VEGF在胃癌中的表达及意义
V EGF 在胃癌中的表达及意义
甘海忠
(海南省琼中县人民医院,海南琼中 572900)
胃癌是人体中最常见、多发、危害最大的恶性肿瘤之一。胃癌的发生、发展及其侵袭转移是一个多因素、多阶段
的复杂过程,而新血管生成是其重要的前提条件之一,是影响肿瘤发生与否的关键环节。血管内皮生长因子(Vasc u 2
la r endothelial growth f actor ,VEGF )是促进内皮细胞分裂
和血管生成的重要因子,在胃癌的生长、转移过程中,
V EGF 扮演者重要的角色,它在血管内皮细胞、淋巴管内皮
细胞的分裂增殖过程中起关键作用,它与血管、淋巴管的发生、发展密切相关。
一、VE G F 和VEGF 受体家族
V EGF 家族是内皮细胞的特异有丝分裂原,是一种多
肽生长因子,能增强内皮细胞的生存能力,促进有丝分裂,增强趋化性和血管渗透性。
V EGF 家族包括VEGF 2A 、VEGF 2B 、V EGF 2C 、V EGF 2
D 、V
E G
F 2E 和胎盘生长因子(PL GF )。VE GF 2A 主要调节
血管的生成;V EGF 2C 和VEGF 2D 主要调节淋巴管的生成;VE GF 2B 在结构上类似VEGF 2A 和PL GF ,它在结直肠癌的转移淋巴结中有高水平表达,但它的具体功能还没完全明了;V EGF 2E 结构类似VEGF 2A ,能够有效促进血管的生成。V EGF 2A 基因定位于6P21.3染色体,由8个外显子和7个内含子组成[1]。由于mRNA 转录后剪切方式的不同产生至少6个大小不同的VEGF 亚型:VEGF121、
V EGF145、V EGF165、VEGF183、V EGF189和VEGF206,
它们分别具有121、145、165、183、189和206个氨基酸残基,都是二聚体糖蛋白。
V EGF 生物活性依靠它和特异受体的反应。到目前为
止已发现三种VE G F 受体,分别是V EGFR 21(Flt 21),
V EGFR 22(KDR/Fsk 21)及VEGF R 23(Flt 24),它们均属酪
氨酸激酶受体。另外,新近还发现了一种内皮细胞表面球蛋白NRP 21(neuropilin 21)也具有V EGFR 的功能。V EGF 信号主要通过血管内皮细胞上的VEGFR 21和VEGFR 22起作用。V EGFR 21和V EGFR 22在细胞外区有7个免疫球蛋白样区,一个单链跨膜区和一个酪氨酸激酶区。V EGFR 22是V EGF 发挥功能的主要受体,而V EGFR 21的功能是作为调节VEGF 作用的诱导受体。V EGFR 23与
V EGF 2C ,V EGF 2D 结合,且仅在成熟器官的淋巴管内皮细
胞上表达,与淋巴管生成有关,此受体的活性与肿瘤的转移和保持血管的完整性有关[2]。NBP 21是一新发现的V EGF 受体,表达于血管内皮细胞、神经元及某些肿瘤细胞。
二、VE G F 对血管生成的调节
关于新生血管的形成,目前有两种观点。第一种观点认为转移的微小肿瘤灶在初期生长时,直接从周围组织获得养分,当肿瘤团大于～时,团块中间出现缺氧,这是一种强烈的诱导V GF 分泌的因素,肿瘤细胞大
量分泌VEGF ,它诱导血管内皮细胞分裂、出芽,形成初期的、不成熟不稳定的血管网,这种血管网充满了漏洞,渗透性大,之后,在其他因子的共同作用下,按机体的需要进一步重塑、改造,形成最终的血管网。第二种观点认为:根据众多的实验观察,转移的肿瘤细胞可以一开始就选择“寄生”在血管上,形成有丰富血供的初始细胞团[3],而此时,被“寄生”的血管产生了一系列的防御反应,血管退化中止血供,引起肿瘤细胞团出现缺氧。可能原因是,肿瘤细胞“寄生”在血管后不久,宿主血管自分泌高水平的
Ang2(它可能是肿瘤转移最早的标记物),Ang2可使血管从稳定状态转变成不稳定状态,血管通过凋亡引起血管退
化、死亡,缺氧引起VEGF 大量分泌,诱发血管内皮细胞分裂、出芽、成熟、去成熟、重塑、改造、再成熟,完成血管增生
过程,为肿瘤提供养分。
三、V EGF 在胃癌中的表达及意义
有研究发现人胃癌细胞中V EGF 的表达与性别、年龄、大小无关,但与浸润深度、淋巴结转移、临床分期密切相关。VEGF 在胃癌中的表达率达到50%左右,其表达具有明显的异质性。强阳性染色的癌细胞多位于浸润前缘,某些血管内皮细胞呈弱阳性染色,正常胃组织未见V EGF 阳性表达。胃癌高、中、低分化组V EGF 蛋白表达率无明显差异;浸润超过固有肌层组与未超过固有肌层组相比有显著差别;有淋巴结转移组与无淋巴结转移组相比存在显著差别,胃癌患者术后生存年限大于5年组与小于5年组之间V EGF 阳性表达率有显著差别。且胃癌细胞的表达明显高于癌细胞的表达。VEGF 的表达促进胃癌血管生成,使胃癌血管数目增多,血管通透性增加,血管内物质渗出增多,胃癌细胞得到更多的氧和营养物质,增殖加快。因而,VEGF 的表达可能与胃癌的发生发展和转移有关。
四、讨论
正常情况下VE G F 受体表达水平很低,大多数组织检测不出。肿瘤细胞是肿瘤组织中VE G F 的重要来源,可促进来源不同的内皮细胞分裂增殖和血管构建,为肿瘤的生长提供营养,改变内皮细胞的基因表达,并产生血浆纤溶酶原激活剂和胶原酶,促使癌细胞向邻近纤维蛋白和结缔组织基质扩散。
研究表明,V EGF 在胃癌组织中表达阳性率达50%左右,且强阳性染色的癌细胞多位于浸润前缘。肿瘤外周组织V EGF 2C 引起淋巴管扩大,扩张的淋巴管可以收集间质液和从肿瘤表面渗出的转移肿瘤细胞,促成了淋巴管转移,提示V EGF 蛋白表达与胃癌组织学分型无关;浸润深度越深阳性率越高;有淋巴结转移组阳性率高;胃癌患者术后生存年限越长阳性率越低。V GF 蛋白表达可以作为胃癌组织发展与预后的预测指标,并为肿瘤的抗血管生成疗
6
3第7卷 第3期2008年6月
淮北职业技术学院学报
J OURNAL OF HUAIB EI PROFESSIONAL AND TEC HN ICAL COLL EGE Vol.7No.3J un 12008
:12mm E E