甲磺酸伊马替尼合成路线图解[1]

甲磺酸伊马替尼合成作业

关键词：4-甲基-3- 硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫” ，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML急变期、加速器或a-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002 年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C29HNO? CHQS,分子量为， 中文别名4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基卜N-[4-甲基-3-[4-（3- 吡啶基）-2-嘧啶基] 氨基]- 苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 二．伊马替尼母核的合成[2] 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NHCN 中 氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-（2- 甲基-5- 硝基苯基）氨基]-4-（3- 吡啶基）嘧啶, 再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]

甲磺酸伊马替尼合成作业讲解

甲磺酸伊马替尼的合成 摘要：归纳研究了伊马替尼母核的四种合成方法以及甲磺酸伊马替尼的8种不同全合成方法， 关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML ）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST ）的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA 特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA 又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C 29H 31N 7O·CH 4O 3S ，分子量为589.71，中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 N N N NH CH 3 HN O N N CH 3 ·CH 3SO 3H

甲磺酸伊马替尼合理用药要点

甲磺酸伊马替尼合理用药要点 通用名:甲磺酸伊马替尼片，甲磺酸伊马替尼胶囊 制剂与规格:（1）片剂:100mg、400mg（2）胶囊:50mg、100mg 适应证: 1.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期； 2.联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者； 3.用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者； 4.用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFR融合基因的成年患者； 5.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。 合理用药要点: 1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病，或伴有 PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。 2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。 3.根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗

效和不良反应调整剂量。 4.常见不良事件（>10％）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。 5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时，可选择二代药物替换。 6.CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量，合并用药需谨慎。 7.甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病（全球其他国家已批准的适应证）

依鲁替尼中文说明书

【药物名】Imbruvica【商品名】Ibrutinib（依鲁替尼）【美国上市时间】套细胞淋巴瘤（MCL），2013年11月；慢性淋巴细胞白血病（CLL），2014年2月。【类别】抑制剂 【分子结构】 化学式：C25H24N6O2分子式： 分子结构： 【剂型和规格】 口服胶囊，140mg/粒，白色不透明胶囊,用黑墨汁标记的“ibr140mg” （1）??90胶囊每瓶：NDC57962-140-09； （2）??120胶囊每瓶：NDC57962-140-12。? 【处方】

140mg/粒：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸钠，微晶纤维素，月桂基硫酸钠；胶囊壳含明胶二氧化钛和黑色墨汁；胶囊壳用黑色墨汁标记“ibr140mg”。? 【作用机理】 依鲁替尼是一个BTK的小-分子抑制剂。依鲁替尼与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。非临床研究显示依鲁替尼抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。? 【适应症和用途】

对与CYP3A抑制剂使用剂量修饰：避免与强度或中度CYP3A抑制剂共同给药，可考虑用较弱CYP3A 抑制替代药。 对肝损伤患者进行计量调整：对于轻度肝受损患者（Child-Pugh分级A），推荐计量为140mg，即每日一粒。避免在中度或重度肝功能不全患者（Child-Pugh分级B和C）中使用依鲁替尼。 丢失剂量：如若在正常的给药时间表中某次计量忘记服用，则尽可能在同一天服用服用，第二天恢复正常的服用时间。需要注意的是，对于丢失的药物计量，不应服用额外的依鲁替尼来弥补。? 【储存】 至 （1） 尼。 （2） （3）??(29%)，（4） （5）(4%)，（6） 药品不良反应包括：出血、感染、骨髓抑制、肾毒性、第二原发恶性肿瘤、胚胎-胎儿毒性。? 有MCL患者中最常见不良反应(≥20%)是血小板减少，腹泻，中性粒细胞减少，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，周边水肿，上呼吸道感染，恶心，瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹，腹痛，呕吐和食欲减低。 有CLL患者中最常见不良反应(≥20%)是血小板减少，腹泻，瘀伤，中性粒细胞减少，贫血，上呼吸道感染，疲乏，肌肉骨骼痛，皮疹，发热，便秘,?周边水肿，关节痛，恶心，口腔炎，窦炎,和眩晕。?注：关于药物的不良反应在说明书的[警告和注意事项]部分有详细的说明。? 【在特殊人群中的使用】

甲磺酸伊马替尼合成路线工艺

合成路线一： 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过50%,用高效液相色谱分析产品纯度在99.5%以上。 合成路线二： 用3-乙酰吡啶（2）和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3）反应得3-二甲胺

基-1-（ 3- 吡啶基 ）-2- 丙烯-1- 酮（4） , 4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸 盐（6）经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N-甲基哌嗪反应，所 得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58 %。 合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以 2—甲基一5 —硝基 苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并 对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的 工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为4 1.9%，产品纯度可达 9 9.7 5 %（高效液相色谱法）。 iih 合成路线三： 以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等为原料,经缩合、成环、氢化、酰化,进 而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。 结果 中间体及目标化合物经质谱、核磁 共振氢 谱、红外光谱等确证，总收率27.0% o 本路线操作简单，成本较低，适合 工业化生产。 合成路线四： 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法 以4- ［（ 4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯 甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3 - ［4-（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基］-1，3苯二胺为 起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱， 再与甲磺酸成盐，两步反应 合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果 优化后的工艺成本低 II/： Ot 合*r 刃 *

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果及其对免疫功能的

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果及其对免疫功能的影响分析 发表时间：2019-07-22T11:57:54.823Z 来源：《健康世界》2019年第06期作者：岳雪，刘易其[导读] 甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 西昌市人民医院四川西昌 615000 【摘要】：目的：研究甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果，并分析其对免疫功能的影响。方法：选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34），其中对照组患者采取常规的化疗治疗，观察组患者在常规化疗基础上给予甲磺酸伊马替尼口服治疗，比较两组患者的临床疗效以及治疗前后 T细胞免疫功能的变化情况。结果：观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05）；观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05）。结论：甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 【关键词】：甲磺酸伊马替尼；慢性粒细胞白血病；临床效果；免疫功能 慢性粒细胞白血病（CML）属于临床较为少见的恶性肿瘤，可产生大量不成熟的白细胞来抑制骨髓的造血功能，并能通过血液在患者的全身进行扩散，极易导致病人出现贫血、反复感染以出血倾向等不良症状[1]，多发于50岁以上老年人群体当中。甲磺酸伊马替尼作为临床常用的抗肿瘤药物，在慢性粒细胞白血病的临床治疗中也发挥着一定的作用。在此，本文对甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果进行了探讨与分析，全文如下。 1 资料及方法 1.1资料 选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34）。对照组中，男性患者24例，女性患者10例；年龄50-78岁，平均年龄（58.5±3.5）岁。观察组中，男性患者25例，女性患者9例；年龄51-79岁，平均年龄（59.6±3.6）岁。两组患者各项组间资料对比均不存在统计学意义，p值＞0.05。 1.2 方法 对照组：采取常规化疗治疗，根据患者病情分期的不同，采取不同的化疗药物进行治疗。慢性期可选用干扰素等药物进行干预，加速期以及急变期可针对性地提供IA、VMP以及DA等化疗方案，同时根据患者的实际情况进行抗感染、输血等基本操作。观察组：在常规化疗的基础上，给予甲磺酸伊马替尼片（Imatinib Mesylate Tablets (Glivec)；注册证号：H20100264，2010-04-16）进行口服，其中慢性期患者的用量为1 次/d，0.4 g/次，于早餐后半小时进行口服；加速期及急变期患者用量为1 次/d，其初始剂量为0.4g，若患者在用药后无明显不良反应，则于1周内调整剂量至0.6g/d。在治疗过程中，根据患者的血常规检验以及耐药性试验结果，对用药剂量进行合理的调整，并对患者的肝肾功能以及骨髓等指标进行密切的监测。两组患者的治疗周期均为半年。 1.3 观察指标 （1）对比两组患者的临床疗效 （2）对比两组患者治疗前后T淋巴细胞指标 1.4 统计学 将本文68例慢性粒细胞白血病患者的数据资料全部采用SPSS20.0软件进行处理，文中计数（卡方检验）、计量（t检验），P＜0.05表示对比数据有很大差别。 2 结果 2.1对比两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效可知，观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05），见表1。 表1：两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效对比 [n（%）] 2.2通过观察两组患者治疗前后的T淋巴细胞指标发现，观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05），可见下表。 表2：两组慢性粒细胞白血病患者治疗前后T淋巴细胞指标的对比（x±s）

衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类

衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类 目的建立衍生气相色谱法同时检测甲磺酸伊马替尼中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯。方法采用NaI-H2O碘化衍生，利用ZB-WAX石英毛细管柱（30m×0.53mm，1.0μm）分离，氢火焰离子化（FID）检测器。结果方法在0.070～13.0 μg/mL具有良好的线性（r>0.999），检出限0.2ppm，回收率94.1%～111.3%。结论该方法可用于甲磺酸伊马替尼中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯成分的同时碘化衍生分离分析，方法简便，结果可靠、重现性好。 标签：甲磺酸伊马替尼；衍生化；气相色谱；甲磺酸甲酯；甲磺酸乙酯；甲磺酸异丙酯 甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）化学名称为4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂[1]。在合成工艺中用到甲醇、异丙醇，片剂生产中用到乙醇溶剂，在生产过程中，有可能与甲磺酸产生具有基因毒性的甲磺酸烷基酯类：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯[2-3]。 近几年基因毒性杂质成为人们关注的焦点[4]，甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸类物质与微量的低级醇在合成反应中生成烷基磺酸酯如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、异丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS）[5]，以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、对甲苯磺酸酯（MP-TS），这些物质可与DNA发生烷基化反应[6-7]，从而可能成为引发癌症的诱因，因此控制药物中该类杂质的毒理学关注阈值（TTC）水平非常重要[8-9]，欧洲医药评价署（EMEA），美国食品和药物管理局（FDA）及国际药品注册协调会议（ICH）先后对基因毒性杂质做出限度规定。 由于本品中甲磺酸烷基酯类的限度在中国药典没有规定，有必要对样品中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的残留量进行检测，本方法参考欧洲药典，采用衍生化的方法[10]，通过检测碘甲烷、碘乙烷和2-碘丙烷来确定甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的量。 1 仪器与试剂 仪器：电子分析天平，梅特勒XS105；Agilent 7890 GC气相色谱仪，顶空进样器G1888；安捷伦色谱工作站；色谱柱：ZB-WAX（30m×0.53mm×1.0μm）。试剂：甲醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇均为分析纯是国药集团化学试剂股份有限公司。 2 试验过程与结果 2.1 色谱条件

格列卫 (甲磺酸伊马替尼)说明书

格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书 【格列卫药品名称】 通用名：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名：Imatinib Mesylate Capsules 汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang 【格列卫成分】 甲磺酸伊马替尼 【格列卫性状】 格列卫为胶囊，内容物为白色至类白色粉末. 【格列卫药理作用】 作用机制/ 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph +）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF) ，c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit 突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性粒细胞白血病临床研究（见表1）对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的III 期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I 期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患者的年龄≥60 岁，10～12 ％≥70岁。 新诊断的慢性期：一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6 个月，50% 服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15 和30 天）。在12 个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C 组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4% 。采用经验证的FACT-BRM 问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人够保持心情愉快。 a -干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得相应的细胞遗传学反应患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的

甲磺酸伊马替尼合成路线工艺

合成路线一: 以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼与普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过 50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在 99、5%以上。 合成路线二: 用3- 乙酰吡啶(2) 与N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛(3) 反应得3- 二甲胺基 -1-(3- 吡啶基 )-2- 丙烯-1- 酮 (4),4 与2- 甲基-5- 硝基苯基胍硝酸盐(6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与N- 甲基哌嗪反应,所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼,总收率约 58％。 合成路线:为研究与改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺,以２－甲基－５－硝基苯胺为原料,先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼,并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼,反应总收率为４１.９％,产品纯度可达 ９９．７５％(高效液相色谱法)。

合成路线三: 以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27、0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。 合成路线四: 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以 4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1,3 苯二胺为起始原料,进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱,再与甲磺酸成盐,两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高,并且对环境污染小。纯度可达 99、7% ,且单一杂质＜ 0、1% 。结论新工艺的总收率达 81、5% ,可工业化生产,前景广阔。

甲磺酸伊马替尼

甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate 格列卫?（甲磺酸伊马替尼）是世界上第一个分子靶向治疗药物。既往最好的Ph+ CML治疗方法――骨髓移植5年生存率62%，而根据大型国际临床研究（IRIS）结果显示：使用格列卫治疗慢性初诊的CML患者因CML疾病而导致的5 年死亡率<5%。目前格列卫已经成为国际上一线治疗慢性期成人Ph+ CML的首选治疗方法。 【适应症】 费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期；不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。国外研究资料证实，本药也适用于成人复发或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)和其他一些少见的适应症（参见产品说明书）。 【剂型规格】片：0.1g， 0.4g 胶囊：0.1g 【用法用量】 CML成人慢性期：400 mg qd，急变期和加速期：600 mg qd ；3岁以上儿童和青少年慢性期：260 mg/m2/日（最大剂量400 mg/日），急变期和加速期：340 mg/m2/日（最大剂量600 mg/日）。GIST患者 400 mg qd，治疗后未能获得满意反应者如果没有严重药物不良反应，剂量可增加到600 mg/日。其他适应症：参见产品说明书。 【药理作用】 伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能抑制慢性粒细胞白血病患者因费城染色体异常而产生的Bcr-Abl酪氨酸激酶。该药能阻断BCR-ABL阳性细胞株和费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者的新生白血病细胞的增殖并诱导其凋亡。 【专利保护情况】 甲磺酸伊马替尼在中国申请的化合物发明专利号为93103566.X，该专利的申请日为1993年4月2日，发明名称为“嘧啶衍生物及其制备方法和用途”，于1999年6月2日由中华人民共和国国家知识产权局公告授权，专利到期日为2013年。

甲磺酸伊马替尼合成作业

关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract:Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。 临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST）的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C 29H 31 N 7 O·CH 4 O 3 S，分子量为， 中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 二．伊马替尼母核的合成[2] 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NH 2 CN中氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基）嘧啶 ,再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]。

2017版CSCO肺癌指南

2017版CSCO肺癌指南 2017 年4 月22 日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南发布会在广州举行。CSCO 副理事长、吉林省肿瘤医院院长程颖教授就《CSCO 原发性肺癌诊疗指南》2017 年更新版进行了解读。 那么，2017 版《CSCO 原发性肺癌诊疗指南》中究竟更新了哪些内容？又是基于哪些证据呢？让我们一起来看一下。 在影像和分期诊断部分、病理学诊断部分以及随访部分，内容没有变化。 分子分型部分的更新 在基本策略中，非鳞癌除了EGFR 和ALK 融合基因检测外，新增加了耐药后行二次活检对继发耐药T790M 进行检测，不能行组织学检测的患者可行血液ctDNA T790M 检测（I 类证据）。 可选策略中，增加了ROS1 融合基因RT-PCR 检测（从IIA 类提到IB 证据）。更新ROS1 检测方法，主要是基于

吴一龙教授牵头的东亚ROS1 阳性患者的II 期研究，入组127 例病人，其中中国患者74 例，使用RT-PCR 方法，阳性患者使用克唑替尼治疗。其中CR 14 例，PR 74 例，ORR 69.3%，PFS 13.4 个月，ROS1 成为克唑替尼治疗有效的第二个分子类型。 基于病理类型，分期和分子分型的综合治疗部分的更新 1. 非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的更新 （1）不可手术的IIIA 或IIIB 期NSCLC PS 0-1 者新增加了同步放化疗证据。证据来自于王绿化教授的III 期研究，比较依托泊甙/ 顺铂和紫杉醇/ 卡铂同步放化疗随机对照研究，3 年OS 率分别是41.4% 和26.0%，因此推荐依托泊甙/ 顺铂为IIIA 或IIIB 期不能手术患者的优选同步放化疗方案。 （2）IV 期EGFR 突变患者的一线治疗 PS 0-3 分者，按照上市时间，在基本策略里推荐吉非替尼，埃克替尼，厄洛替尼和阿法替尼，其中阿法替尼是今年增加的证据。可选策略里，PS 0-1 分者增加了联合化疗循证医学依据。此推荐基于JMIT 研究，EGFR 突变患者使用

甲磺酸伊马替尼合成路线工艺

合成路线一： 以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过 50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在 99.5%以上。 合成路线二： 用 3- 乙酰吡啶 (2) 和 N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛 (3) 反应得 3- 二甲胺

基 -1-(3- 吡啶基 )-2- 丙烯 -1- 酮 (4)，4 与2- 甲基 -5- 硝基苯基胍硝酸盐 (6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58％。 合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９％，产品纯度可达 ９９．７５％（高效液相色谱法）。 合成路线三: 以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27.0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。 合成路线四: 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以 4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效观察

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效观察 目的探讨甲磺酸伊马替尼（IM）治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床疗效。方法选择我院2009 年 1 月～2013 年12 月收治入院的经病理学证实的CML 患者100 例，根据治疗方法不同分为两组，对照组给予联合化疗方法，观察组给予IM 治疗，比较两组患者治疗后临床疗效。结果观察组患者完全缓解38例，部分缓解17例，未缓解45例，总有效率55.0%；对照组患者治疗后完全缓解8例，部分缓解18例，未缓解74 例，总有效率26.0%，两者治疗有效率差异有统计学意义（χ2=8.028，P＜0.05）。两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论IM 是CML 的理想治疗方法，有效率高。血液学毒性是其主要副作用，其余反应较轻，患者耐受良好。 标签：甲磺酸伊马替尼；慢性粒细胞白血病；联合化疗 慢性髓系白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%[1]，国内中位发病年龄为45～50 岁[2，3]，而西方国家CML 的中位发病年龄为67 岁。但还有一小部分发病年龄小的人群，国外有文献报道年龄为15～29 岁相对高发慢性粒细胞性白血病白血病患者（AYA），目前国内尚缺少专门研究伊马替尼治疗AYA CP 疗效分析。我们通过甲磺酸伊马替尼（IM）治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床疗效显著，现将材料归纳如下。 1资料与方法 1.1一般资料本文资料根据我院2009 年1 月～2013 年12 月收治入院的经病理学证实的CML 患者100 例，所有患者均符合CML 诊断和分期符合文献标准[4]。其中，男62例（6 2.0%），女38例（38.0%），年龄15～83 岁，平均（42.3±1 3.8）岁，中位年龄45岁。初治患者56 例（52.8%），病程4 月～12年，中位病程33个月；其中慢性期（CP）81 例（81.0%）加速期（AP）8 例8.0%），急变期（BP）11 例（11.0%）。全部患者均按医嘱服药。根据治疗方法不同分为两组，对照组给予联合化疗方法，观察组给予IM 治疗，两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）具有可比性。 1.2方法对照组患者给予联合化疗，采用HA方案，即高三尖杉酯碱4mg/d+阿糖胞苷200mg/d静脉给药，两药均为第1和第7d给药，1个月为1个周期，治疗3个周期后转为DA方案，即柔红霉素60mg/d+阿糖胞苷200mg/d，前者在第1～3d给药，后者第1和第7d给药，1个月为1个周期，治疗3个周期。6个月后两药交替使用，每个月换1次，继续治疗6个周期。观察组患者口服甲磺酸伊马替尼胶囊400mg/d，顿服，查血常规1 次/w，每月查肝、肾功能1 次，中性粒细胞计数450×109/L，或脾大；未缓解（NR）：未达到完全缓解，也未达到部分缓解。 1.4统计学方法数据采用SPSS17.0 软件包进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

(完整版)肺癌靶向治疗总结.doc

一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005 年被中国FDA 推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg 溶于500ml 生理盐水中，输注3-4h 。连续使用14 天，休7 天。第 5 天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A 单克隆抗体。可阻断VEGF-A 与其受体（ VEGFR-1 及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。 2015 年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治 疗。可联合化疗、 EGFR-TKI 类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞ 2 级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以 VEGFR-2 为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用 于鳞癌及非鳞癌细胞类型 NSCLC 患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受 体结合并将其抑制。 2（ VEGFR-2） 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 三线治疗。口服 2 周，休 1 周。 2017 中国批准其用于晚期NSCLC患者的二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）类 表皮生长因子受体（中 19 号外显子缺失及EGFR ）突变（EGFR基因突变通常发生于18 ～21 21 号外显子 L858R 点突变是最常见的敏感突变。 号外显子，其 G719X、 L861Q 和S7681 、 20 号外显子插入突变等是罕见突变）第一代 TKI 类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M 突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约T790M 突变（ 60% ）。 HER2 和 MET 10 月，会出现耐药），最常见的耐药机制：扩增占耐药机制的20% 。 奥希替尼：晚期EGFR 突变一线首选。可用于EGFR 罕见突变（20 号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现 T790M 突变，主要以 C797S 的单发突变及MET 的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合 MET 抑制剂。一 线使用一代耐药后出现 T790M 突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复 杂。

甲磺酸伊马替尼项目简介

项目简介 甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKI)。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。 作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。 1.1基本信息 1.1.1药品名称 中文通用名：甲磺酸伊马替尼 英文通用名：Imatinib Mesylate 化学结构式： N N N H N CH3 HN N N 3 CH3SO3H 1.1.2药品注册分类 原料药：3.1类 胶囊剂：6类 1.1.3适应症 （1）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。 （2）用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。

1.2专利情况 本品的化合物专利为CN93103566.X，其为包含伊马替尼的嘧啶类衍生物的化合物专利，申请日期：1993年4月2日，专利到期日为2013年4月。根据国家药品注册管理办法，专利药到期前2年内可提出注册申请，因此，至2011年4月将可提出申请，如果能够抢先注册成为国内首家，将具有很好的经济效益。 其他专利经全面专利检索，无障碍专利。 1.3国内外上市情况 2001年5月首次在美国批准上市，2002年4月首次在中国批准进口。 1.5本品研发情况 1.5.1合成工艺 通过4步反应合成，反应起始原料市场有大量供应，未使用特殊试剂，较易获得；反应收率相对较高；无柱分离过程，反应后处理方便；反应条件温和，工艺可控性好，最终产品为白色晶体，总收率约40%，批量做到1000g，纯度达99.92%。 本品工艺中有两个技术特点：（1）纯度做到99.9%以上，需要特殊的纯化精制工艺；（2）本品的结晶很难，需要特殊的技术处理，目前我们做出与诺华一致晶形，为β晶形。 原料药折算成本约10元/g，制成100mg×120粒胶囊，每瓶成本约120元。而甲磺酸伊马替尼胶囊（100mg×120粒）国内售价约25000元/瓶。 1.5.2制剂工艺 经多处方摸索研究，最终确定本品处方、工艺，经体外溶出曲线对比，与诺华产品体外释放行为相似，在一定程度上表明两者的生物等效性，为本品的临床批准提供了技术保证。 1.5.3质量研究情况 对本品质量进行了较全面的研究，并依据诺华的甲磺酸伊马替尼进口标准，

奥希替尼(泰瑞沙)说明书

奥希替尼（泰瑞沙） 【规格】 泰瑞沙为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。 甲磺酸奥希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。 甲磺酸奥希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。 【适应症】 适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。【禁忌症】 对活性成分或任何辅料过敏。 泰瑞沙不得与圣约翰草一起服用。 【用法用量】 本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1 次，则应补服本品，除非下次服药时间在12 小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。。【不良反应】 1.常见不良事件为腹泻、皮疹、皮肤干燥和指(趾)甲毒性。 2.导致剂量减少或中断治疗的常见不良事件为心电图QTc间期延长和中性粒细胞减少。2％或2％以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。 【注意事项】 1.EGFRT790M突变状态的评价 当考虑使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。 2.通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用

泰瑞沙治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。 3.育龄期女性服用泰瑞沙期间应避免妊娠。 4.泰瑞沙治疗期间应停止哺乳。

【CN110398561A】一种运用制备液相同时制备分离奥希替尼3种特殊杂质的方法【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910234793.6 (22)申请日 2019.03.26 (71)申请人 江南大学 地址 214122 江苏省无锡市滨湖区蠡湖大 道1800号 (72)发明人 曾帅　冯静　薛灵杰　惠人杰　 (51)Int.Cl. G01N 30/14(2006.01) (54)发明名称 一种运用制备液相同时制备分离奥希替尼3 种特殊杂质的方法 (57)摘要 本发明涉及分析化学技术领域，公开了一种 运用制备液相同时制备奥希替尼的3种特殊杂质 (式1-3)的方法。以双氧水为氧化剂，以十八烷基 硅烷键合硅胶填料为固定相，采用甲醇-水(酸 性)为流动相并进行等度洗脱，收集指定波长下 的流出液，富集，旋蒸有机相，冷冻，干燥，可以同 时制备奥希替尼的3种特殊杂质。权利要求书1页 说明书3页 附图5页CN 110398561 A 2019.11.01 C N 110398561 A

权　利　要　求　书1/1页CN 110398561 A 1.一种运用制备液相同时制备分离奥希替尼3种特殊杂质的方法，其特征在于： (1)以包括双氧水、过氧化金属盐等为氧化剂处理奥希替尼原料药； (2)以制备液相为制备设备 (3)可同时制备3种奥希替尼氧化杂质。 2.根据权利要求1所述的3种特殊杂质的制备方法，其特征在于，选用双氧水、过氧化金属盐为氧化剂处理奥希替尼原料药。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在制备型高效液相色谱仪上进行等度洗脱，色谱柱为十八烷基键合硅胶色谱柱，采用甲醇-水为流动相，检测波长为200-400nm。 4.根据权利要求1或3中所述的制备方法，其特征在于，所述色谱柱规格为20mm*250mm，10μm。 5.根据权利要求1或3中所述的制备方法，其特征在于，所述流动相中甲醇-水的体积比为1:2～3:1，所述流速为10mL/min。 6.根据权利要求1或3所述的检测方法，其特征在于，检测波长为：254nm。 2