938)为了给神经生长发育研究提供可靠的大鼠,从1906年开始对白化大鼠进行标准化的繁育。事实上,唐纳德在大鼠上的设想和工作之后,莱托(Clarence Cook Little,1888-1971)在小鼠上也同样地实现了。唐纳德曾经在芝加哥大学医学院做了6年院长,1906年加入威斯塔研究所时,迈耶说服他,大鼠是比蛙类更好的研究神经的动物。于是他从同事海泰那里带了4对白化大鼠到威斯塔研究所。唐纳德一生发表了100篇文章或书籍,最著名的是出版于1915年的专著《大鼠:白化大鼠(rattus norvegicus albinus)和挪威大鼠(rattus norvegicus)的资料和参考值》。唐纳德的助手金(Helen Dean King,1869-1955),从1909年开始近交培育白化大鼠,到1920年已经兄妹近交到第38代,以后逐渐培育出了现今的PA系和BN系近交大鼠;另一群远交大鼠即今日的Wistar 大鼠在1911年左右就培育成了。从1918年起,其他外来血缘的大鼠与Wistar大鼠杂交,最终培育出包括SD(Spragne Dawley)大鼠、Lewis大鼠、Long-Evans大鼠等在内的其他大鼠品种或品系。1935年,威斯塔研究所的助理教授格林(Eunice Chace Greene,1895-1975)出版《大鼠解剖》,这本书至今仍然是有关大鼠身体结构的标准参考书。有趣的是,也是这一年,莱托开始培育最古老的近交系小鼠DBA。

威斯塔研究所不但利用大鼠开展科学研究,而且对外提供销售服务。1939-1957年期间,威斯塔研究所平均每年自己使用6643只大鼠,每年向50家大学或研究所供应29770只大鼠,直到1960年将所有种群及经销权转让给一家商业公司。

二、实验小鼠

17世纪时,小鼠就用于比较解剖学的研究。哺乳动物遗传学之父、哈佛大学Bussey

研究所的卡斯特(William E.Castle,1867-1962)最早使用包括鸟、猫、犬、豚鼠、兔、大鼠、小鼠等动物进行变异特征的遗传研究,他也是第一个应用白化小鼠繁殖实验证明孟德尔遗传定律的美国科学家。被尊称为哺乳动物遗传学之母的莱斯罗普(Abbie http://www.wendangku.net/doc/f046139af8c75fbfc77db2ca.htmlthrop)1900年左右在马塞诸塞州的Granby建立了一个小型的鼠场,专门繁殖小鼠作为宠物销售。很快,莱斯罗普的小鼠被Bussey研究所和其他美国的实验室当作实验用动物使用。鼠场最初的种鼠来源包括在佛蒙特州和密执根州捕获的野鼠、来自欧洲和北美的各种毛色奇特的小鼠以及从日本进口的华尔兹(Waltzing)小鼠。华尔兹小鼠可能是近亲繁殖了多代,导致

内耳功能受损,易紧张、转圈,在中国和日本作为宠物。目前有400多种近交系小鼠,许多都来源于莱斯罗普维持的小鼠群。

近交小鼠的衍生是小鼠遗传研究历史的重要事件,也使癌症研究、组织移植和免疫学发生了革命性的变化。作为卡斯特的学生,近交小鼠培育的先驱之一,莱托曾在Bussey研究所研究小鼠毛色的遗传性,1929年,他在缅因州的Bar Harbor建立了杰克逊(Roscoe B.Jackson)实验室(Jackson Laboratory)。自1909年,最早培育的近交系小鼠有DBA,DBA 的名称取自淡化(dilute,d)、褐色化(brown,b)、去杂色化(nonagouti,a)三种变异毛色的缩写。此外还有C57和C58,分别从Granby鼠场编号为57和58的雌鼠培育而来。培育近交系小鼠的先驱还有斯壮(Lionelle Strong)、利奥(Leo Leob)、福斯(Jacob furth)及英国遗传学家霍尔丹(John Burdon Sanderson Haldane)。1941年,杰克逊实验室出版了第一部小鼠专著《实验小鼠生理学》。

开发建立近交系小鼠的一个主要动力是要合理地研究癌症易感性的遗传基础,除经典的近交系外,还开发了重组近交系、同源近交系等。1948年,利用A系、C57BL和DBA 近交小鼠,伦敦大学葛乐(Peter Gorer)和斯纳尔(George Snell)一起发现了组织相容性-2基因(MHC, H2),斯纳尔并于1980年获得诺贝尔生理学或医学奖。60年代在英国、80年代在美国先后发现培育的裸小鼠(nude mice)和联合缺陷免疫小鼠(severe combined immune deficiency,SCID)为免疫学、肿瘤学、药理学、组织或器官移植等研究提供了难得的模型。

第三节实验动物机构的建立与实验动物学的发展

一、国外实验动物和实验动物学的发展

20世纪初,Little研究小鼠毛色基因,采用近亲繁殖的方法育成了第一株近交系DBA 小鼠。Reynier育成无菌小鼠、大鼠、家兔和鸡。Gustafsson制成金属隔离器,饲养无菌动物的技术日益完善。20世纪40年代,实验动物科学得到了进一步的发展。随着实验动物用量的增加,生物医学工作者认识到动物饲养管理和质量问题亟需改善。1944年纽约科学与组织讨论这一问题,该会议的召开成为实验动物医学的起点。尽管二次世界大战硝烟未尽,美国便颁布了有关法规,1950年成立了实验动物管理小组,后改为美国实验动物科学协会(American Association for Laboratory Animal Science,AALAS),负责组织开展学术讨论,交流工作经验,举行论文报告等。1957年成立了美国实验动物医学会(American College of Laboratory Animal Medicine,ACLAM),它是一个兽医组织,任务是鼓励教育培训和颁发职业执照。1959年开始制定第一个官方的实验动物医学的进修教育计划,经费由美国卫

生研究院的资料部、动物资源处拨款资助,从此实验动物科学进入飞速发展阶段。英国实验动物工作始于1947年。1970年在英国临床研究中心有实验动物部,其任务是向其他机构和科研单位供应标准的实验动物。日本于1951年开始进行实验动物的研究,成立了实验动物中心。法国于1953年,荷兰于1955年,西德于1956年相继设立实验动物机构。

在这些国家里均实现了实验动物生产社会化、标准化、商品化;完整的组织机构与完善的教育、科研、生产管理与应用体系,有力地推动着工农业的生产、医疗保健事业与科学技术的发展。

美国生物科学课题投资的40%涉及实验动物;60%的生物学科研课题需要实验动物。美国卫生署每年的经费是4亿美元,用于培养1万人和资助2万个课题,这两项工作中,有50%的任务要利用实验动物进行研究才得以完成。美国卫生署的肿瘤研究中心,每年的研究经费的2.2亿元,而需要利用实验动物进行研究的课题占1.4亿美元,即占总经费的63%以上。生产实验的动物专业公司就有30余个,已拥有实验小鼠品系250个,小型实验猪15种,豚鼠品系30余个,地鼠品系30余个,大鼠品系60余个,兔子14个品种,猴子50余种以及狗、猫、禽等。美国1981年用了各种品系的小鼠共8000万只;大鼠7000万只,豚鼠60~70万只,家兔60~70万只,非人灵长类3.4万只。根据全美国有关科学家的人数来计算,每人每年的平均使用量不少于1000只,美国现有高级实验动物专家50多人,中级实验动物科学专家6000多人。他们不但生产一般实验动物而且大量生产特种动物如SPF、GF、GN等年产几百万头/只,不仅满足了各种研究的需要,而且还满足了年产近万种化学药物检定的需要。先后在心血管、内分泌、器官移植、肿瘤、老年病、免疫等研究方面取得了一系列的先进成果。

实验动物科学在日本也得到了大力发展,自1951年就开始了实验动物现代化运动,经过1953~1958年实验动物科学工作的启蒙时期,和以后的实验动物科学工作现代化的普及时期,及实验动物科学工业的现代化发展时期。现在日本在实验动物的设施和技术方面在国际上是占优势的。近交系动物、无菌动物、悉生动物、无特殊病原体动物等均已社会化、商品化。小鼠每年使用数为1,200万只,其中SPF的达400万只,大鼠使用数为360万只,其中SPF的占半数。

在这些经济发达国家中,不仅有一系列的实验动物科学组织机构,而且在实验动物的研究、生产、应用、开发以及有关设施、建筑、笼具、饲料、垫料、各种仪器,直到人员培训、学位评审、考核晋升等方面的工业都有明确的分工和规定。同时,还有由专家制订、国会批准颁布的有关实验动物工作法规。这一套比较完整的科学管理体系,保证和促进了

实验动物科学这门学科的迅速发展。

美国实验动物管理法规的第一版,是在1966后经国会批准的。随着实验动物的管理和应用知识不断丰富,相继修改过四次,其主要内容是:不得虐待动物,保证实验动物的质量,对实验动物生长发育所需的各种条件必须保证,并对实验动物疾病的处理、周围环境、工作人员的素质等都做了明确规定。达不到规定要求者,不准饲养动物,所做的实验不被承认。因此,在法规颁布后,几乎全部实验动物生产公司、研究单位、制药厂、大学的有关实验室都进行了改建、翻修,由农业部每两个月检查一次法规执行情况,对不符合要求的单位,有权作出制裁,如对不符合要求者每天罚款1000美元,如限期不改,即撤销研究经费或勒令停业。法规对技术上的要求也很具体,如对化学药品,食品添加剂以及某些化妆品等物的安全性试验,必须通过使用两种以上的动物实验,一种是大动物,如猴或家犬,另一种是小动物如大鼠、小鼠等。新产品投入市场前,需要将使用动物的品系质量、试验工作的操作过程及经过2~3年所做的试验结果,报请美国食品药品管理委员会审查批准。这不仅在法规上保证了新产品的质量,也促进了本学科的不断发展。

在这些经济发达国家中还专门设有为了实验动物科学的发展和动物质量提高的独立研究机构。在许多综合性大学、医学院、兽医学院、研究所和许多进行动物实验研究的单位,都设有规模相当大、水平相当高、设施和环境条件现代化的实验动物中心。在那里进行着实验动物和动物实验的各方面的科学研究工作。他们根据研究的不同需要,按照遗传工程原理,共培育着2607种实验动物。其中,各类动物的近交系达772种(小鼠计540种);部分近交系132种(小鼠46种);随机近交系79种(小鼠45种);重组近交系45种(小鼠18种);突变系506种(小鼠60种);远交系372种(小鼠135种);同源系528种(小鼠390种);杂交F180种(小鼠60种);其它129种(小鼠93种)。

美国国立卫生研究院(NIH)内设有45个动物资源开发中心,其中有37个设在各大学医院的比较医学系、兽医学院的实验动物科学系以及专门研究所内。日本实验动物中央研究所设有三个部、四个中心、一个所。其中三个部为实验动物科学部、生物医学科学部、研究开发部。在这三个部内设有10个研究室:育种研究室、生殖研究室、营养研究室、动物医学研究室、环境影响研究室、饲养技术开发研究室、发生研究室、免疫研究室、内分泌研究室以及肿瘤研究室等。四个中心为:疾病检查中心、学术情报中心、动物管理中心和灵长类实验中心。一个所是临床前医学研究所。该所内设有五个部,即管理部,药理部、病理毒理部、血液化学部和神经药理部。

在美国有1300个有关实验动物工作的生产与研究单位。日本专门生产实验动物的公司

有50多个。实验动物工作已形成为一个专业化、规格化、商品化和社会化的科研和经济体系。

美国NIH实验动物资源中心和杰克逊实验室,是世界上最大的遗传保种和遗传研究中心。仅NIH实验动物资源中心就维持着250种近交系大小鼠,不同背景的无胸腺裸鼠有20多种,其中重组近交系的培育成功是哺乳类动物遗传学中的一个重要进展,并已广泛用于新的多态型基因位点和新的组织相溶性位点的鉴定和多态型位点的多效性以及其连锁关系的研究。同时,也广泛应用于感染性、自发性、诱发性等病变的研究及生物学、药理学、形态学和行为学等方面的研究。

目前,各国都利用基因调控原理进行嵌合体和单亲纯合又倍体动物的研究。嵌合体动物也称异型动物或四亲动物,这种动物可用于细胞谱系、实验胚胎学、发生遗传学以及免疫学等研究领域。单亲纯合双倍体动物育成技术又称为雌核发育技术,是近几年中发展起来的技术,这种新技术的试验成功,可大大加快新品种的培育。使需要100年才能育成的实验动物,只用一年的时间就可完成,并可在纯合过程中,解决致死基因造成的胚胎期死亡问题。各国实验动物研究的另一个动向是各种病理模型动物的培育。现已培育成功许多种遗传突变型的免疫缺陷动物。日本专门成立了难病疾病模型研究组织。初步调查,有40多种难病,每种难病都设有专门的疾病模型研究小组。以小鼠为例,已发现的突变基因位点有893个,已育成与人类疾病类似的病理模型417种。美国三个兽医学院(康奈尔、宾州、俄亥俄州)中,都在进行这方面研究。美国宾州大学兽医学院,已筛选出加拿大纽芬兰犬,能够发生与人类先天性心脏病几乎一样的心脏病,并采用病理组织学,细胞遗传学和分子生物学方法进行基因定位研究。为了清楚地知道基因突变的奥妙,他们正在探索直接测定DNA的技术。同时,这个大学的代谢研究室还采用生物化学方法筛选出具有先天性碳水化合物失调的猫,以及氨基酸代谢机能失调的家犬。它们与许多儿童的代谢性疾病相似。美国卫生署为此拨给他们专款作为研究经费。除此以外,他们正在为老年多发病培育具有多特性、多效性的动物模型。已培育成功的有:既无胸腺、又无脾脏的动物模型;既有高血压和糖尿病又肥胖症的动物模型;无B细胞功能的动物模型;无K细胞功能的动物模型;无巨噬细胞功能的动物模型等。

二、国内实验动物和实验动物学的发展

我国最早饲养繁殖小鼠是在1918年原北平中央防疫处齐长庆教授首先开始的。1919年,谢增恩用中国野生色鼠作肺炎球菌的试验,这个鼠种已被许多国家引入而称中国地鼠。1930年,原中央防疫处由北平迁往南京,在北平设分处。1937年,在我国西北地区也成立

了西北防疫处开始小规模饲养繁殖小鼠、大鼠和豚鼠等。抗日战争期间,原中央防疫处由南京迁至昆明。1946年,我国从印度Haggkine研究所引入小鼠,已成为我国目前使用最多的昆明种小鼠。1948年,兰春霖教授从美国旧金山Hooper基金医学研究所带回金黄色地鼠雌雄共12只。目前全国各地的金黄地鼠大多是从这些鼠群中繁殖的后代。

随着科学事业的发展,实验动物工作也随之进步。20世纪50年代,我国政府为研制生产疫苗、菌苗以预防传染病,在北京、上海、武汉、长春、成都、兰州建立了六大生物制品所,并建立了规模较大的实验动物饲养繁殖基地。其后,在各高等院校、医药研究所、药厂、药品检定所和卫生防疫站等机构,亦相继建立了实验动物饲养繁殖室。我们在实验动物的研究与生产方面做了大量工作,取得了不少成绩,全国已形成了一支约500~600人的实验动物专业队伍,先后培育成功了象低癌系津白一号、高癌系津白二号和白血病试验小鼠615这样有价值的近交系小鼠,从国外引进并经过保种、繁殖与应用较多的有C3H、C57BL、DBA/2、BALB/c以及裸鼠等共20个品系;培育SPF鸡、猪和裸鼠的微生物监测技术已达八种以上(81年的统计);在实验动物的保种、育种、饲养、管理、繁殖、疾病防治、环境控制以及其它监测技术方面,也都取得了初步进展;在医学、兽医学以及其它有关生物科学的应用上,获得了一些具有世界水平的成果,这些成果都为科研、工农业生产的发展创造了条件,为保障人民健康与国民经济发展作了贡献。

十一届三中全会为我国的科学事业乃至实验动物工作的发展,注入了生机和活力。1981年,根据全国人大和政协的提案,国务院责成原国家科学技术委员会就实验动物问题进行调查研究。1982年和1985年,原国家科学技术委员会先后在云南西双版纳和北京召开全国实验动物科技工作会议,研究制定我国实验动物科技发展战略。我国实验动物学会成立于1987年,1988年原国家科委颁布了《实验动物管理条例》,我国被正式接受为国际实验动物科学委员会的成员国,标志着我国实验动物工作走上了行政法规管理的轨道。从2002年起,在全国推行实验动物生产和使用许可证制度。目前,有《中国实验动物学报》、《中国比较医学杂志》、《实验动物科学》、《实验动物与比较医学》四种专业期刊定期出版。

从1982年到现在,我国已建立了4个国家级实验动物中心,即天津实验动物研究中心、北京实验动物研究中心、上海实验动物研究中心和云南灵长类实验动物中心。20世纪90

年代起又相继建立了7个国家级的实验动物种子中心。各行业各部门,如中国科学院、卫生系统、制药系统、军队系统、农业系统、化学系统等也相继建立了系统内的实验动物中心。此外,在地方各省(自治区)也逐渐建立了省级动物中心,以满足各省(自治区)有关部门实验动物的需要。在许多高等院校、医院、研究所中设有实验动物部、科、这些实

验动物设施的建设组成了我国实验动物多层次的网络体系,由此推动了我国实验动物科学事业的发展。

第四节实验动物与疾病动物模型的发展

一、实验动物的微生物监控

纳陶(Nuttal)和谢菲尔德(Thierfelder)于1885年成功培育出无菌豚鼠,解决了动物在无菌条件下能否生存的理论问题。1915年雷尼尔(Reynier)等人成功研制出金属隔离器,1957年特雷勒(Treyler)又研制出塑料隔离器。隔离器的诞生,改进了无菌技术,推动了无菌动物工作的发展。至今,已培育成功的无菌动物有大鼠、小鼠、豚鼠、兔、猫、犬、猴、鸡等。

此后又根据实验要求,给无菌动物体内注入一种或几种特定的微生物,使其成为已知菌动物即悉生动物。如将无菌动物饲养在屏障环境内,仅控制特定病原体感染,则可得到无特定病原体动物。

二、实验动物的遗传特性研究

1909年,立陶(Little)在研究小鼠毛色基因时,采用近亲繁殖法培育出第一株近交系小鼠DBA。近交系小鼠培育成功对实验动物学发展具有重大意义。至今,国际上公认的近交系小鼠已有300多个品系,近交系大鼠有100多个品系,近交系地鼠30多个品系,近交系豚鼠15个品系,近交系兔6个品系。近年,在近交系和突变系动物的基础上,又培育成同源突变近交系(coisogenic inbred strain)、同源导入近交系(congenic nibred strain)以及重组近交系(recombinant inbred strain)动物。

实验动物培育的上述工作成果,大大推动了生命科学研究的发展。

1966年,弗连纳根(Flanagan)培育出了突变系裸小鼠,以后又有人培育出裸大鼠。人们利用此类免疫缺陷动物,在免疫学、肿瘤学、药理学和组织移植等方面获得了许多突破性的研究成果。

近年,随着基因工程研究的发展,转基因动物和克隆动物的研究和培育也成为实验动物学的热门课题。

三、疾病动物模型

1914年,日本人山极和市川用沥青长期涂抹家兔耳朵成功诱发皮肤癌,并进一步研究发现沥青中的3,4-苯肼芘为化学致癌物,从而证实了化学物质可以致癌的理论。但人类疾病的动物模型作为专题进行开发研究则是在20世纪60年代初才真正开始的。1961年10

月,美国国立卫生研究院(National Institute of Health,NIH)提出大力发展人类疾病的动物模型。此后,国际上多次召开实验动物模型专题会议,促进了动物模型研制工作的发展。至1980年,亨格利伯格(Hegreberg)和李瑟斯(Leathers)在其编著的《动物模型》一书中记载的自发性疾病动物模型已有1289种,而诱发性动物模型则达2707种。

第五节实验动物在生命科学中的重大成就和作用在现代生命科学研究的事业中,实验动物是不可缺少的重要因素。所谓现代科学研究的必要条件:AEIR,A是animal(动物),E是equipment(设备),I是information(情报),R是reagent(试剂)。实验动物居于首位,几乎可以说,近代生命科学的每一项重大成果都要应用实验动物,根据资料,美国国家卫生署(NIH)每年经费2亿~5亿美元,其中50%和动物实验有关。单从每年实验动物的消耗来看,也足以说明问题。1982年,美国共用去小鼠8000万只,大鼠7000万只,豚鼠和家兔各60万~70万只。日本在1970年使用小鼠1115万只,大鼠160万只,鸡胚4356万只。我国尚无全国统计数字,仅北京地区卫生系统每年使用小鼠15万~17万只,大鼠5万~6万只,兔1500~1800只,犬500多条,以上数字都说明了实验动物和生物医学发展的密切关系。

一、实验动物在生命科学中的重大成就

只要查阅一个医学发展史,就可清楚地看到,医学上许多重大的发现均和动物实验紧密相关。特别是那些具有划时代意义的、里程碑式的、开拓一个新的领域、导致医学的某一方面突飞猛进的革命性发现,无一不是通过实验,首先在实验室发现的。举例说:各种显微镜的发明和应用、免疫现象、镭和X-射线、化学治疗、抗菌素的发现、核酸与染色体的结构与功能、肝癌病鼠AFP(α-Fetoprotein)等比比皆是,它们都是实验研究的成果。特别是医学上几个划时代的成就,如传染病病原发现,预防接种,抗生素,麻醉剂,人工循环,激素的使用,脏器移植,肿瘤的病毒病原和化学致癌物的发现等都不开动物实验。下面我们举一些例子,进一步说明动物实验在医学发展中所起的作用:

1. 通过动物实验,发现了大量的人类疾病起因于传染原,证明微生物在传染病发病中的作用,并发展了细菌菌苗,抗毒血清等,在防治传染病的流行上起了重大作用。

用从病人体内分离出的微生物在实验动物上产生类似人类的疾病,只有这一事实才确立了这些微生物和人类疾病的关系。直接的成果是:公共卫生方法应用于预防疾病,预防免疫法的发现以及治疗传染病有效的抗血清的制备。随后,发现用化疗药物和抗菌素可以治愈实验性受感染动物,这就立即使这些药物在人类疾病上得到应用,使治疗前景大为改

观,挽救了无数人的生命。如果离开动物实验,人类至今不可能宣布天花已从地球上消灭。

2. 通过动物实验,发现了抗原抗体反应,了解了免疫性紊乱疾患的本质和补体的作用,推动了变态反应性疾病的研究。

动物注射传染原后会产生有保护作用的抗体,这一发现立即引出了料想不到的发展方向。人们发现,动物产生出一些不对抗活的微生物体、但对抗它们的特异的高分子的抗体。我们对免疫性紊乱的疾患如哮喘、枯草热、血清病和过敏性休克等的现代概念,直接来自对动物模型的观察。对抗体产生过程的了解形成了关于人类不同个体有不同血型的知识基础,首先导致输血法的应用成功,后来又引出对胎儿成红血细胞增多症的病因与治疗的知识,这种Rh婴儿疾病是新生儿死亡的一个主要原因。循另一条途径进行的实验构成了把一个人的组织或器官移植到另一个人身上的现代尝试基础。对诸如风湿热和播散性红斑狼疮等疾病的了解,大部分得自从动物实验发展起来的免疫学理论。一个新近的例子是,遗传性血管神经性水肿是一种罕见但致命的疾病,对它的本质了解是以补体的研究为根据。补体是增强免疫性的一些蛋白质的奇妙复合体,最初因它存在于豚鼠血清里面而终为人们所认识。

3. 通过动物实验,创立了实验肿瘤学,发现了化学致癌物质和致癌病毒,推动了肿瘤学的研究,为肿瘤的防治开辟了广阔的前景。

通过大量的动物实验,创立了实验肿瘤学,标志着人类与肿瘤作斗争的过程跨进了一个新阶段,从此,人体肿瘤的错综复杂的现象,可以在被控制的条件下进行探索。在17~18世纪,人们成功地移植了动物肿瘤,为实验肿瘤学的创立奠定了基础。20世纪初,用煤焦油涂抹兔耳诱发皮肤癌后,相继用一些多环碳氢化合物、偶氮染料、亚硝胺以及致瘤病毒或放射线等,几乎可以在动物中复制出所有与人类肿瘤相应的动物模型,为肿瘤研究提供了极为有利的条件。近二、三十年来世界各国对诱发性、移植性动物肿瘤的建立与利用有了新的发展,在肿瘤的生长特性、宿主反应、病因与发病原理、机体免疫性以及抗癌药物的筛选等重要领域中,作出了许多成绩。动物身上移植人类肿瘤的成功,更为实验肿瘤的研究创造了优越的条件。

4. 通过动物实验,认清了一些多发病的基本性质,对根除和控制这些疾病起着重要作用。

具有深远意义的是使用动物去确定那些广泛流行疾病的基本性质,象脚气病、糙皮病和坏血病是营养缺乏的后果。曾使用各种实验动物来研究实验性的不完善饮食的影响,使维生素及其在疾病的预防与治疗上的重要性的得以发现。用加有多种维生素的面包治疗佝

偻病、坏血病和干眼病儿童,用维生素K治疗黄疸病的成人,因冠状动脉疾患而作抗凝血治疗的病人,均证明与动物实验结果完全一致。在认识了糙皮病相当于狗的黑舌病之后仅几年,这种在美国南部死因占首位达三十年之久的疾病就得到了根除。对缺铁对狗的影响的研究,经过迂回曲折的过程,导致了对曾是致命的恶性贫血的控制。

5. 通过动物实验,创立了应激学说,对临床上广泛应用激素疗法起了重要的指导作用。

1936年到40年代,Selye的实验室作了一系列的动物实验,发现给动物各种有害刺激(如注射亚致死量的肾上腺素、甲醛、吗啡、阿托品、肌肉运动、脊髓横断、过冷、过热等等),都可引起一系列与刺激物的药理性质及其他特性关系不大的症候群,称之为全身适应症候群(general adaptation syndrome),并证明垂体一肾上腺皮质的变化在全身适应症候群中起主要作用,其意义在于提高机体对有害刺激的抵抗力。从而创立了应激学说。

机体受到强烈刺激,处于紧急状态时,出现以交感神经兴奋和肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应,并由此而引起各种功能和代谢的改变。这种应激反应对临床实践具有指导意义。应激时的神经内分泌变化及功能代谢的改变,是我们理解各种疾病的全身性非特异性反应的理论基础。在临床实践中应当着眼于消除或减少应激元的作用,减轻应激反应,以避免或减少应激反应带来的并发症;努力减轻应激反应带来的损害;对急性肾上腺皮质功能不全(如肾上腺出血、坏死)或慢性肾上腺皮质功能不全的病人,受到应激元的侵袭时,由于不能产生应激反应,病情危急,应立即大量补充肾上腺皮质激素。

二、实验动物在生命科学中的作用地位

1. 在宇航和军事医学科学方面的作用

人们都知道,在宇宙飞船首次遨游太空时,代替人类受试作生理试验的是实验动物。通过动物实验,研究人员对太空条件下,失重、辐射和天空环境因素对机体生理状态的影响取得了宝贵的资料。在核武器爆炸的试验中,实验动物被预先安放在爆炸现场,以观察冲击波和电离辐射对生物机体的损伤。此外,在战伤外科的研究中,在化学毒剂和生物武器损伤的研究中,实验动物均被用来代替人类作为战争中的受难者,从而研究出对战伤的有效防治办法。

2. 在征服疾病方面的作用

心血管疾病和肿瘤是当前引起人类死亡的最主要的两个因素。在攻克肿瘤和心血管疾患方面,实验动物模型作出了重要贡献。

首先,在研究动脉粥样硬化和冠心病的病因发病机制方面。科学家用高脂高胆固醇饮食喂家兔、鸡、猴等动物均造成了动物的动脉粥样硬化病变,从而使我们认识到控制饮食

中脂肪和胆固醇的含量对预防人类动脉粥样硬化是有意义的。此外,通过动物模型又认识到甲状腺功能状态、高血压、高血脂、吸烟等发病因素对动脉粥样硬化和冠心病的影响。近年来发现的大鼠遗传性高脂血症和鸡的遗传性高胆固醇血症的模型,更证实了遗传因素在动脉粥样硬化形成中的作用。为了研究冠心病发作时,心肌缺血的病理变化和后果,人们用实验动物(狗或小型猪)作实验,结扎冠状动脉或用油脂、塑料微球灌注冠状血管以造成冠状动脉广泛的微栓塞或选择性冠状动脉栓塞,从而观察心肌梗死后心功能的变化,并可作为模型观察药物和手术治疗的效果。

在肿瘤实验研究方面,动物模型的作用更为突出。通过用实验的方法(化学致癌剂、致瘤病毒或肿瘤移植)人工诱发动物的肿瘤模型,或动物自发的肿瘤模型,进行肿瘤病因发病学和预防治疗的研究,已经形成了一门新的学科------实验肿瘤学,肿瘤的病毒病因学说最早就是从1911年Rous用鸡肉瘤的无细胞滤液注射给健康鸟而获得接种性肉瘤后发现的。肿瘤的化学致癌学说亦是从1916年日本的山极和市川用煤焦油长期涂抹兔耳引起皮肤乳头状瘤以后提出的。直到目前,关于肿瘤的病因研究还是围绕着这两个学说,这些实验动物模型的试验时间长,对动物的质量要求也相应提高(避免动物在试验过程中死去),一般要求SPF以上的规格。

为什么安全性试验还必须包括三致(致癌、致畸、致突变)试验呢?这是从历史上惨痛的教训中得到的启发。1962年,西德某药厂生产一种安眠药反应停(thalidomide)推广给孕妇使用,结果在若干年内发现畸胎发生率增高,究其原因与孕妇服用反应停有关。这就是新药使用前未经过三致试验所造成的恶果。在食品添加剂方面,已知食用色素奶油黄、啤酒调味品二氢黄樟素有致癌作用。某些化妆品能引起皮肤过敏以致诱癌,因而都因发现对人的健康有危害而禁用。例如早在20世纪40年代,美国就应用杀虫剂芴乙酰胺,但以后发现它是强致癌剂而停用,但已经造成了对环境的污染。20世纪50年代研制出一种杀螨剂aramite,广泛用于棉花、果树、蔬菜,7年后发现它能引起大鼠和家犬的肝癌,不得不停用,但也已造成环境的污染。我国过去大量使用有机氯农药,后也发现它们有致癌作用。20世纪70年代,我国从瑞士的汽巴-嘉基公司进口杀虫脒的生产流水线,花了大量投资建立了生产厂和20个车间,但就是因为忽略了动物的安全性试验而造成很大损失。因为投产后,才从国外知道消息:杀虫脒能致癌,国外已经不用,之后我国只好停止发展,但损失已经造成。由此可见,用实验动物进行的安全性试验对农药、化肥和其他化学品的生产的重要性。

3. 在生物制品生产方面的作用

各种生物制品对防治疾病、保障人民健康起着十分重要的作用,而生物制品的生产需要用大量高质量的动物,否则损失巨大。如1981年,我国某兽医生物制品厂生产的猪瘟疫苗混有猪瘟强毒,结果注射后引起大批仔猪死亡,造成国家经济损失,其原因是由于制苗所用的仔猪带毒,而安全检验用的动物数量和质量又不符合要求所引起的,又如在生产鸡新城疫疫苗过程中,由于使用的鸡卵不是SPF鸡卵,使疫苗的质量得不到保证。在研制人类肝炎疫苗的课题中,也遇到实验动物的问题,由于乙型肝炎病毒需要以黑猩猩为敏感动物,甲型肝炎疫苗又需要狨猴作试验,而这两种动物是需要进口的昂贵的动物,也造成研究工作上的困难。医学生物制品较之兽医生物制品,品种更加繁多,质量要求更高,除疫苗、抗血清外,还有各种血液制品、标准抗原或抗体、脏器组织细胞培养物,以及组织提取物等。在质量方面稍一马虎,便有造成变态反应甚至有致命的危险。因此,无论是原材料动物或检验动物都必须符合质量标准。有人说:实验动物是生物制品的物质基础和活的检验仪器,是十分符合实际的。

4. 在生物、医学和畜牧兽医教学中的作用

无论是生物学专业、医学专业或畜牧兽医专业,在教学中总免不了要做动物的解剖、生理功能和生物化学的实验,还要观察各种疾病时的病理变化和药物的药理作用,这些都离不开要使用动物。尤其是外科总论的教学,要用狗等大动物来作手术练习,使学生掌握外科手术学的基本技术。可以说,在一个外科医生成长的过程中,实验动物也作出了应有的贡献。

总之,实验动物在生物医学科学的发展中起了重要的作用,由于我国实验动物科学落后,许多方面还不能符合生物医学科技工作者的要求,相信今后,随着整个国家和科技界的重视,实验动物科学进一步发展,实验动物的品种、质量、数量更加符合要求,必将推动生命科学的研究事业更快地取得更大的成就。

三、医学科学研究与动物实验的关系

1. 医学科研中采用动物实验,可以把很多人体上非常复杂的问题简单化,可以进行各种因素的细微探讨,而这是临床研究难于做到的。

机体的某一种机能同时都受许多因素的影响。因而要研究某一特定因素对这一过程的影响,就希望能使其他的因素保持固定。在人体却很难做到这一点。但在动物,无论是整体、离体或试管实验中,这都比较容易做到。如试验条件,实验室可以严格控制实验室的温湿度、光线、声音、动物的饮食、活动等,而临床上很难对病人的生活条件、活动范围加以严格控制,病人对药物治疗以外的其他护理工作的反应、对医务人员的信赖程度及合

作程度更是实验室中所不存在的问题。又如试验对象的选择,动物实验完全可以选择相同的动物,在动物的品种、品系、性别、年龄、体重、身长、活动性、健康状态、甚至遗传和微生物等方面也可严加限制,但临床试验中,病人的年龄、性别、体质、遗传等方面是不可能加以选择的。特别是健康状况,动物是健康的或是人工造成的某种疾病模型,而临床试验是人在自然环境下所得的病,因此即使是同一疾病,每个人的疾病情况都比较复杂,对同一药物反应也不相同,何况除试验治疗的疾病以外,还时常伴有一些其它的疾病,这样可影响或掩盖试验效果。动物可以同时选取所需要的数量,同时进行实验取得结果,而病人则是陆续发生,陆续进入试验,逐渐积累试验结果资料,前后可能掺入了不少干扰因素,有时难于区分。由于医学科研中利用动物实验的这些优点,我们就把一个非常复杂的多元方程,转变成简单的函数运算,使许多医学上的实践问题和重大政府问题解决得比较容易,从而大大地推动了医学科学的发展。

2.临床上很多疾病潜伏期或病程很长,研究周期也拖得很长,采用动物,复制动物疾病模型可以大大缩短其潜伏期或病程。尤其是那些在人体上不便进行的研究,完全可以在实验动物身上进行。从而有力地推动了人类疾病的病因学、发病学以及防治方法的研究。

应用动物模型,除了能克服在人类研究中常会遇到的理论和社会限制外,还容许采用某些不能应用于人类的方法和途径。这些途径对于研究发病率较低的的疾病(各种癌症、遗传缺损)和那些因其危险性而对人类进行实验是不道德的疾病,具有特别意义。例如,急性白血病的发病率较低,研究人员可以有意识地提高其在动物种群中的发生频率而推进研究。同样的途径已经成功地应用于其他疾病的研究,如血友病、周期性中性白细胞减少症和自身免疫介导的疾病。

动物模型的另一个富有成效的用途,在于能够细微的观察环境或遗传因素对疾病发生发展的影响。这对于长潜伏期疾病的研究特别重要。为确定特定的环境成分在某些疾病中的作用,可将动物引入自然的或控制的环境中去。随着一些急性传染病被控制,人们对一些慢性病日益注意,近年来人们开始致力于对环境中许多慢性致病因素的研究。但有些致病因素需要隔代或者隔几代才能显示出来,而人类的寿命很长,一个科学家很难有幸进行三代以上的观察。许多动物由于生命周期很短,能在实验室中观察几十代,如果使用微生物甚至可以观察几百代。

动物模型是利用动物自发性和实验性疾病为模式来研究人类的疾病。目前这方面的工作进展很快,已成为一门独立的学科,称比较医学(computive medicine)。国际上现有动物模型几百个,我们已经编集出版的动物模型在150个以上,有不少还在陆续编辑中。这些

动物模型有力地推动着人类疾病的病因学、发病学和防治学研究。

3. 临床上平时不易遇到的疾病,应用动物实验可以随时进行研究,使人们得以对这些疾病有深入的认识,例如放射病、毒气中毒、烈性传染病等。

以放射病为例,平时极难见到,而采用实验方法在动物身上可成功地复制成造血型、胃肠型、心血管型和脑型放射病,大大促进了对这种病的研究。因此,今天我们对辐射损伤的大部分知识,不是来自广岛或长琦,也不是来自几个出过事故的反应堆,而是通过动物实验积累起来的。关于辐射的远期遗传效应至今只有动物实验的材料。

4.药物的长期疗效和远期效应,在实验室采用动物实验方法来观察,没有过多的影响因素,但在临床研究中问题就比较复杂,如病人多吃或少吃药、病人自身停药、病人另外求医、病人又患其他疾病、病人死亡及病人失去联系等均可影响治疗效果的最终判定。

5. 医学上有些重要概念的确立只有通过动物实验才能作到,临床上是根本作不到的。例如,关于神经与内分泌的关系早就引起了人们的注意。在30年代临床就观察到下丘脑损伤可引起生殖、代谢的紊乱,尸体解剖与动物实验都强烈提示下丘视脑可能通过分泌某些激素调节垂体前叶的功能从而控制许多的内分泌器官的功能,如果这一现象能得到肯定,神经体液调节的概念将得到决定性的支持,但是花费了40年时间,人们却无法找到下丘脑调节垂体物质。直到70年代两组科学家分别用10多万个羊和猪的下丘脑提取出几毫克下丘脑的释放激素,而仅需注射几微克这类激素就可导致垂体分泌大量激素,这才最后确定了下丘脑对垂体激素调节的新概念,由于下丘脑释放激素的分离、合成,为神经内分泌调节的概念提供了有力的证据并改变了许多内分泌疾病诊断与治疗的方法,因而这个工作获得诺贝尔奖金。如果不用动物下丘脑而企图由几万个人的下丘脑提取释放激素那是非常非常困难甚至于是不可能的。可见医学研究发展到目前,一些工作非在动物身上进行实验不可。

第二章实验动物质量管理与质量控制的发展

第一节概述

现代科学技术发展所需要的基本支撑条件包括实验动物、仪器设备、信息资料和化学试剂四个基本要素,其中实验动物被称为活的精密仪器。由于实验动物不断与周围环境发生物质交换,进行新陈代谢,使得实验动物的质量指标也不断地发生变化。除此之外,实验动物质量标准不完善、检测技术方法缺陷、实验动物科学发展滞后、实验动物从业人员素质问题等因素,均影响实验动物的质量。低质量的实验动物直接影响到众多领域大量科学实验的准确性,关系到人类的健康和生命。因此实验动物质量是实验动物科学重要的研究内容之一,直接影响到科学的发展,实验动物质量将成为21世纪发展生命科学的首要任务之一。

实验动物质量包括质量管理和质量控制两大部分内容。质量管理侧重建立建全实验动物管理法律、法规,质量监测体系,质量标准和与实验动物质量管理有关的规章办法及质检技术的法制化、标准化和规范化管理。质量控制侧重研究实验动物质量的检测试剂、检测技术方法等,包括遗传学质量控制、微生物学质量控制、寄生虫学质量控制、病理学质量控制、营养学质量控制、环境生态学质量控制。

第二节实验动物质量管理制度及体系

一、实验动物质量规范化管理主要内容

实验动物质量规范化管理主要内容包括(1)实验动物质量管理相关的法律、法规、规章、技术标准及其他规范文件;(2)实验动物质量管理、质量控制和监管工作;(3)动物实验质量管理;(4)实验动物从业人员资质管理;(5)实验动物设施的标准化;(6)实验动物相关的环境保护;(7)实验动物生物安全;(8)实验动物福利和伦理;(9)野生动物保护和实验动物开发利用;(10)实验动物防疫;(11)实验动物相关的实验室认可、认证;(12)实验动物质量及管理与国际接轨和质量互认。

二、我国实验动物质量规范化管理进程

1. 我国实验动物质量管理的法制化

我国的实验动物工作起步较晚,新中国成立前,实验动物工作发展非常缓慢,新中国成立后,随着科学事业的发展,实验动物工作也逐步开展起来。国家先后在北京、上海、武汉等地建立了生物制品研究所,建立了规模较大的实验动物饲养繁殖基地,一些大专院

校和科研机构也相继建立了实验动物饲养繁殖室,成为我国实验动物科学发展的基础。但我国的实验动物在品种数量和质量上与国际水平都存在很大的差距,远远不能满足需要。在改革开放之前工作进展缓慢的一个重要的原因就是规范化管理体系不健全。当时,我国实验动物管理工作无法规、无标准,这与科学的发展需求很不协调。改革开放后,我国开始大量地吸取发达国家先进科技管理经验,建立法制化的管理模式,实验动物工作开始进入现代化的进程。

1988年,经国务院批准,国家科委发布了我国第一部实验动物管理的法规性文件《实验动物管理条例》,该条例对从事实验动物的研究、保种、饲育、供应、应用、管理和监督的单位和个人提出了法制化的管理要求。初步建立了实验动物管理体系,规范了实验动物饲育管理、检疫与传染病控制、实验动物的应用、实验动物的进口与出口管理、实验动物工作人员管理,以及奖惩等方面的管理尺度,标志着我国实验动物管理走上法制化和标准化管理的轨道。

1997年,国家科委为了进一步加强实验动物质量管理,保证实验动物和动物实验的质量,根据《实验动物管理条例》,针对实验动物质量规范化管理出台了《实验动物质量管理方法》。这是我国实验动物质量规范化管理的第一个专门的规范性文件,也标志着我国实验动物质量管理工作开始真正进入规范化的轨道。该办法明确提出了我国实验动物生产和使用将实行许可证制度,对许可证的申请和管理也做出了规定;为进一步加强实验动物质量管理,保证实验动物和动物实验质量,提出建立国家实验动物种子中心和检测机构,明确两机构的组织构成、任务、条件要求、申请和审批程序。该管理方法的发布和实施,极大地推动了我国实验动物管理科学化和规范化的发展进程。

为落实《实验动物质量管理办法》中提出的任务,科技部先后制定和发布了《国家实验动物种子中心管理方法》(国科发财字[1998]174号)、《国家啮齿实验动物种子中心引种、供种实施细则》(国科发财字[1998]048号),《关于当前许可证发放过程中有关实验动物种子问题的处理意见》(国科财字[1999]044号)、《省级实验动物质量检测机构技术审查准则》和《省级实验动物质量检测机构技术审查细则》(国科财字[1998]059号)。这些规范性文件有力地促进了实验动物种质的保存利用和资源共享,推动了国家和地方两级检测机构的建设和全国实验动物质量检测体系的形成。

2001年,科技部与卫生部等七部(局)联合发布了《实验动物许可证管理方法(试行)》(国科发财字[2001]545号),规定了申请许可证的行为主体、条件、标准、审批和发放程序;强调了许可证的管理和监督。实验动物认证制度的规范管理模式建立,标志着我国实