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遗传代谢性肝病的临床基因诊断

“遗传代谢性肝病”

的临床基因诊断

中山大学附属第三医院感染科

李新华

2019年7月

一直从事传染性疾病的临床诊治工作，擅长各种疑难肝病的临床诊治。专注遗传代谢性肝病和各种不明原因肝病的临床基因诊断及分子遗传致病机制研究。主持和参与国家自然基金及国家点研发计划项目等科研项目6项。为WJI 、中华生物医学工程杂志编委，JCMM 、WJG 、WJH 等多本SCI 专业杂志审稿人，研究结果先后在国际知名肝病杂志Journal of hepatology 、journal of infectious diseases 及其他杂志上发表论文40余篇（其中第一作者或通讯作者SCI 文章10篇）。

李新华，医学博士、副主任医师、硕士研究生导师中山大学附属第三医院感染性疾病科一区专科主任中华医学会肝病分会第青年委员会委员

中华预防医学会感染病防控分会青年委员（兼秘书）中华医学会肝病分会遗传代谢性肝病协作组委员亚太医学生物免疫学会委员/肝脏病学分会委员广东省杰出青年医学人才

广州市妇女儿童医疗保健专家库综合救治组副组长

遗传代谢性肝病的临床基因诊断

如何解读临床基因检测报告？

临床基因诊断过程中存在的问题？

遗传基础及基因检测方法的选择一二四

三遗传代谢性肝病的临床要点

当年轻患者不明原因的出现. . .

–不明原因肝细胞损害

–不明原因胆汁淤积

–不明原因混合型肝损害

–不明原因高胆红素血症

–不明原因门脉高压

–不明原因高氨血症

伴随有：精神神经病症状、代谢性酸中毒、低血糖、不相称的酮症、肌肉损伤、生长发育障碍（其他器官发育问题）、肝脾肿大、骨骼损害及特殊面容等

. . . 应该考虑遗传代谢性疾病

一、遗传代谢性肝病的临床诊断要点

肝细胞损伤型

高胆红素血症型3

胆汁淤积型

门静脉高压型

高氨血症型

混合型

1.糖代谢异常

以肝大、空腹酮症低血糖、血脂及尿酸异常为特点，可以有肌肉及肾脏病变，累及肝脏的糖原累积症（GSD）主要有:

G6PC基因变异（GSD-Ⅰ）

AGL基因变异（GSD-Ⅲ）

GBE1基因变异（GSD-Ⅳ）

PYGL基因变异（GSD-Ⅵ）

PHKA2/PHKB/PHKG2基因变异（GSD-Ⅸ）

2.氨基酸代谢异常

多以神经系统损害为主，少数可出现肝脏表现，质谱（MS/MS)检测可确诊

如FAH基因变异（酪氨酸血症）3.脂肪酸β氧化障碍

以空腹低酮性低血糖、血游离肉碱及酰基肉碱异常、脂肪肝伴有肌肉损伤为特点，血串联质谱检测（MS/MS）检测意义重大，常伴高氨血症

SLC22A5基因变异（原发性肉碱缺乏症，PCD）

CPT1A基因变异（肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺乏症，CPTⅠ）

CPT2基因变异（肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症，CPTⅡ）

SLC25A20基因变异（肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症，CACT）ACADS基因变异（短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，SCADD）HADH基因变异（短链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，SCHADD）ACADM基因变异（中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，MCADD）ACADVL基因变异（极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，VLCADD）HADHA基因变异（长链3-羟基辅酶A脱氢酶缺乏症，LCHADD）ETFA/ETFB/ETFDH基因变异（多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，MADD）

4.铁代谢异常

A.遗传性血色病

以皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病、转铁蛋白饱和度及血清铁蛋白升高、肝铁含量增高为特点，磁共振可定量

HFE基因变异（HH-1）

HAMP/HJV基因变异（青少年型血色病，HH-2）TFR2基因变异（HH-3）

SLC40A1基因变异（HH-4）

B.先天性无铜蓝蛋白血症

CP基因变异

临床表现为低铜蓝蛋白、糖尿病、视网膜退行性变及进行性神经系统损伤5.铜代谢异常

以铜蓝蛋白下降、24小时尿铜增高、角膜K-F环阳性，肝铜含量增高为特点，生化常有ALP及UA偏

低或下降

ATP7B基因变异（WD）

6.纤维蛋白原贮积症

FGG基因变异所致的常染色体显性遗传病，以与肝脏合成能力不相称的低纤维蛋白原及凝血功能异常、肝细胞内内质网嗜酸性包涵体的形成为特点

7.溶酶体贮积病

异常代谢物质在单核巨噬细胞系统堆积，造成骨病、肝脾肿大，特别是脾脏肿大明显，多数伴有神经系统受累的表现。肝病受累的主要有：

GBA基因变异（戈谢病Ⅰ型，GD-Ⅰ）

SMPD1基因变异（尼曼匹克病B型，NP-B）HEXB基因变异（GM2神经节苷脂贮积症O型，Sandhoff病）

人类存在GBA高度同源的假基因，在

基因检测的时候容易出现假阳性结果，应高度注意。8.脂代谢异常

与BMI不相称的血脂异常、脂肪肝、黄色瘤及发作性胰腺炎为特点

APOC3/APOA5/LIP-Ⅰ/RP1基因变异（家族性高甘油三酯血症，FHTG）

LPL/APOC2基因变异（家族性高乳糜微粒血症，FCS）LAPA基因变异（溶酶体酸性酯酶缺乏症，GESD，溶酶体贮积病而以血脂异常为主）

1.红细胞疾病

主要见于遗传性溶血性疾病，临床以贫血、网织红细胞比例高、脾大、高间接胆红素血症及溶血时多见LDH明显升高为特点，因此血常规+网织红细胞、血涂片及肝胆脾彩超检查具有重要提示意义，由于代偿造血的问题，临床应重视RDW及网织红细胞的异常

A.红细胞膜疾病

ANK1/SLC4A1/SPTA1/SPTB/EPB42基因变异（遗传性球形/椭圆形/棘型红细胞增多症）

遗传性球形红细胞增多症（HS），贫血可以不明显甚至正常，而总胆红素升高可以超过10倍ULN

B.红细胞酶疾病

G6PD基因缺陷（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）、PK基因缺陷(丙酮酸激酶缺乏症)、HK基因缺陷（己糖激酶缺乏症）等C.珠蛋白合成异常

HBA1/HBA2/HBB/HBD基因变异（地中海贫血/血红蛋白病）

D.血红蛋白合成异常

2.肝脏胆红素清除不足

A.高间接胆红素血症

UGT1A1基因突变（Gilbert综合征/Crigler-Najjar综合征）导致肝内直接胆红素的合成障碍。

B.高直接胆红素血症

ABCC2基因突变(Dubin-Johnson综合症)

SLCO1B1和SLCO1B3基因突变（rotor综合征）

这些疾病无溶血性贫血的特征性表现，可出现肝脏有机阴离子排泄障碍

Dubin-Johnson综合症出现的“黑肝”及rotor综合征引起吲哚菁绿的清除率明显下降

<3>胆汁淤积型

1.GGT正常、TBA升高型多见于进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）及良性复发性肝内胆汁淤积症（BRIC）ATP8B1基因变异（PFIC/BRIC 1型）ABCB11基因变异（PFIC/BRIC 2型）TJP2基因变异（PFIC 4型）

FXR基因变异（PFIC 5型）

MYO5B基因变异（PFIC 6型）

VPS33B基因变异（关节弯曲-肾功能障碍-胆汁淤积综合征，ARC综合征）2.GGT正常、TBA降低型

除了胆汁淤积外，多有脂肪泻、

脂溶性维生素缺乏（Vit D、

VitK）的表现及神经系统损坏

HSD3B7基因变异（CBAS-1）

AKR1D1基因变异（CBAS-2）

CYP7B1基因变异（CBAS-3）

AMACR基因变异（CBAS-4）

SLC27A5基因变异（胆汁酸辅酶A连接

酶缺陷）

CH25H基因变异（胆固醇25-羟化酶缺

陷症）

3.GGT升高、TBA升高型

多见于进行性家族性肝内胆汁

淤积症-3（PFIC-3）及Alagille

综合征

ABCB4基因变异（PFIC 3型）

JAG1/NOTCH2基因变异（Alagille综合

征）

HNF1B基因变异（肾囊肿-糖尿病综合

征，RCAD）

SERPINA1基因变异（α-抗胰蛋白酶缺

乏症AAT）

CFTR基因变异（囊性纤维化，CF）

CCBE1基因变异(淋巴水肿-胆汁淤积综

合征，Aagenaes综合征）

<4>门脉高压型：

1.囊性纤维性肝肾疾病

多数有GGT及ALP的升高、肝胆管异常或囊肿、肾脏损伤及肾囊肿

PKHD1 /DZIP1L基因缺陷（先天性肝纤维化/常染色体隐性多囊肾病，

CHF/ARPKD）

PKD1/PKD2基因变异（常染色体显性多囊肾病，ADPKD）

PRKCSH/SEC63/LRP5/GANAB基因变异（常染色体显性多囊肝病，ADPLD）2.特发性门脉高压

门静脉高压相关表现明显，而病理及影像无肝硬化、肝静脉及门静脉血栓。病因复杂，与遗传、免疫、感染及药物毒性有关

KCNN3/DGUOK基因变异（特发性非硬化性门脉高压，INCPH）X染色体缺失（Turner综合征）

DOCK6/ARHGAP31 /NOTCH1/ RBPJ/ EOGT/ DLL4基因变异（Adams–Oliver综合征，AOS）

与肝脏合成功能不相称的严重门脉高压症具有提示作用（类血吸虫性肝病）

<4>门脉高压型

3.动静脉畸形

遗传性毛细血管扩张症，HHT

常染色体显性遗传，以复发性鼻衄、皮肤黏膜毛细血管扩张、肺肝动静脉畸形为特点，肝脏动静脉血管造影可以明确ENG基因变异

ACVRL1基因变异

SMAD4基因变异4.先天性血栓性疾病

先天性抗凝物质的缺陷及促凝物质的增强，导致血液的高凝状态而出现布加综合征及门静脉血栓性疾病

JAK2基因p.V617F变异

F5基因变异（Ⅴ因子缺乏症）

PROS1基因变异（蛋白S缺陷症）

PROC基因变异（蛋白C缺陷症）

MTHFR基因p.C677T变异等

与肝脏合成能力不相称的明显皮肤血管扩张症（类似酒精肝）具有很大的提示价值

<5>高氨血症型

1.尿素循环障碍性疾病

以慢性神经损伤、低尿素（BUN）及高血氨、高蛋白饮食诱发性肝性脑病为特点

OTC基因变异（鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，OTCD）

CPS1基因变异（氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症，CPS1D）

ASS1基因变异（瓜氨酸血症1型，CTLN1）

SLC25A13基因变异（希特林缺乏症，CTLN2）ASL基因变异（精氨酰琥珀酸尿症，ASA）

ARG1基因变异（精氨酸血症），ORNT1基因变

异（高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症，HHHS）2.有机酸代谢

特点是低血糖、高血氨、酮

症酸中毒及神经系统病变、

可有特殊气味，血尿液气相

质谱分析具有诊断价值

MUT基因变异（甲基丙二酸血症，MMA）

IVD基因变异（异戊酸血症，IVA）

PCCA/ PCCB基因变异（丙酸血症）

MCCC1/MCCC2基因变异（3-甲基巴豆

酰辅酶A羧化酶缺乏症）

3.碳水化合物代谢病

多有低血糖、高血氨、代

谢性酸中毒表现。

GLUD1基因变异（高胰岛素-高氨

血症综合征，GDH-HH）

常染色体显性遗传病，80%为新

发突变

PC基因缺陷（丙酮酸羧化酶缺陷

症）

1.肝细胞损伤型的遗传性肝病多可合并胆汁淤积

2.高间接胆红素并胆汁淤积

卟啉代谢障碍可导致血红素合成障碍而出现贫血，光过敏性皮炎、腹痛是特征性表现

伴肝损的类型有

FECH基因变异（红细胞性原卟啉病，EPP）、UROD基因变异（迟发型皮肤型卟啉病）、HMBS基因变异（急性间歇性卟啉病) 3.高氨血症型并胆汁淤积型

SLC25A13基因缺陷（希特林缺乏症）临床表现复杂，缺乏特异性，个体差异显著

主要有3种临床表型，胆汁淤积、低BUN的高氨血症、高脂血症为特征

新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）、生长发育落后和血脂异常（FTTDCD）、成人发作性瓜氨酸血症Ⅱ型（CTLN2）

4.高氨血症并肝细胞损伤型

A.尿素循环障碍多数可以出现肝细胞损伤（低BUN的高氨血症）

ASL基因变异（精氨酰琥珀酸尿症）、ASS1基因变异（瓜氨酸血症I型）

SLC25A15基因变异（高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症，HHHS）

B.脂肪酸β氧化障碍相关疾病亦多见高氨血症（空腹低酮性低血糖）

C.MUT基因变异（甲基丙二酸血症）亦可见肝细胞损伤（代谢性酸中毒）

5.遗传性溶血性疾病可合并继发性血色病及胆汁淤积

我国以地中海贫血继发血色病最为常见，（贫血+铁过载）

遗传性球形红细胞增多症可合并胆道结石导致高直接胆红素血症及胆汁淤积，给临床的诊断带来混淆

二、遗传基础及基因检测方法的选择

遗传病的分类

常见的变异类型3

常用的基因测序技术

临床基因检测方法的选择5

临床基因检测结果的解读

DNA→RNA→protein

中心法则

一个基因编码一个蛋白

遗传单元

Gene regulation

New classes of RNA

一个基因编码多个蛋白或者RNA

<1>遗传病的分类：基因的概念

46条染色体

22对常染色体，1对性染色体（XX/XY ）20,000-25,000对基因

60亿个碱基对

Genomic Medicine -An Updated Primer. N Engl J Med 2010

<1>遗传病的分类：单基因疾病的分类

1.常染色体遗传疾病

2.性连锁遗传疾病

3.线粒体遗传病

其他遗传方式：体细胞突变Smu ；多基因遗传（Mu ）；IC （isolated case ）

人类单基因疾病性状相关的基因位于不同的遗传载体上染色体上的基因按孟德尔遗传模式传递

致病基因和突变情况各异（多个致病基因，多个突变位点）

基因型与临床表型的关系表复杂（显隐性关系的相对性，环境的影响）发病的分子机制复杂多样（信号通路，补偿机制）

按基因位置分类

常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X 连锁显性遗传病X 连锁隐性遗传病Y 连锁遗传病

<2>临床常见的变异类型

二代检测的优势：点突变、大片段重复/缺失的一次性解决方案

突变形式

示例

肝病宣传

第一部分关于肝病一、什么是肝病？肝病是指发生在肝脏的病变。包括乙肝，甲肝，丙肝，肝硬化，脂肪化，肝癌，酒精肝等等多种肝病。是一种常见的危害性极大的疾病，应以积极预防为主。二、什么是肝病传染途径？病毒性肝炎都是具有传染性的。只是以病毒属性的不同其传染条件也不同。其中尤以乙肝的分布范围以及感染者最多。肝硬化是由多种病因引起的，乙肝、丙肝、酒精肝、脂肪肝如果治疗不及时，都有可能转变为肝硬化。如果是乙肝、丙肝引起的肝硬化，体内病毒依然存在，因此，仍然具有传染性。脂肪肝、酒精肝引起的肝硬化则没有传染性。肝病的传播途径。输血：从HBsAg和抗-HBc阴性的血液捐献者获得输血相关乙型肝炎的危险性估计为1:63000 经皮传播：经皮接触血液或体液在乙型肝炎传播上起主要作用。静脉嗜药者共用注射针头也是传播乙肝感染的重要途径。纹身、针灸和扎耳洞时重复应用污染的针头也是增加经皮传播的机会。性传播：性传播引起的HBV感染的危险随着终生性伙伴数目、受教育程度低、嫖娼和有性传播疾病史而增加。围产期传播：婴儿通过产道时接触母亲的血液或吸入含HBV的血、羊水以及出生后母婴的密切接触，都可发生传染。医疗卫生场所：在医疗机构中，HBV是最常见的经血液传播的病毒。传播一般在患者间或患者与医护人员间通过污

染的仪器或偶然的针刺伤传播，针刺伤后传染HBV的风险与患者HBeAg状态有关。实验证明，注射10~7ml含HBV的血浆即可感染HBV。移植：目前器官捐赠者要常规筛查HBsAg 但仍有可能感染HBV，只是感染的几率非常低。共用某些私人物品也能成为肝病的传播途径。假如您的亲人或者爱人很不幸是肝病病毒的携带者或者肝病病毒患者，那么应该避免共用牙刷或者剃刀等。因为这些私人物品上面往往会粘附血液让你感染肝病病毒。因HBV在体外可以长时间存活，故可能通过污染的环境表面和日用品，如牙刷、剃须刀、餐具甚至玩具等进行传播。三、肝病的种类有哪些？肝病种类按照发病机理可以分为病毒性肝病和非病毒性肝病：病毒性肝病：是由多种不同肝炎病毒引起的一组以肝脏害为主的传染病，根据病原学诊断，肝炎病毒至少有5种，即甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，分别引起甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎。非病毒性肝病包括以下几种：（1）酒精性肝病：是由于长期大量饮酒（嗜酒）所致的肝脏损伤性疾病。（2）药物或毒物性肝病：中毒性肝炎是由化学毒物（如磷、砷、四氯化碳等）、药物或生物毒素所引起的肝炎或所致的肝脏病变。（3）新陈代谢异常性肝病：体内对某种物质新陈代谢不良所导致的肝病。

脂肪性肝病的中医治疗(一)

脂肪性肝病的中医治疗(一) 【摘要】脂肪肝的三种基本治法。一、辨证施治法：目前一般认为痰、湿、瘀、积等病理产物是脂肪肝形成的条件，各种外来因素（病毒、酒精、不合理膳食等）所致的肝损伤是脂肪肝形成的基础，疏肝理气、健脾消导、化痰祛湿、清热解毒、活血化瘀等法是治疗脂肪肝的基本治法。常见证型有五种。二、辨病论治法：从脾、肝、肾三脏着手，确立疏肝健脾益肾，祛湿化痰活血为论活本病大法。立法依据：1.脾主运化、脾主散精；2.脂肪肝病位在肝；3.肾主水、主气化，中医肾对机体能量代谢有调节作用。三、病证结合辨治法：在明确脂肪肝诊断以后，运用中医学整体观方法，从调控脏俯气血入手，确定辨病论治基本治法，再根据病机演变情况，结合辨证……随症化裁,常能收到满意疗效。【关键词】脂肪肝；肝硬化；辨证论治脂肪性肝病是由于各种原因引起的一种病变主体在肝小叶，以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征的综合征。因此，如何正确有效的促进肝脏脂质代谢和加速肝内脂肪转运，清除过量脂肪（主要为甘油三酯）在肝内沉积，是治疗脂肪肝的重要环节。脂肪性肝病包括单纯性脂肪肝，脂肪性肝炎，脂肪性肝硬化三种主要类型。脂肪肝在中医学中无相应的病名，根据其病理特点和临床表现，可归属于中医的“肝痞”、“胁痛”、“积聚”等范畴。文献中的有关描述，可以启示我们对本病的病因病机的认识和治疗的思路。《济生拔粹》认为：“风寒暑湿得以外袭，喜怒忧思得以内伤，食啖生冷，过饮寒浆，扰动中和，如是阴气当升不升，阳气当降不降，中焦痞塞，必成胀满”。《金匮要略·腹满寒疝宿食病脉证并治第十》：“按之心下满痛者，此为实也，当下之，宜大柴胡汤。”《古今医鉴·胁痛》：“胁痛者，……若因暴怒伤触，悲哀气结，饮食过度，冷热失调，颠仆伤形，或痰积流注于血，与血相搏，皆为痛……治之当以散结顺气，化痰和血为主。”又《张氏医通》：“嗜酒之人，病腹胀如斗，此得之湿热伤脾。胃虽受谷，脾不输运，故成痞胀。”关幼波老中医从中医所谓“肥人多湿”,“体胖多痰”的认识出发,又根据他对湿热凝痰,痰阻血络的体会,认为此类病证,应从痰湿论治。综上所述，“痰湿”乃本病的主要病理因素，而痰湿的形成，多由饮食失节，或七情内伤，或病后失调，以致肝失疏泄，脾失健运，脏腑功能失调，痰瘀交结而成本病。临床治疗可选用以下三种基本治法。 1辨证施治法目前认为，痰、湿、瘀、积等病理产物是脂肪肝形成的条件，各种外来因素（病毒、酒精、不合理膳食等）所致的肝损伤则是脂肪肝形成的基础。因此，疏肝理气，健脾消导，化痰祛湿，清热解毒，活血化瘀等法是脂肪肝的基本治法。常见证型有以下五种。 1.1脾虚痰阻临床表现：倦怠乏力，脘腹痞闷，头身沉重，面部虚浮，舌质淡胖，舌苔白腻，脉细或濡缓。治法方剂：健脾益气，化痰除湿。方用胃苓汤加减。 1．2肝郁气滞证临床表现：肝区胀满或胀痛，胸闷纳少，嗳气，心情不畅时诸症加重，苔薄白，脉弦。治法：疏肝理气。方用柴胡疏肝散加减。 1．3湿热内蕴证临床表现：口腻而干，渴不欲饮，脘胀痞闷，大便干或溏黏而恶臭，舌红苔黄腻，脉濡数或滑数。治法：清热利湿。方用温胆汤加减。 1．4肝肾阴虚证临床表现：眩晕耳鸣，口干，消瘦，腰膝酸软，肢体麻木，舌红少苔或无苔，脉细数。治法：滋养肝肾。方用一贯煎合二至丸加减。 1．5瘀血阻络证临床表现：肝区疼痛，甚或刺痛，肋下可及明显肿大的肝脏，并有触痛，舌质暗或暗紫，脉细弦。治法：活血化瘀，通络消积。方用复元活血汤或血府逐瘀汤加减。

遗传性和代谢性疾病题库2-2-10

问题： [单选,A1型题]13岁女孩，体型矮小，乳房未发育，乳头间距较宽，无腋毛、阴毛，主动脉瓣听诊区闻及Ⅲ级收缩期杂音，有颈蹼，后发际低，体表多痣，临床拟诊为Tumer综合征，为确诊，应做哪项检查（） A.骨龄摄片 B.血清促性腺激素测定 C.染色体核型分析 D.B超盆腔扫描 E.胸部X线拍片

问题： [单选,共用题干题]患儿，女，10岁，因面色苍黄、食欲差、恶心呕吐6天入院。无发热、咳嗽，无血尿。家长述近半年患儿易发脾气。既往无肝炎等特殊病史。体检：T36.8℃，烦躁，面部及巩膜黄染，心肺无异常，腹部稍膨隆，上腹部压痛，无明显反跳痛，未触及包块。若辅助检查提示： Hb85gL，直接胆红素970μmolL，间接胆红素657μmolL，ALT62UL，ALB23gL。尿常规：尿蛋白（+），尿胆原（+），尿淀粉酶正常。腹部B超示：慢性肝病，肝硬化，少量腹腔积液。考虑诊断的疾病有（） A.A.胆道蛔虫病 B.急性肝衰竭 C.急性胰腺炎 D.溶血尿毒综合征 E.病毒性肝炎 F.急性肾炎 G.再生障碍性贫血

问题： [多选,共用题干题]患儿，女，10岁，因面色苍黄、食欲差、恶心呕吐6天入院。无发热、咳嗽，无血尿。家长述近半年患儿易发脾气。既往无肝炎等特殊病史。体检：T36.8℃，烦躁，面部及巩膜黄染，心肺无异常，腹部稍膨隆，上腹部压痛，无明显反跳痛，未触及包块。若进一步完善检查后考虑诊断可能为肝豆状核变性，确诊的检查是（） A.A.测定血铜蓝蛋白 B.骨髓穿刺 C.裂隙灯下观察角膜K-F环 D.腹部CT E.肝、肾功能 F.心脏彩超 https://www.wendangku.net/doc/f64368900.html,/ 西甲积分榜

肝病知识

俗话说,病来如山倒,病去如抽丝.像乙肝这类慢性疾病,病程通常较长,而且病程较反反复复.迁延的病情不仅是对患者健康的蚕食,同时更是对患者与疾病作斗争的毅力与恒心的考验.要赢得这场斗争的最终胜利,需要医患双方互动--医护人员科学合理的治疗护理,患者坚持不懈的自我调节.只有双方劲往一处使,才能达到事半功倍之效. 肝病三分治七分养.乙肝调理包括饮食起居,情绪以及药物诸方面,高蛋白,高维生素,高纤维,低脂饮食,起居有节,不过度劳累,心胸豁达等都是乙肝患者的养病之道.此外,合理的药物调理也相当重要.乙肝病情稳定期不宜继续抗病毒,而当以调养为主,选用中药比较理想.以乙肝宁为例,方由茵陈,丹参,丹皮,党参,白术等组成,能健脾化湿,活血散结.它一方面可清除残余炎症,另一方面能增强机体抵抗力促进受损肝脏组织结构和功能的恢复,防止肝纤维化,肝硬化的发生.总之,只有调治结合,综合调理,方可全面保护肝脏. 1.饮食调理知多少:饮食宜多样化. 肝炎患者不必强调忌口,饮食原则是清淡,易消化,富有营养.蛋白质是人体重要的物质基础,是免疫物质的"原料",适当吃一些禽蛋,牛奶,豆浆,瘦肉,鱼汤,有利于受损的肝细胞修复,生长,更新,可缩短病程,减少肝炎慢性化概率;同时要多吃蔬菜,特别是绿叶蔬菜,注意保持体重,防止因过胖而并发脂肪肝.肝炎患者还要特别注意不要吃糖过多,因为人体三大代谢主要依靠肝脏,如果患肝病后还服食大量糖分,必然会增加肝脏的负担,诱发糖尿病.此外得了肝炎以后,平时应该禁酒,也不要喝含酒精的饮料,忌服损害肝脏的药物,对一些常见病,如感冒,咳嗽等,服用中草药或中成药为宜. 2.控制情绪亦重要:肝炎患者应注意保持乐观情绪.中医认为"喜,怒,忧,思,悲,恐,惊"七情,是人体对外界客观事物的不同情绪反应,只要调节正常,就不会导致疾病.若存在强烈或者长期的七情刺激,就会扰乱人体正常的生理活动,使脏腑气血功能发生紊乱,导致疾病的产生或者加重.因为"肝主怒",所以肝病患者多急躁易怒,而慢性乙肝患者因长期患病,精神压力大,情绪很不稳定,这就特别要注意保持良好的心态,不要过分顾虑疾病本身的危害,否则整天闷闷不乐, 会影响睡眠和食欲,甚至加重病情.总之,良好的心情对肝炎患者病情的恢复是非常重要的. 3.运动适量应牢记:一般来讲,甲型肝炎或戊型肝炎病人,治愈半年以上者可以参加剧烈活动.而乙型肝炎病人,自觉症状消失,肝功能正常,也不能认为已经痊愈,必须要使乙肝表面抗原转阴后,才是完全治愈.这时亦应注意活动量,剧烈的活动如打球,参加体育比赛等,应尽量避免,在随访两年以上无变化者,才可如正

遗传代谢病

遗传代谢病天津市中心妇产科医院新生儿科郑军一、定义遗传病代谢病（inherited metabolic disorders IMD)又称先天性代谢缺陷病(inborn error of metabolism IEM), 是遗传性生化代谢缺陷的总称。是因维持机体正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理床症状的一类疾病。大多数为常染色体隐性遗传。在父母有同宗病史、曾有不明原因新生儿死亡、家族中有同样严重疾病史时，临床医师应警惕IEM可能。某些IEM如尿素循环病-鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏为X连锁疾病。先天代谢病(IEM)患儿一般出生时表现正常。新生儿期发病者一般在出生后数小时或数天出现症状。因新生儿应急反应和代偿能力有限，先天代谢病常与感染、严重心肺功能不良等疾病的临床表现类似。当出现有这些非特异表现时高度怀疑先天代谢病很重要，因大多数疾病如果不及时诊治会很快导致死亡。即使某些代疾病目前尚无法治疗，但明确诊断对以后妊娠的产前诊断会有关键作用。二、发生率虽然每一种先天代谢病都比较罕见，但因其种类繁多，故其总发生率可高达1/2000。约有100种先天代谢病在新生儿期会出现临床表现。三、临床特点 1、孕期孕有长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)及其它脂肪酸氧化疾病胎儿的孕妇可在孕期发生急性脂肪肝及溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP综合征）。但大多数IEM孕期正常。 2、发病时间、方式根据新生儿期出现时间及方式划分二组。中毒型典型病程是出生时表现健康、无症状，随后临床进行性恶化。首发症状一般是喂养困难、呕吐、继而神经症状恶化，有嗜睡、呼吸暂停、惊厥、昏迷。典型疾病为有机酸中毒、尿素循环病（UCD）。能量缺乏型，最常见表现为势不可挡的神经系统表现，呼吸暂停、惊厥、昏迷，没有无症状期。此组疾病有线粒体、微体病，非酮性高甘氨酸血症(NKH)，钼辅助因子缺乏，原发乳酸酸中毒。 3、临床表现有以下一种/多种表现： 1）.神经系统异常脑病，惊厥，肌张力异常。脑病、惊厥常见于有机酸中毒、UCD、枫糖尿病(MSUD)、脂肪酸氧化缺陷、先天乳酸酸中毒。惊厥可见于维生素B6依赖惊厥、对叶酸有反应的惊厥、NKH、亚硫酸氧化酶缺乏、微体病、呼吸链病。 2）.酸碱平衡异常代谢性酸中毒+阴离子间隙(AG)升高是许多IEM重要的实验室特征。可疑IEM、代谢性酸中毒患儿的检查流程图见Fig1。可引起代谢性酸中毒及AG升高的疾病有：有机酸中毒，脂肪酸氧化缺陷，原发乳酸酸中毒（糖原异生、葡萄糖生成、丙酮酸代谢、三羧酸循环、呼吸链缺陷）。测定乳酸/丙酮酸比值有助于区别各种原发乳酸酸中毒(Fig1)。高氨综合征伴有呼吸性碱中毒。 3）.低血糖低血糖在新生儿较常见。持续严重低血糖而无其它原因时应考虑IDM可能。低血糖伴代谢性酸中毒提示有机酸中毒/糖原异生异常，如糖原贮积病Ⅰ、果糖1,6-二磷酸酶缺乏。非酮性低血糖是脂肪酸氧化缺陷的标志。持续低血糖检查流程图见Fig.2.

自身免疫性肝炎诊疗指南

自身免疫性肝炎诊疗指南【诊断要点】（一）病史采集 1．自身免疫性肝炎女性多见，起病缓慢，但亦有起病较急，类似急性病毒性肝炎者。 2．病程一般超过6个月亦可诊断，随着病情发展渐呈慢性过程。 3．症状轻重不一，轻者可无症状，常见症状为乏力、厌食、黄疸等，部分病例可表现为肝内瘀疸，可出现蜘蛛痣及肝脾肿大，晚期肝功能失代偿，可出现门脉高压、腹水、水肿及肝性脑病。 (4)肝外系统症状大多数自身免疫性肝炎可出现与肝脏无关的征象，包括关节痛、关节炎、皮疹、溃疡性结肠炎、胸膜炎、间质性肺炎、肺间质纤维化、心肌炎、心包炎、肾炎、贫血、血小板减少、白细胞减少、甲状腺炎、糠尿病等，亦可出现神经系统症状。（二）体格检查：

1．全身检查：体温、脉搏、呼吸、血压及神志。 2．肝病面容、巩膜及皮肤黄疸、肝区叩击痛、移动性浊音、双下肢浮肿。重型肝炎患者深度黄疸。（三）辅助检查 1．肝功能损害 2．自身免疫性肝炎除肝功能损害外，血清中可出现多种自身抗体，包括ANA（抗核抗体）SMA（抗平滑肌抗体）等自身抗体阳性，球蛋白、r-球蛋白或lgG为正常上限的1.5倍。 3．诊断标准 (1)上述自身免疫性肝炎的临床表现实验室检查。 (2)实验室检查排除HBV或HCV的感染。 (3)排除其他原因所致的慢性肝炎，包括乙醇、药物、毒物和代谢障碍等所致的慢性肝炎，此外，还有一些经详细检查而不能明确病因有慢性肝炎。【治疗原则】 1、一般治疗护肝治疗及中医中药治疗可参照慢性病毒

性肝炎。 2、免疫抑制剂治疗以糖皮质激素为首选，可用强的松龙1-2mg/kg/日，经2-4周治疗好转后每周减少5mg，直至维持量15mg/日，可服6-12个月，在使用激素时可同用硫唑嘌呤，以减少激素用量及不良反应。熊去氧胆酸具有免疫调节、保护肝细胞和去除脂溶性胆盐的作用，亦可试用。 3、晚期患者可考虑作肝移植术【疗效标准】 1．治愈临床症状消失，血清、AST、ALT、胆红素恢复正常。 2．好转以上各参数有改善，但有一项或多项未恢复正常。3．未愈以上各参数改善不明显。

[全]常见肝病的症状及用药推荐

常见肝病的症状及用药推荐一、病毒性肝病是由多种不同肝炎病毒引起的一组以肝脏损害为主的传染病。根据病原学诊断，肝炎病毒至少有5种，即甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，分别引起甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎。症状 ①乏力、食欲减退、厌油、恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害。 ②部分患者可有黄疸、昏迷、腹水、上消化道出血和发热等。 ③个别患者可出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状。 ④各型病毒性肝炎均有血清转氨酶升高。 ⑤重度或重型慢性病毒性肝炎表现为血清白蛋白降低、总胆红素升高、凝血功能异常、肝纤维化指标升高等。常用药甘草酸二铵肠溶胶囊（谷丙氨基转移酶升高）、复方甘草酸苷片、双环醇片（氨基转移酶升高）、水飞蓟宾胶囊等。二、脂肪性肝病

是指由各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。症状 ①慢性脂肪肝临床表现轻微，且无特异性，常在健康体检或因其他疾病进行肝脏影像学检查时发现。 ②部分脂肪肝患者在其漫长的病程中，有时出现食欲减退、恶心、乏力、肝区疼痛、腹胀以及右上腹压迫感或胀满感。常用药多烯磷脂酰胆碱胶囊、水飞蓟宾胶囊、葡醛内酯片、辛伐他汀片等。三、酒精性肝病是由于长期大量饮酒（嗜酒）所致的肝脏损伤性疾病。症状 ①临床上以肝肿大为最常见体征，其次为肝区痛及压痛。 ②少数患者可有轻度黄疸，实验室检查提示与胆道系统阻塞有关。 ③重症患者可以有腹水和下肢水肿，偶见脾肿大。 ④部分患者可以伴有维生素缺乏表现，如周围神经炎、舌炎、口角炎、皮肤瘀斑等。

常用药皮质类固醇、美他多辛片、多烯磷脂酰胆碱胶囊等。四、药物或毒物性肝病中毒性肝炎是由化学毒物（如磷、砷、四氯化碳等）、药物或生物毒素所引起的肝炎或所致的肝脏病变。症状 ①部分病人并无临床症状，体检发现转氨酶升高而就医。 ②部分病人也可以表现为急性肝炎、慢性肝炎、肝功能衰竭、肝内胆汁淤积、脂肪肝等。常用药腺苷蛋氨酸注射剂、熊去氧胆酸胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊、水飞蓟素胶囊等。总结肝病患者在长期用药过程中，可能会增加人体解毒器官（如肝脏）的负担，他们尤其需要保护肝细胞。从上可见，多烯磷脂酰胆碱胶囊可辅助用于多种肝脏疾病，其主要成分为多烯磷脂酰胆碱，其含有高浓度且高度纯化的必需磷脂（EPL），有助于肝脏损伤细胞的再生，能够辅助改善中毒性肝损伤（如药物、毒物、化学物质和酒精引起的肝损伤等）以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振、右上腹压迫感。

代谢相关脂肪肝病新定义的国际专家共识

代谢相关性脂肪肝疾病的新定义：国际专家共识声明 1澳大利亚新南威尔士州Westmead医院，Westmead医学研究所，Storm肝脏中心。 2美国伯明翰大学医院NHS基金会信托基金和英国伯明翰大学国家卫生研究院生物医学研究中心；英国伯明翰大学免疫学和免疫疗法研究所肝脏和胃肠道研究中心；英国伯明翰大学医院伯明翰NHS基金会信托基金肝脏科。 3印度新德里，肝胆科学研究所，肝病科。 4英国纽卡斯尔纽卡斯尔大学医学系翻译与临床研究所；纽卡斯尔NIHR生物医学研究中心，泰恩河畔纽卡斯尔NHS基金会信托，英国泰恩河畔纽卡斯尔。 5大学医学系和意大利维罗纳维罗纳Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata 的内分泌，糖尿病和代谢科。 6UCM消化系统疾病。塞维利亚生物医学研究所，西班牙塞维利亚大学塞维利亚分校，维尔京德尔罗西奥大学医院。 7以色列海法海法大学公共卫生学院，以色列特拉维夫特拉维夫医学中心消化内科。 8香港中文大学医学与治疗学系 9瑞士伯尔尼大学Inselspital大学内脏外科和医学诊所。瑞士伯尔尼大学生物医学系。 10德国美因茨约翰内斯·古腾堡大学医学中心医学系。 11日本久留米大学久留米大学医学院消化科。 12胃肠病学部，埃斯库埃拉德·梅迪西纳，智利罗马天主教大学，圣地亚哥，智利和西班牙环境生物学中心（CARE），智利生物学系，智利智利国立生物大学，罗马生物学中心。

13 米兰大学的病理生理学和移植系，转化医学系，Fondazione IRCCS Ca'Granda Ospedale Maggiore Policlinico输血医学和血液学系，意大利米兰。 14埃及曼苏拉大学医学院内科肝病和消化内科 15意大利的里雅斯特，意大利肝脏基金会肝脏中心。 16赫尔辛基大学和赫尔辛基大学医院医学系，以及芬兰赫尔辛基密涅瓦基金会医学研究所。 17上海交通大学医学院附属新华医院消化科脂肪肝中心，上海市小儿胃肠病与营养重点实验室 18丹麦奥尔胡斯奥胡斯大学医院肝病与胃肠病学系。 19马尔马拉大学医学院胃肠病学系，伊斯坦布尔，土耳其。土耳其伊斯坦布尔马尔马拉大学胃肠病研究所。 20葡萄牙里约热内卢大学西班牙分校，巴西利比亚大学医学院，纽卡索大学实验室，葡萄牙里斯本大学。 21巴西圣保罗大学医学院胃肠病学系。 22法国巴黎狄德罗大学Beaujon医院病理，生理学和影像学系，法国巴黎。 23医学院，西澳大利亚大学西澳大利亚大学，查尔斯·盖尔德纳爵士医院单位，澳大利亚西澳大利亚州。温州医科大学附属第一医院肝病科24NAFLD研究中心，温州；温州医科大学肝病研究所，温州 25埃及米尼亚Minia University Hospitals医学院胃肠病学，肝病学和地方医学系。 26马来西亚吉隆坡马来亚大学医学院医学系胃肠病和肝病科。 27墨西哥国立自治大学Medica Sur诊所与基金会和医学系肝脏研究室。墨西哥墨西哥城。 28延世大学医学院内科，韩国首尔 29巴黎第七大学，Inserm Umr 1149，法国炎热中心，法国巴黎。 30都灵大学医学部，胃肠病学和肝病学，意大利都灵。 31 索邦大学，巴黎公共医院-H?pitalPitiéSalpêtrière-，心脏代谢和营养研究所（ICAN），法国巴黎。

常见的肝病有哪些

常见的肝病有哪些文章目录常见的肝病有哪些 1、常见的肝病有哪些 1.1、各种病原体感染引起的肝病:包括病毒、细菌、寄生虫等感染。如细菌感染引起的肝脓肿、肝结核,寄生虫感染引起的肝吸虫病、阿米巴肝脓肿等等。

1.2、肝脏占位性疾病:所谓占位,简单地讲就是指不正常的或非肝脏组织在正常肝脏组织内占据了一定的位置,并可能在其中生长、扩大,大多数可引起肝脏或全身损害。比如,各种良恶性肿瘤、肝囊肿、肝脓肿、肝包虫病、肝血管瘤、肝内胆管结石,等等。 1.3、代谢障碍引起的肝脏疾病:最常见的也是大家最熟悉的脂肪肝。 1.4、酒精性肝病:顾名思义,这是由于过度饮酒引起的以肝细胞损害为主的肝病,严重的可发展为脂肪肝、肝硬化。 1.5、药物以及其他原因引起的中毒性肝病。 1.6、自身免疫性肝病。比如,红斑狼疮引起的肝炎。 2、如何判断自己肝脏有问题 2.1、肝脏像拳头一样,有正面,有背面正面如果硬化、肿大,会挤到我们的肋间神经,肋间神经就会胀痛;如果在背后,会造成右腰酸痛。 2.2、肝脏不好,晚上睡眠品质会不好,翻来覆去不容易睡着;起床后口干、口

苦、口臭,刷牙时牙龈会流血。 2.3、肝脏不好的人,脚会经常扭到,扭到了又好不了;不小心割伤了,伤口也不容易愈合。 2.4、喜欢喝酒的朋友,忽然酒量减少了。或是有久治不愈的皮肤病,周而复始好不了,都要注意肝。 3、肝功能检查项目有哪些 3.1、检查肝脏合成功能的项目:总蛋白、白蛋白、总胆固醇、胆碱酯酶、凝血酶原时间、凝血因子等。 3.2、检查肝脏实质损伤的项目:谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、腺苷脱氨酶等。 3.3、检查肝肿瘤的项目:甲胎蛋白、血清铁蛋白、α1-抗胰蛋白酶等。 3.4、检查肝纤维化:透明质酸、单胺氧化酶、Ⅲ型前胶原肽、脯氨酸肽酶等。

2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的代谢相关危险因素分析 (1)

2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的代谢相关危险因素分析作者：郭敏，郗光霞，杨娜，姚红， Guo Min， Xi Guangxia， Yang Na， Yao Hong 作者单位：郭敏,杨娜,姚红,Guo Min,Yang Na,Yao Hong(山西医科大学第二临床医学院内分泌科,太原,030001)，郗光霞,Xi Guangxia(山西医学科学院山西大医院内分泌科) 刊名：中华肝脏病杂志英文刊名：Chinese Journal of Hepatology 年，卷(期)：2014,22(8) 被引用次数：5次参考文献(17条) 1.Fan JG,Farrell GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China[J].J Hepatol,2009,50:204-210. 2009 2.zhang HF,Chi JM,Wang RP.Practical diabetes[M].2version.Beijing:People's Medical Publishing House,2001:159-171.张慧芬,迟家敏,王瑞萍.实用糖尿病学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2001:159-171. 2001 3.zhang HF,Chi JM,Wang RP.Practical diabetes[M].2version.Beijing:People's Medical Publishing House,2001:159-171.张慧芬,迟家敏,王瑞萍.实用糖尿病学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2001:159-171. 2001 4.The Chinese National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease,Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association.Guidelines for management of nonalcoholic fatty liverdisease:an updated and revised edition[J].Chin J Hepatol,2010,18:163-166.(in Chinese) 2010 5.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）[期刊论文]-中华肝脏病杂志2010(03) 6.Li X,Zhou ZG,Qi HY,et al.Replacement of insulin by fasting C-peptide in modified homeostasis model assessment to evaluate insulin resistance and islet β cell function[J].J Cent South Univ (Med Sci),2004,29:419-423.(in Chinese)李霞,周智广,亓海英,等.用空腹C肽代替胰岛素改良HOMA公式评价胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能[J].中南大学学报(医学版),2004,29:419-423. 2004 7.Matsuda M,DeFronzo RA.Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing:comparison with the euglycemic insulin clamp[J].Diabetes Care,1999,22:1462-1470. 1999 8.Li GW.Re-recognition of islet beta cell function evaluation[J].Section Endocrinol Foreign Med Sci,2005,25:164-166.李光伟.对胰岛β细胞功能评估的再认识[J].国外医学内分泌学分册,2005,25:164-166. 2005 9.李光伟对胰岛β细胞功能评估的再认识[期刊论文]-国外医学(内分泌学分册) 2005(03) 10.G】o)nbaek H,Thomsen KL,Rungby J,et al.Role of nonalcoholic fatty liver disease in the development of insulin resistance and diabetes[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2008,2:705-711. 2008 11.Lonardo A.Fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis.Where do we stand and where are we going?[J].Dig Dis,1999,17:80-89. 1999 12.Williams CD,Stengel J,Asike MI,et al.Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy:a prospective study[J].Gastroenterology,2011,140:124-131. 2011 13.Targher G,Bertolini L,Padovani R,et al.Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care,2007,30:1212-1218. 2007 14.Pirgon O,Bilgin H,Tolu I,et al.Correlation of insulin sensitivity with bone mineral status in obese adolescents with nonalcoholic fatty liver disease[J].Clin Endocrinol (Oxf),2011,75:189-195. 2011 15.Liang XG,Zhou T,Gao JD.Analysis of clinical data on nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes[J].China Health Innov,2008,3:34-35.(in Chinese) 梁晓刚,周涛,高继东.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝临床资料分析[J].中国医疗前沿,2008,3:34-35. 2008 16.Xin HH,Xi GX,Chen Y,et al.Different pancreatic islet β cell function index for the evaluation of glucose metabolism in type 2 diabetes[J].China J Postgrad Med,2012,35:13-15.(in Chinese) 辛欢欢,郗光霞,陈瑶,等.不同胰岛β细

基因诊断在单基因遗传病中的应用

基因诊断在单基因遗传病中的应用【摘要】基因诊断是利用分子遗传学技术在DNA或RNA水平上对某一基因进行突变分析，从而对特定疾病进行诊断。基因诊断因其直接诊断性、高特异性、灵敏性、早期诊断性弥补了表型诊断的不足而被广泛应用。本文主要从基因诊断方法如核酸分子杂交、聚合酶链反应及相关技术、DNA序列测定、DNA芯片、连锁分析等在单基因遗传病中的应用进行综述。【关键词】基因诊断；单基因遗传病；分子诊断；血友病 1基因诊断基因诊断(gene diagnosis)又称DNA诊断或分子诊断，通过从体内提取样本用基因检测方法直接检测基因结构及其表达水平的改变，检测病原体基因型，进而判断是否有基因异常或携带病原微生物，或利用分子生物学技术从DNA水平检测人类遗传性疾病的基因缺陷。应用基因诊断技术可以针对已确诊或拟诊遗传性疾病的患者及其家系成员，根据遗传学的基本原理，通过分子生物学的实验手段检查被检个体相关基因的异常，确定隐形携带者状态及在症状出现前的疾病易感性等，从而达到临床确诊的目的。因此，基因诊断迅速在临床诊断领域特别在遗传病研究领域得到了较为广泛的应用。目前的基因诊断方法主要有核酸分子杂交、聚合酶链反应及相关技术、DNA序列测定、DNA芯片、连锁分析等。 2单基因遗传病单基因遗传病是指由单个基因异常导致且以孟德尔方式遗传的疾病，是我国常见出生缺陷的重要原因之一，较为常见且研究较多的有血友病、苯丙酮尿症(PKU)、肝豆状核变性、地中海贫血等等。除部分单基因遗传病可通过手术加以矫正外，绝大部分遗传病是致死、致残、致畸性疾病，且目前均无法治疗，进行遗传性疾病的产前诊断，是避免致死、致残、致畸性疾病胎儿出生的重要手段。 3基因诊断的应用 3.1在B型血友病中的应用血友病B(hemophilia B)是因凝血因子Ⅸ(FlX)基因缺陷引起的x-连锁隐性遗传出血性疾病，在男性中的发病率约为1／30000，散发率可达患者总数的30％-50％[1]由于目前还不能根治，对于携带者和高危胎儿进行基因诊断非常必要。血友病B基因缺陷类型十分繁多，基因缺陷包括缺失、插入和点突变，其中80％左右为单个碱基突变[2]。目前已发现的突变位点中，除了导致氨基酸序列改变的突变外，还发现不少的CpG区、剪切位点的突变[3]。常用于血友病B连锁分析的方法有限制性片段多态性(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)

基因诊断在遗传病检测中应用

基因诊断在遗传病监测中的应用目前发现人类遗传性疾病有3 000多种，如果仅依靠以往的染色体分析技术或对基因产物与代谢物的测定，我们只能对其中为数极少的一部分疾病在发病前或产前进行诊断。因为许多基因的表达有时相性和组织特异性（如有些基因在胎儿早期并不表达、苯丙氨酸羟化酶只在肝组织中表达）。用常规的方法采集的胎儿标本或其他人体材料，常常不能测出这些基因的产物或代谢产物。然而，作为构成机体基本单位的细胞，无论其来自何种器官或组织，它们的基因组成却是完全一致的；虽然在某些特异化的组织细胞中某些基因并不表达，但那些基因的突变却存在于一切细胞之中。如果采用基因分析的方法进行监测，在个体发育的任何阶段，以任何一种有核细胞为检材，基因的缺陷都能被监测出来。这就是近十几年来飞速发展的重组DNA技术给遗传病的早期（症状前和出生前）诊断带来的福音。重组DNA 技术不仅极大地丰富了我们对人类遗传病分子病理学的知识，而且同时也提供了从DNA水平对遗传病进行基因诊断的手段。自从1978年发现第一个限制酶切位点多态性并应用于遗传病（镰形细胞贫血）的基因诊断以后，能够进行基因诊断的病种不断增加，方法和途径越来越多。一、基因突变的类型造成基因突变的原因很多，有自发的也有外界理化因素的影响。从DNA序列改变的角度来看，不外乎单核苷酸的取代和DNA片段的插入或缺失两大类型。所产生的后果取决于突变发生的位置和性质，只要影响了基因表达过程中的任何一个环节，都会导致遗传性疾病。归纳起来如表1所示表1 基因突变及效应一览表 DNA序列的改变突变发生的部位mRNA水平的表现基因产物的改变举例 1.大片段缺失或插入整个基因缺如缺如α地中海盆血基因片段异常功能缺陷DMD、BMD 2.少数核苷酸的缺失或插入外显子与内含子接界拼接异常缺如 3的整数倍外显子缩短或延长异常（氨基酸缺失或插入）Hb Leiden 非3的整数倍外显子缩短或延长异常（移码突变）β地中海盆血 3.单核苷酸取代启动子减少减少β地中海盆血剪接信号剪接异常缺如β地中海盆血 PolyA信号不稳定减少β地中海盆血密码子中性突变正常密码子错义突变氨基酸取代异常血红蛋白密码子或内含子剪接异常缺如或移码突变β地中海盆血密码子无义突变肽链提前终止β地中海盆血终止密码肽链延长，量减少Hb Canstant spring 起始密码β地中海盆血缺如β地中海盆血二、遗传病基因诊断的途径在了解了基因突变的各种类型之后，对应用何种方法来诊断它们便很容易理解了。例如某种遗传病是由于基因缺失造成的，可通过监测受检者是否缺失该基因来直接判断其基因型。如果某遗传病是核苷酸取代造成的点突变，便可以通过监测该突变的方法（ASO探针或酶切位点监测）来进行诊断。如果致病突变或病

遗传代谢病检测技术的应用及其结果的临床判读

型半胱氨酸测定，可以帮助进行MMA分型和指导治疗，因为在中国人群病例中，MMA合并同型半胱氨酸血症占MMA病例的比例很大。 3.4.7尿蝶呤谱测定和四氢生物蝶呤负荷试验在临床诊断高苯丙氨酸血症时，每一例患儿都应该生物进行尿蝶呤谱测定和四氢生物蝶呤负荷试验，二者可以进行PKU分型，指导临床进行治疗效果监测。 3.4.8组织活检部分IMD需要进行组织活检，在患者出现不明原因的肝病、严重黄疸、肌病时及婴儿猝死综合征时［8］，及时进行活检以做病理分型及相应酶活性分析，为最终确诊提供帮助。儿科医生在分析单独或合并出现脑病、肝病、低血糖、酸中毒表现时，要秉持辩证的临床思维，仔细辨识临床的非特异性表现，分层进行辅助检查，科学取舍特殊检测技术，就能够使越来越多的IMD得到及时准确的的诊断或鉴别诊断。总之，这些看似少见且疑难的病例将被更多临床医生认识、掌握并得到合理的诊治，以推动我国遗传代谢病的诊治技术和能力快速发展，造福人类。参考文献：［1］万学红，卢雪峰.诊断学［M］.8版.北京：人民卫生出版社，2007：579-587. ［2］Hoffmann GF，Zschocke J，Nyhan WL.Inherited metabolic diseases:a clinical approach［M］.5th ed.German:Springer， 2012：3-15. ［3］Kruer MC，Gregory A，Hayflick SJ.Fatty acid hydroxylase-as?sociated neurodegeneration［K］/Gene reviews.University of Washington，Seattle，1993-2014. ［4］Jane?kováHl，Hron K，Wojtowicz P，et al.Targeted metabolo?mic analysis of plasma samples for the diagnosis of inherited metabolic disorders［J］.J Chromatogr A，2012，1226:11-17.［5］Ohtake A，Murayama K，Mori M，et al.Diagnosis and molecu?lar basis of mitochondrial respiratory chain disorders:exome se? quencing for disease gene identification［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1840（4）:1355-1359. ［6］陆国辉，徐湘民.临床遗传咨询［M］.北京：北京大学出版社，2007：308-315. ［7］Yang Y，Wu J，He X，et al.Two homozygous nonsense muta?tions of GNPTAB gene in two Chinese families with mucolipido? sisⅡalpha/beta using targeted next-generation sequencing［J］. Genomics，2013，102（3）:169-173. ［8］Jequier GM，Roulet-Perez E，Meagher-Villemure K，et al.Sud?den unexpected death in an infant with L-2-hydroxyglutaric ac? iduria［J］.Eur J Pediatr，2009，168（8）:957-962. （2014-03-10收稿）文章编号：1005-2224（2014）08-0569-06 DOI：10.7504/ek2014080603 遗传代谢病检测技术的应用及其结果的临床判读韩连书摘要：近几年随着科学技术的发展，有关遗传代谢病的检测技术越来越多，主要包括检测血液代谢物的串联质谱技术，检测尿代谢物的气相色谱-质谱技术，检测基因的基因芯片技术及新一代测序技术等。另外，有些酶活性检测技术开始应用于溶酶体疾病的酶活性检测。关键词：遗传代谢病；串联质谱；气相色谱-质谱；基因芯片中图分类号：Ｒ72文献标志码：C Clinical application and interpretation of detection tech?niques for genetic metabolic diseases.HAN Lian-shu. Department of Pediatric Endocrinology and Genetic Metabo?lism，Shanghai Institute for Pediatric Research，Xinhua Hospi?tal，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shang?hai200092，China Abstract：In recent years，with the development of science and technology，a growing number of detection techniques for genetic metabolic disease have emerged，including tandem mass spectrometry for blood metabolites detection，gas mass spectrometry for urine metabolites detection，and gene chip and next-generation sequencing technology for gene detection. In addition，some enzyme activity detection techniques began to apply in lysosome disease for testing the enzyme activity. Keywords：genetic metabolic disease；tandem mass spectrom?etry；gas chromatography-mass spectrometry；gene chip 遗传代谢病由于在早期缺乏特异性的临床症状或体征，诊断较困难，常常需要一些特殊的检测技术才能诊断。既往由于缺乏相关的技术，导致很多患者得不到及时诊断及治疗，致残或死亡。近几年随着科学技术的发展，与遗传代谢相关的检测技术越来越多，使以前较难诊断的遗传代谢病得到快速诊断，包括检测血液代谢物的串联质谱技术、检测尿代谢物的气相色谱-质谱技术及检测基因的基因芯片技术及新一代测序技术等［1-4］。作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院，上海市儿科医学研究所，小儿内分泌遗传代谢病研究室，上海200092 电子信箱：xhhanls@https://www.wendangku.net/doc/f64368900.html,