不同拮抗剂对舒泰麻醉的拮抗作用
不同拮抗剂对舒泰麻醉小鼠的拮抗效果
马昆，张娈松，卢德章，范宏刚，马海鲲，王洪斌
（东北农业大学动物医学院哈尔滨香坊区150030）
摘要：本文通过观察临床常用拮抗剂对舒泰麻醉小鼠的拮抗效果，为临床合理用药提供依据。将昆明种小鼠随机分为六组（n=10）：生理盐水组、阿替美唑组、氟马西尼组、纳洛酮组、盐酸多沙普仑组和氨茶碱组。腹腔注射舒泰待翻正反射消失后1 min,各组再分别给予腹腔注射阿替美唑（1mg/kg）、纳洛酮(3 mg/kg)、氟马西尼(0.5 mg/kg)、氨茶碱(2.5 mg/kg)、盐酸多沙普仑(100mg/kg)和生理盐水(10 ml/kg)，观察翻正反射消失持续时间(恢复时间)。结果发现各种药物对舒泰麻醉小鼠的拮抗作用不同，虽然都能够缩短小鼠的苏醒时间，但不能特异性的拮抗舒泰的麻醉效果。
关键词：舒泰麻醉拮抗剂苏醒时间
Abstract: This article provided a possible basis for clinical medication used by observing the antagonistic effect of general antagonist for the Zoletil anesthetized mice. Kunming mice were randomly divided into six groups (n =10): the normal saline group, the atipamezole group, the flumazenil group, the naloxone group, the doxapram hydrochloride group and the aminophylline group. Zoletil was injected by intraperitoneal injection, and atipamezole (1mg/kg), naloxone (3 mg/kg), flumazenil (0.5mg/kg), aminophylline (2.5mg/kg), doxapram hydrochloride (100mg/kg) and normal saline (10ml/kg) were injected by intraperitoneal injection after 1 min of loss of the righting reflex, then the duration of righting reflex (recovery time) was observed. The results showed that the antagonism of the medicine above for the Zoletil anesthetized mice were different, although all of them could shorten the recovery time of mice, none could antagonise the Zoletil anesthetized mice specifically.
Key words: Zoletil anesthesia antagonist recovery time
舒泰是一种复合麻醉剂，其商品名为“Zoletil”。它是20世纪60年代末美国Parke-Davis 实验室研制成功的。舒泰是由替来他明（tiletamine）与唑拉西泮（zolazepam）重量比1:1混合而成。替来他明是一种分离麻醉剂，作用持久，具有良好的止痛作用。唑拉西泮是一种苯二氮卓类的镇静剂，具有良好的肌松和抗惊厥作用[1]。这两种药物在药效学上有互补作用，舒泰的安全范围较大，对肌肉和静脉的刺激性小，可进行肌肉注射和静脉注射。麻醉诱导期迅速而平稳，肌肉松驰作用好，止痛效果强，苏醒快，在国外被广范用于大小动物和野生动物的麻醉[2]。
由于在手术期间注射过量的全麻药，使动物处于深麻状态；或者动物由于长时间的病痛折磨，身体状态较差，在麻醉后出现严重的不良反应。这些都会对动物的生命安全构成威胁。所以，应该在动物出现危险征兆时使用某种拮抗剂拮抗全麻药的作用，使动物能够快速苏醒，从而规避风险[3]。针对全麻药引起的苏醒延迟,临床常用催醒药如阿替美唑、纳洛酮、氟马西尼、氨茶碱、盐酸多沙普仑等以缩短动物的麻醉时间。但上述药物是否能对舒泰起到拮抗作用还不得而知，本实验使用上述几种药物拮抗舒泰麻醉小鼠，观察统计小鼠的苏醒时
作者简介：马昆（1984-），男（汉族），吉林省长春市人，硕士生，研究方向为动物麻醉与镇痛，E-mail: makunlmd@https://www.wendangku.net/doc/f75082029.html,。
通讯作者：王洪斌（1958-），男（汉族），教授，博士生导师，研究方向为动物外科学，Tel：0451-********，E-mail：hbwang1940@https://www.wendangku.net/doc/f75082029.html,
间，以对比各种拮抗剂的效果。
1 材料和方法
1.1 实验动物及分组
实验用昆明小白鼠60只，雌雄各半，体重为20±2克，由黑龙江省中医药大学实验动物中心提供。按照随机方式分为6组（n=10），分别为：生理盐水组、阿替美唑组、纳洛酮组、氟马西尼组、氨茶碱组、盐酸多沙普仑组，使小鼠的体重和性别大体均衡。
1.2 实验药物
舒泰（由法国维克制药股份有限公司提供）、氟马西尼（由海南灵康制药有限公司提供）、盐酸多沙普仑（由江苏恩华药业集团有限公司提供）、氨茶碱（由天津金耀氨基酸有限公司提供）、纳洛酮（由北京华素制药股份有限公司提供），阿替美唑（由美国辉瑞制药股份有限公司提供）。
1.3 实验方法及观察指标
使用舒泰麻醉小鼠的普遍剂量为80mg/kg，依据药理学的试验方法，我们将舒泰及其他拮抗药稀释，最后达到0.1ml/10g。每只小鼠腹腔注射舒泰80mg/kg, 在注药30分钟后，腹腔注射拮抗药；对照组按照10ml/kg注射生理盐水，拮抗药注射剂量依次为：阿替美唑1mg/kg、纳洛酮3mg/kg、氟马西尼0.5mg/kg、氨茶碱2.5mg/kg、多沙普仑100mg/kg。,观察小鼠翻正反射消失持续时间(恢复时间)。小鼠连续3次仰卧后5 s不能恢复站立为翻正反射消失,此时间为麻醉诱导时间；连续3次仰卧后恢复站立为翻正反射恢复，此时小鼠已经苏醒。
1.4 统计学处理
数据用x±s表示，用统计软件SPSS13. 0进行数据分析，各组比较采用单因素方差分析，检验水准：α=0. 05。
2 实验结果
从不同拮抗药物对舒泰麻醉小鼠的拮抗效果来看，氨茶碱组、纳洛酮组、阿替美唑组和多沙普仑组可使小鼠的恢复时间缩短，但与生理盐水组比较差异没有显著性（p>0.1），氟马西尼组的苏醒时间要长于生理盐水组。说明这些药物在单独使用时不能明显拮抗舒泰的麻醉作用（表1）。
表1 不同拮抗剂对舒泰麻醉小鼠恢复
时间的影响（n=10,x±s,min）
醒药名称诱导时间（s）苏醒时间（min）备注
生理盐水阿替美唑
纳洛酮
氟马西尼
氨茶碱
盐酸多沙普仑
48.5±4.3
48.6±2.2
50.2±2.4
55.3±3.2
64±5.8
47.6±3.8
82.13±25.6
73.5±15.8
72.7±12.4
92.3±4.5
76.6±12.9
77.7±20.1
苏醒平稳，但有复睡现
象。
注射后出现气喘和抽搐，
无复睡现象。
苏醒平稳，但在苏醒后
10分钟左右出现复睡。
苏醒平稳，无复睡现象。
注射后呼吸明显加快，无
复睡现象。
注射后呼吸明显加快，但
苏醒后第二天半数死亡。
3 讨论
舒泰是一种安全、速效、可单独使用的复合麻醉剂，但使用舒泰麻醉后苏醒较慢是其比较明显的副作用。如果动物由于麻醉太深而出现危险征兆，应快速注射相应的麻醉拮抗剂使其苏醒，这样能够有效的降低麻醉的危险系数[4]。
氟马西尼是特异性苯二氮卓类受体拮抗剂拮抗剂，用于拮抗苯二氮卓类激动剂产生的镇静、安定肌松和抗惊厥等中枢抑制作用。氟马西尼在临床前实验动物模型上本身并没有明显的药理活性，但能拮抗所有激动剂所产生的行为、神经和电生理作用。小剂量的氟马西尼可拮抗苯二氮卓类受体激动剂的镇静催眠和肌松作用，而拮抗这类药物的抗惊厥和抗焦虑作用，则需要较大的剂量[5]。由于舒泰成分中的唑拉西泮是苯二氮卓类的镇静剂，所以作者认为氟马西尼能够有效的拮抗这一成分所起到的肌松和镇静作用，从而对舒泰麻醉有一定的拮抗作用。但从本实验中可以看出，氟马西尼并不能迅速的催醒舒泰麻醉下的小鼠。
氨茶碱是非特异性中枢神经兴奋药，对麻醉性镇痛药吗啡，芬太尼，镇静催眠药安定，肌松药潘可罗宁等多种药物均有拮抗作用，被认为是一种强效呼吸兴奋药和催醒药，是复合全麻后较理想的催醒剂。氨茶碱能增强疼痛的敏感性；并且降低CO2诱发呼吸起动的阈值，降低中枢化学感受器对CO2的兴奋阈值。因此注入氨茶碱后可兴奋呼吸。另外氨茶碱还可改善神经肌肉的传导功能,增加肌张力。但氨茶碱使用后的副作用较多，大剂量(大于5mg/kg)可出现恶心、呕吐、心动过速、心律失常甚至惊厥等。用作全麻催醒剂量2--2.5mg/kg，较为安全[6]。通过本实验可以看出氨茶碱对舒泰有一定程度的拮抗作用，主要原因可能是氨茶碱能够有效的解除舒泰的呼吸抑制作用和肌松作用，但也不能迅速的催醒舒泰麻醉下的小鼠。
纳洛酮作为一个完全性阿片受体拮抗剂，能够十分有效地拮抗阿片受体激动剂产生的镇痛、制动和呼吸抑制等一切作用。能拮抗麻醉镇痛药的不良反应，特别是逆转麻醉镇痛药对中枢神经系统和呼吸的抑制[7]。在本实验中纳洛酮能够比较有效的拮抗舒泰的呼吸抑制，从而缩短舒泰麻醉下小鼠的苏醒时间，但催醒效果也并不明显。
多沙普仑为呼吸兴奋药。近年来临床应用扩展作为麻醉催醒经药和解毒药。治疗麻醉后寒颤和预防术后并发症。通过呼吸兴奋达到催醒作用。其呼吸兴奋的药理特性是刺激颈动脉窦的化学感受器和直接兴奋延髓呼吸中枢，有效纠正阿片类药物的呼吸抑制并保留其镇痛作用[8]。多沙普仑是舒泰制造商——法国维克公司指定的急救药物，但在本实验中没有发现其对舒泰有较明显的拮抗作用，而且在使用后有半数的小鼠死亡。
阿替美唑是80年代由芬兰Farmos药业公司合成的新的α2受体拮抗剂，其对α2/α1的选择率为8500，是苯恶唑选择作用的27倍。在实验动物模型上能有效地拮抗detomidine和medetomidine产生的镇痛、镇静和其他中枢抑制作用，该药作为拮抗剂已试用于medetomidine、detomidine麻醉动物，包括野生动物的催醒，获得较理想的效果。其副作用是注射后出现不同程度的气喘和抽搐[9]。在本实验中，阿替美唑对舒泰麻醉小鼠的拮抗作用不明显。
4 总结
通过以上实验我们可以发现：虽然每种拮抗剂都能不同程度的缩短舒泰麻醉小鼠的苏醒时间，但是这些拮抗剂均不能迅速催醒舒泰麻醉下的小鼠。所以，在临床中应该择优选择拮抗剂来拮抗舒泰的作用。并且要通过不懈的努力，寻找到一种能够拮抗舒泰的特异性拮抗药。参考文献
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[8] 刘志莲,邓志伟. 多沙普仑应用于全麻后催醒的临床观察[J]. 泸州医学院学报,2000,(23).
[9] 梁德勇,张宗敏. 动物麻醉拮抗剂的研究进展[J]. 中国兽药杂志,1994,(28).