单抗药物市场的现在时和将来时

单抗药物市场的现在时和将来时

作者:lily-cha 发布于2012-11-8 14:50:17

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自1975年单抗-杂交瘤技术诞生以来,经过30多年的深入研究,从最初的鼠源单抗过渡至人源化单抗直到现在的全人单抗,单克隆抗体的发展使抗体制备技术进入了一个全新的时代, 其相关的药物已广泛应用到生物医学中的许多领域, 如肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植、戒毒、血液性疾病、感染性疾病、中毒性疾病、变态反应性疾病等方面的诊断和治疗。

单抗作为治疗疾病的药物主要基于其固有的生物学功能包括: 补体介导的细胞毒性作用(CDC)、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、凋亡诱导、调理吞噬等。

二十一世纪是生物技术药物和生物仿制药的世纪,特别是单克隆抗体药物发展迅猛,生物仿制药的研发机遇已经来临。2011年全球抗体药物的市场规模已达到671亿美元。随着发达市场许多“重磅炸弹”级生物药品专利陆续到期,预计到2020年,生物技术药物占全部药品销售收入的比重将超过1/3。

据全球医药市场预测机构EvaluatePharma对2012年销售前15位药品的估计,今年生物技术产品全面崛起,其中销售前十强中,单克隆抗体药物占据五席。

表1 预计2012年全球销量排名前十的单抗类药物基本情况

名称阿达木单抗英利昔单抗利妥昔单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗

排名 1 4 5 8 9

国内商品名修美乐类克美罗华赫赛汀安维汀

所属企业雅培强生、默沙东罗氏罗氏罗氏

2011年销售额79亿美元81.6亿美元61.4亿美元53.5亿美元54.1亿美元

预计2012年销

94.8亿美元76.7亿美元69.4亿美元60.8亿美元59.8亿美元

售额

1986年由Ortho开发的用于治肾移植后的排斥反应的世界上首个单抗药物—抗CD3单抗OKT3获得了FDA批准,在美国上市,由此拉开了单抗药物治疗疾病的序幕。由于它属于鼠源性单克隆抗体,易产生过敏反应和抗-抗体反应(AAR),即人对外源免疫球蛋白的免疫反应, 有时会产生严重的临床后果, 如休克、器官衰竭甚至危及生命。于是研究人员通过不断改造抗

体,减少免疫球蛋白中鼠源氨基酸序列, 获得了各种小分子抗体, 或全长的嵌合抗体, 人源化抗体, 以及全人抗体来达到降低其免疫原性的目的。目前国外市场上人源化单克隆抗体占到了90%。但想得到高纯度、稳定、安全和有效的单抗类药物,需要经过复杂的生产工艺和较长的生产周期。由于其技术的复杂性,目前国内企业只有7家企业获得相关批文,鼠源性单抗较多。

表2 国内已获批单抗类品种

国内/进口企业生产企业药品名称

国内成都华神生物碘[131I]美妥昔单抗注射液/皮试制剂

百泰生物尼妥珠单抗注射液

武汉生物制品注射用抗人T细胞CD3鼠单抗

大连亚维、东莞宏逸士抗人白介素-8鼠单抗乳膏

上海美恩

碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注

射液

上海中信国健重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液

进口古巴分子免疫学中心鼠源CD3单抗

罗氏

抗Tac单抗注射液

利妥昔单抗注射液

贝伐珠单抗注射液

注射用曲妥珠单抗诺华

雷珠单抗注射液

注射用巴利昔单抗Janssen Biologics B.V. 注射用英夫利西单抗雅培阿达木单抗注射液

默沙东西妥昔单抗注射液

减少鼠源抗体蛋白的异常氨基酸序列,提高抗体人源化程度, 抗-抗体反应的发生率和程度可以逐渐降低。所以全人抗体成为治疗性抗体的发展趋势。2002年年底雅培公司治疗类风湿疾病的阿达木单抗(Adalimumab)成功在美国上市,为患者带来了更安全有效的单抗类药物,它是用噬菌体库生产的全人抗体,国内已有该产品销售;2006年安进公司治疗结肠癌的帕尼单抗(Panitumumab)亦上市,它是世界上被批准用于治疗结肠癌的首株用转基因小鼠生产的全人单克隆抗体。据米内网-2012年药品审批数据库显示,安进公司帕尼单抗已在我国进行了申请。近年来国内企业也有一个1类和一个2类单抗产品申报。

表3 2010-2012年国内部分正在注册的单抗类品种

国内/进口企业申报企业申报类别药品名称

国内上海海抗中医药科技 2

碘[131I]爱克妥昔单抗注射

液

厦门万泰沧海生物技术 1 注射用抗H5N1禽流感鼠单抗

进口罗氏进口

托珠单抗注射液

帕妥珠单抗注射液百时美施贵宝进口伊匹木单抗注射液杭州泰格医药进口依库珠单抗注射液协和发酵麒麟株式会社进口注射用贝那利珠单抗雅培进口注射用帕利珠单抗Janssen Biologics B.V. 进口

戈利木单抗注射液

乌司奴单抗注射液安进进口帕尼单抗

UCB, Inc. 进口塞妥珠单抗注射液

关键词：单抗

新药研发的定义及过程(精.选)

.2新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效 性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及 “药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这 两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧 重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理 的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作， 涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物 发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高， 不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基 础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科 研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究， 这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评， 审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、 药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分 析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。

临床试验分期.doc

药物临床试验 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验以及人体生物利用度。 概述 药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行药物临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于药物临床研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人类受试者的参与、药物临床试验的资料和结果需要经过药品监督管理部门的审批等，药物临床研究与一般的科学研究不同，需要满足更多的条条框框，遵循更多的原则。可以讲，一个富有临床治疗经验的好医生，未必就是一个合格的临床研究者。准备和正在参与临床研究的医生及有关人员应当首先了解开展临床研究的基本原则、理念和法规要求，才能保证在将来的工作中处于主动地位。 概括地讲，所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则：伦理道德原则；科学性原则；GCP与现行法律法规。 分期试验 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。 人体耐受性试验(clinical tolerance test) 是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为确定II期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。 人体药代动力学研究( clinical pharmacokinetics) 是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为II 期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度（如血液中的浓度）有关。 I 期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10?100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 II期临床试验

临床候选药物的研究开发

第四节临床候选药物的研究与开发 徐文方教授 13章新药设计与开发

新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间…

一、临床前体内外药效学评价 ?有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。 一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。 ?药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。

1．药效学研究的内容： ?新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。

2．药效学研究的目的 ?药效学研究的目的： –①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效 –②确定新药的作用强度 –③阐明新药的作用部位和机制 –④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。 ?从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及促进新药的开发。

3．药效学评价实验设计 ?药效研究的基本要求如下： –方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质 –指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量 –剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围 –实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照） –给药途径应与临床用药途径一致。

药物临床试验质量管理规范考试gcp必备最全题库及答案

单选题 1001任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效和安全性。 A临床试验B临床前试验 C伦理委员会D不良事件 1002由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。 A临床试验B知情同意 C伦理委员会D不良事件 1003叙述试验的背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成条件的临床试验的主要文件。 A知情同意B申办者 C研究者D试验方案 1004有关一种试验用药品在进行人体研究时已有的临床与非临床数据汇编。 A知情同意B知情同意书 C试验方案D研究者手册 1005告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿认其同意参见该项临床试验的过程。 A知情同意B知情同意书 C试验方案D研究者手册 1006每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。 A知情同意B知情同意书 C研究者手册D研究者 1007实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A研究者B协调研究者 C申办者D监查员 1008在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A协调研究者B监查员 C研究者D申办者 1009发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构和组织。 A协调研究者B监查员 C研究者D申办者 1010由申办者委任并对申办者负责的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 A协调研究者B监查员 C研究者D申办者 1011临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。 A设盲B稽查 C质量控制D视察 1012按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。 A总结报告B研究者手册 C病例报告表D试验方案 1013试验完成后的一份详尽总结，包括试验方法和材料、结果描述与评估、统计分析以及最终所获鉴定性的、合乎道德的统计学和临床评价报告。 A病例报告表B总结报告 C试验方案D研究者手册 1014临床试验中用于试验或参比的任何药品或安慰剂。 A试验用药品B药品

3-临床试验用药物的管理指南2014.4.4

临床试验用药物的管理指南 第一章总则 临床试验用药物作为临床试验的核心，对试验结果的可靠性起着至关重要的作用。为保证临床试验的安全、有效和质量可控，保障受试者的权益、安全和健康，规范临床试验用药物的生产、使用和管理的全过程，根据《药品注册管理办法》（试行）、《药物临床试验质量管理规范》、《药品生产质量管理规范》，参照国际规范，制定本指南。 本指南所定义的临床试验用药物，是指用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂(GCP)。包括各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验的研究药物（GCP），以及一个已上市药品以不同于所批准的方式适用或组合（制剂或包装），或用于一个未经批准的适应证，或用于收集一个已批准用法的更多资料。（ICHGCP） 临床试验用药物的生产、使用和管理是药物临床试验的重要环节。一方面，临床试验用药物的质量与稳定性直接决定着临床试验结果的可靠性；另一方面，与上市销售的药品相比，临床试验用药物给受试者带来的潜在风险更大。（药物临床试验与GCP指南，GCP） 临床试验用药物的生产、使用和管理应遵循下列基本原则：（1）按照GMP 条件生产，保证试验用药的质量和稳定性，避免生产过程中的交叉污染；（2）确保试验用药物在运输、分发、储存、使用过程中不变质、不受污染，过期药物要及时更换；（3）必须严格按照要求进行包装和标识，明显与上市药物相区分，避免误用；（4）包装和标识符合盲法、随机等试验设计的要求；（5）仅用于参加试验的受试者，不得买卖或赠送其他人员；（6）在试验过程中要严格遵循试验方案规定的给药方案分发和用药；（7）建立试验用药物的接收、分发、使用、冋收、销毁记录和计数制度并做好记录。（药物临床试验与GCP指南） 在中华人民共和国境内开展药物临床试验，其临床试验用药物（中药、天

新药临床前研究知多少

新药临床前研究知多少？ 导读疾病动物模型是药物评价的重要工具，往期我们已经为大家介绍了各种疾病动物模型的构建方法（基因编辑动物、肿瘤动物模型等）及常用的实验操作技术，那么当我们拿到一个新药，需要进行临床前的药物评价时，该如何进行动物实验设计呢？ 临床前药物评价需遵循：安全性和有效性原则新药一般是指化学结构、成分或药理作用不同于现有药品的药物。我国《药品注册管理办法》规定[1]：“新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。”我国的新药分为中药和天然药物、化学药品、生物制品三大类。 一个新药从候选化合物的发现到临床试验的过程中，需要进行大量的临床前试验，以保证新药在人体上使用时的安全性和有效性，即保证安全的前提下且有较好的治疗效果。 根据此原则，临床前药物评价主要包括四个方面的研究（如下图）： 药学研究（这部分主要包括理化性质、成药性、质量标准等的研究，鉴于本节主要介绍临床前与动物相关的实验，故不赘述）药效学研究安全性研究药动学研究 图：新药的临床前研究分类

一、药效学研究相关实验设计 药效学研究定义：指对新药预期用于临床的药理作用的研究，即对新药预期用于预防、治疗、诊断作用的研究，用来评价新药的生物活性和确定药物的作用机理。 意义：为了弄清楚这个新药是否有效。药效学实验分类：主要包括体外细胞和酶系统试验、离体动物组织试验和整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）。 其中，动物试验方案的设计需要注意以下几个方面： 1. 动物的选择 根据研究目的选择相应的等级、种属、年龄、性别、体重的动物，一般选择对研究药物的反应与人接近的动物品系（如前期采用大小鼠，后期再选用等级更高的动物，如猴子、狒狒等）； 2. 疾病动物模型的确定 疾病动物模型是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾 病模拟表现的动物。宜使用成熟的、规范的、公认的动物模型，且遵循相似性、可重复性、可控性及经济性等原则； 3. 给药途径 宜与推荐的临床用药途径保持一致；从新药研发角度来说，能口服最好！然而并非所有药物或者病症都适合口服，在具体实验研究中我们应该选择最合适的给药方式； 4. 剂量

药物临床前研究

《药品注册管理办法》（局令第28号） 第二章基本要求 第二十一条为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 第二十二条药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 第二十三条药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。 第二十四条申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明。申请人对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。 第二十五条单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 第二十六条药品注册申报资料中有境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的，必须附有境外药物研究机构出具的其所提供资料的项目、页码的情况说明和证明该机构已在境外合法登记的经公证的证明文件。国家食品药品监督管理局根据审查需要组织进行现场核查。 第二十七条药品监督管理部门可以要求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料的项目、方法和数据进行重复试验，也可以委托药品检验所或者其他药物研究机构进行重复试验或方法学验证。 第二十八条药物研究参照国家食品药品监督管理局发布的有关技术指导原则进行，申请人采用其他评价方法和技术的，应当提交证明其科学性的资料。