规范的个体化治疗——ⅡⅢ期结直肠癌的辅助治疗决策
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孔祥兴 丁克峰
浙江大学医学院附属第二医院
规
范的个体化治疗——Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌的辅助治疗决策
1. 前言
随着结直肠癌在全球范围内的发病率逐渐提高，目前临床上有大量Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者需要治疗。根据2015年最新的NCCN 指南，Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者均应接受规范的根治性切除术，包括CME 或者TME。既往的经验认为，Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者应在术后接受辅助治疗，但对于这类患者的辅助治疗决策仍存在较大的争议。本文将就Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助化疗对象及化疗方案的选择、放疗在直肠癌中的作用及分子靶向药物的辅助治疗地位进行探究，在规范化治疗的基础上深入探讨个体化治疗的临床决策，并借此为临床医师提供Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗决策的建议。
2. Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗对象的选择
总体而言，进展期结直肠癌患者均应在行根治术后接受辅助化疗，但目前针对Ⅱ期结肠癌患者是否需行术后化疗存在较大争议。在2015年ASCO 会议上，来自加拿大的Brandon Matthew Meyers 发表了一篇meta 分析，该研究纳入了25项有关Ⅱ期结肠癌化疗的RCT 研究。经统计，Ⅱ期结肠癌患者术后行辅助化疗并不增加总生存期。但亚组分析中行5-FU 静脉高浓度快速推注的患者可在总生存期及无病生存期中获益。尽管如此，是否对Ⅱ期结肠癌患者行辅助化疗仍值得商榷。目前，NCCN 指南推荐低风险的Ⅱ期结肠癌病人可不进行术后辅助化疗。2004年的ASCO 建议指出，Ⅱ期结肠癌患者的危险因素主要包括：①肿瘤黏附或侵犯至邻近脏器（T4）；②病理显示肿瘤低分化；③肿瘤浸润淋巴管；④肿瘤神经浸润；⑤肿瘤引起肠梗阻；⑥肿瘤所致局限性穿孔；⑦切缘阳性或可疑阳性；⑧手术标本淋巴结<12个。一般认为，只要存在上述一项危险因素均应被列为高风险患者，进而需要接受辅助化疗。而随着对结直肠癌分子分型的进一步认识，基因层面的预后指标不断涌现，其中微卫星不稳定性（microsatellite Instability MSI ）占据重要地位。约有20%Ⅱ期结肠癌患者表现出DNA 错配修复（DNA mismatch repair，MMR ）基因的缺失，而MMR 的缺失往往表现为MSI。研究显示，具有高度微卫星不稳定性（MSI -H ）的Ⅱ期结肠癌患者预后良好，出现转移的可能性小，可不用接受辅助化疗。不仅如此，该类患者接受氟尿嘧啶单药化疗甚至是有害的。因此，对Ⅱ期结肠癌病人进行MSI 分析是十分必要的。Richard G.
Gery 的团队选取了QUSAR 研究中仅行根治术未行术后辅助化疗的病人，对这些病人联合检测了12个与结肠癌复发相关
的基因并对结果进行了12基因复发评分（12-gene recurrence score ）。该评分将患者术后复发风险分为低、中、高三个等级，随访发现这批患者3年复发率分别为12%、18%及22%。类似的，CALGB 9581的研究表明，12基因联合检测后的复发评分是Ⅱ期结肠癌病人术后复发的独立危险因素，高风险患者的5年复发率达到了21%，而低风险患者仅为13%。除12基因检测外，Salazar R 的团队采用ColoPrint 芯片技术联合检测18个结肠癌基因，结果显示低风险患者的3年无复发生存率明显优于高风险患者（91% vs. 73%）。来自德国的Robert Rosenberg 团队则发现，经ColoPrint 鉴定，73.3%的Ⅱ期患者复发风险低。低危患者5年无远处转移生存率为94.9%，而高危患者则为80.6%。多变量分析表明，在预测远处转移进展方面，采用ColoPrint 技术的检测结果是唯一有意义的参考因素。
综上所述，Ⅲ期结肠癌及Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者均应在根治术后接受辅助化疗，而Ⅱ期结肠癌患者则需接受规范化的评估，这要求：①病理科出具详细的病理报告：报告要求包括肿瘤的浸润深度、分化程度、有无淋巴管浸润、有无神经浸润、淋巴结总数及阳性数以及切缘的病理；②结合病理报告及患者的临床表现，对低危患者应加做MSI 检测，但由于MSI -H 患者接受5-FU 化疗获益降低，对所有Ⅱ/Ⅲ期患者检测MSI 也是有理由的；③部分有条件的医院可加做12基因或者18基因联合检测评估术后复发风险。基于上述3个层面的检测，对Ⅱ期结肠癌患者的复发及转移风险进行全面评估，从而筛选出部分复发低危患者，这类患者可不接受辅助化疗。
3. Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗方案的选择
目前针对Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌的辅助化疗方案主要有五种：FOLFOX、CapeOX、FLOX、5-FU/LV 及单药卡培他滨。其中，FOLFOX 根据给药剂量及时间的不同，现又衍生出诸如mFOLFOX4、mFOLFOX6等不同方案。其中mFOLFOX6方案由于其良好的临床效果，更受临床医师的推荐。根据目前临床试验的结果，上述化疗方案均能改善高危Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌患者预后。MOSAIC 试验比较了FOLFOX 方案和5-FU/LV 方案的化疗效果。结果表明，接受FOLFOX 方案化疗的患
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者，其5年无病生存率及6年总生存率均高于接受5-FU/LV 的患者，这种效应在Ⅲ期结肠癌患者中更加显著。针对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的ADORE 试验同样表明，对于行新辅助治疗的直肠癌患者，术后接受FOLFOX 方案化疗的患者3年无病生存率更高（71% vs. 62.9%，P =0.047）。类似的，FLOX 方案在4年无病生存率上优于5-FU/LV，但两者中位随访7年后的总生存率并无明显差别，而3/4级不良反应在FLOX 组的发生率更高。一项来自希腊的Ⅲ期RCT 比较了FOLFOX 和XELOX 作为结直肠癌患者的辅助治疗方案的疗效。研究纳入414例患者，主要终点为DFS。FOLFOX 组和CapeOX 组的3年无病生存率和总生存率均无明显差异（DFS：79.8% vs. 79.5%，P = 0.78；OS：87.2% vs. 86.9%，P =0.84）。研究证实，在高危结直肠癌患者中，FOLFOX 方案和CapeOX 方案无明显差异。在化疗时机上，现推荐术后4周内即开始第一次化疗，因为患者接受首次化疗每延迟4周，总生存率就将降低14%。上海复旦大学的研究团队则更进一步探究了术中门静脉化疗联合辅助化疗对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的效果，研究提示，术中门静脉化疗联合术后的mFOLFOX6方案较原辅助治疗方案可能可以进一步降低Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者远端转移发生率，并延长患者无病生存期。
鉴于化疗药物的毒性，尽管目前有上述5种化疗方案供临床医师选择，但制定老年患者的化疗方案仍应谨慎。以Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者为例，随着患者年龄的增加，其辅助化疗的完成率逐步降低，75岁以上患者中仅有不到一半的患者接受了完整的辅助化疗。研究表明，老年患者接受5-FU/LV 方案化疗与年轻患者相比，其无进展生存率、无病生存率及总生存率类似。MOSAIC 试验则比较了联用奥沙利铂对老年患者的作用，数据显示对70岁以上患者加用奥沙利铂并不提高其远期生存率。类似的，NSABP C -07的研究也获得了相同结论。
综上所述，Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者的辅助化疗主要采用基于氟尿嘧啶及奥沙利铂的方案，术后早期（4周内）接受化疗能够使患者的预后获益。对于老年患者，加用奥沙利铂并不提高远期疗效，且部分老年患者无法耐受奥沙利铂的不良反应。因此，奥沙利铂在老年结直肠癌患者辅助化疗中的地位仍值得商榷。我们的快速康复试验（NCT01080547）表明，接受腹腔镜联合快速康复的患者能在术后早期接受化疗，且这类患者化疗完成率更高，这种优势在老年患者中尤为明显。这提示我们，一个科学的围术期措施能更好地提高辅助化疗的效益。
4. 放疗在Ⅱ/Ⅲ期直肠癌辅助治疗中的作用
尽管目前TME 术式在直肠癌根治术中已广泛推行，但直肠癌本身的生物学行为仍决定了其具有较高的局部复发率。因此，放疗在直肠癌的辅助治疗中仍占据重要地位。然而，术前放疗和术后放疗究竟哪种治疗方式能使Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者获益更多仍没有定论。2004年，德国的CAO/ARO/AIO -94临床试验比较了Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者接受术前放疗和术后放疗的效果。试验结果显示在5年局部复发率上术前放疗组显著优于术后放疗组（6% vs. 13%，P =0.006），且接受术前放疗的患者在治疗相关毒性上也存在优势（27% vs. 40%，P =0.001）。这批患者随访10年后的数据显示，两组总生存率无明显差异（59.6% vs. 59.9%，P =0.85）
，而局部复发率在术前放疗组为7.1%，显著低于术后放疗组的10.1%（P =0.048）。除了在远期疗效上降低局部复发率外，目前认为，术前放疗在近期主要有以下4点优势：①术前放疗使得原发肿瘤降期，且更有利于保护括约肌；②富血供的肿瘤组织对放疗更加敏感；③术前放疗避免了术后放疗引起的小肠粘连，进而导致小肠陷入盆底；④行根治术时可以一并切除接受放疗的肠道，使吻合口更加安全。
然而，并不是所有直肠癌患者都应该接受术前放疗。Gunderson LL 的团队将直肠癌患者根据T 及N 分期将局部复发风险分为4组：①低危组：T1/2N0；②中危组：T1/2N1、T3N0；③中高危组：T1/2N2、T3N1、T4N0；④高危组：T3N2/T3N1/2。研究显示，低危及中危的直肠癌患者在总生存率及无病生存率上并不能因为放疗获益。因此，若能保证上述两类患者环周切缘阴性，则可不必接受术前放疗。Peeters KC 及Kapiteijn E 的团队总结了术前放疗效果最佳的直肠癌患者的特点：①已出现淋巴结转移；②环周切缘阴性；③肿瘤位于直肠低位（距肛5~10cm ）。
随着MRI 技术在直肠癌术前评估中的应用日渐广泛，关于MRI 评估环周切缘阴性的患者是否需要术前放疗引起了较大争议。我院自2014年起开展了一项临床试验，研究计划入组术前直肠MRI 评估为环周切缘阴性的cT3N0、cT4aN0或
cT1-4aN+的中位直肠癌及cT1-2N+的低位直肠癌患者。这些患者被随机分成2组：一组术前接受长程或短程放疗联合卡培他滨口服的新辅助治疗，术后再追加5个疗程卡培他滨单药化疗；另一组不接受术前放疗，先以TME 术式完成直肠癌根治术。术后先评估病理环周切缘，若环周切缘阳性，则于术后3个月内行长程或短程放疗，并在术后4周内加用CapeOX 方案化疗；若环周切缘阴性，则不行术后辅助放疗，Ⅲ期患者接受CapeOX 方案化疗，Ⅱ期患者中低度微卫星不稳定的患者则加用CapeOX 方案化疗，微卫星不稳定性高的患者则无需追加术后化疗。本研究的主要终点为3年无病生存率。该项临床试验目前已在Clinical Trail 上成功注册（NCT02121405），旨在探究进展期直肠癌患者接受MRI 评估环周切缘后，是否可以使环周切缘阴性的患者免除术前放疗，随着研究的推进，我们将及时公布研究结果。
在放疗方案选择上，目前主流的策略主要有2种：短程放疗（单次剂量5Gy，总剂量25Gy ）和长程放疗（单次剂量1.8~2.0Gy，总剂量45~50Gy ）。一项波兰的RCT 研究将312名T3-4直肠癌患者随机分成2组，其中一组在术前接受短程放疗，并在4周内完成根治手术；另一组在术前接受长程放疗联合5-FU 方案化疗，并在新辅助放化疗结束后4~6周再行根治手术。研究结果显示，尽管两组在保肛率上无明显差别（61% vs. 55%），但短程放疗有更高的环周切缘阳性率（12.9% vs. 4.4%）及更低的病理完全缓解率（1% vs. 16%）。然而随访4年后，两组总生存率（67.2 vs. 66.2%，P =0.96）、无病生存率（58.4% vs. 55.6%，P =0.82）及局部复发率（9.0% vs. 14.2%，P =0.17）并未见明显差异。另一项来自澳大利亚的临床试验纳入了326名由超声或MRI 判定为T3N0-2M0的患者，该研究将这批患者分成2组：第一组患者接受短程放疗后一周内完成根治术，术后加用6个疗程辅助化疗；另一组患者行长程放疗联合口服氟尿嘧啶，术后加用4个疗程辅助化疗。结果显示：3年
中国临床肿瘤学进展5
局部复发率在两组之间无显著性差异，但亚组分析显示长程放疗更有利于减少远端肿瘤的局部复发率。在远处复发率、无复发生存率、总生存率及迟发毒性上两组无显著性差异。Dutch试验随访10年的结果则证实，和不接受术前放疗的患者相比，术前短程放疗降低了10年内局部复发的概率，且对Ⅲ期环周切缘阴性的患者提高了近10%的总生存率。
综上所述，术前辅助放疗能够降低高危进展期直肠癌患者的局部复发率，但如何通过术前影像学检查结果筛选出高危患者进行新辅助治疗仍值得探讨。在Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者中，与传统长程放疗相比，术前短程放疗并未显示出明显的优势，相反地，短程放疗降低了放疗后环周切缘阴性率及术后病理完全缓解率。所以，目前并没有证据表明在疗效上短程放疗优于长程放疗，短程放疗的优势可能仅体现在其效益比上。在执行规范的新辅助放疗治疗Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者之前，仍需通过肛门指检及影像学检查对患者进行个体化的评估。
5. 分子靶向药物的辅助治疗地位
目前，推荐用于结直肠癌治疗的分子靶向药物的作用靶点主要是EGFR及VEGFR。其中作用于EGFR的药物有西妥昔单抗及帕尼单抗；而作用于VEGFR的主要是贝伐珠单抗、雷莫卢单抗及阿帕西普。目前临床上在结直肠癌辅助治疗中应用较多的是西妥昔单抗及贝伐珠单抗，且上述两药均推荐用于转移性结直肠癌患者的辅助治疗。然而Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者是否也同样适用西妥昔单抗及贝伐珠单抗仍困惑着不少临床医生。
NO-147临床试验探究了mFOLFOX±西妥昔单抗在Ⅲ期K-RAS野生型结肠癌患者中的作用。该研究纳入了2070名K-RAS野生型结肠癌患者，随机分组后分别给予12个疗程mFOLFOX和mFOLFOX+西妥昔单抗方案化疗。平均随访28个月后的结果显示：2组在3年无病生存率上没有显著性差异（74.6% vs. 71.5%，HR 1.21，95%CI 0.98~1.49，P=0.08），而加用西妥昔单抗的患者3级及以上不良反应发生率显著高于单纯mFOLFOX治疗组（72.5% vs. 52.3%，OR 2.4，95%CI 2.1~2.8，P<0.001），这一结果也导致西妥昔单抗联用组的化疗完成率更低（33% vs. 23%，OR 1.6，95%CI 1.4~1.9，P<0.001）。类似的，PETACC-8试验比较了FOLFOX4±西妥昔单抗在Ⅲ期结肠癌患者中的预后。数据显示，不管是K-RAS野生型还是突变型的患者，联合西妥昔单抗并不增加3年无病生存率（HR 1.05，95%CI 0.85~1.29，P=0.66），而3级及以上不良反应如皮疹、腹泻、黏膜炎及输液反应等则显著增加。
另外有3项独立的临床试验则探究了贝伐珠单抗的辅助治疗地位。NSABP-C08研究显示，对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者，与单用mFOLFOX6方案相比，加用贝伐珠单抗并不提高无病生存期及总生存期。AVANT试验入组了来自34个国家330个中心的高危Ⅱ期及Ⅲ期结肠癌患者，研究将这批患者分成3组，分别接受FOLFOX4、FOLFOX4+贝伐珠单抗及XELOX+贝伐珠单抗的治疗。研究数据显示：针对Ⅲ期结肠癌患者，平均随访48个月后，3组患者在肿瘤复发、新发病灶及肿瘤相关死亡方面无明显差异，而联用贝伐珠单抗的患者并未在无病生存率及总生存率上显示出优势。对Ⅱ期结肠癌患者，研究则重点分析了联用贝伐珠单抗的安全性，结果显示联用贝伐珠单抗的患者化疗相关不良反应的发生率更高。2014的ESMO会议发表了QUASAR-2的研究成果，QUASAR-2试验旨在探索卡培他滨±贝伐珠单抗用于Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗的价值。1941例高危Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者（直肠11.6%），根治术后随机接受卡培他滨单药辅助化疗6个月或卡培他滨6个月+贝伐珠单抗1年的辅助化疗，试验为优效性设计，主要终点为无病生存率。数据显示，在安全性方面与其他贝伐珠单抗的试验类似，主要增加了高血压、蛋白尿、伤口愈合障碍的发生率。最终结果3年无病生存率试验组（卡培他滨+贝伐珠单抗）75.4% vs. 对照组（卡培他滨）78.4%，（HR=1.06，P=0.5），3年总生存率87.5% vs. 89.4%（HR 1.11，P=0.3）。
综上所述，在针对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者的辅助治疗中，联用分子靶向药物如西妥昔单抗或贝伐珠单抗在长期生存率上并无显著优势，相反的，加用靶向药物的患者更容易出现化疗相关不良反应。尽管目前少有关于Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者加用靶向药物的研究，但鉴于结肠癌与直肠癌在生物学行为上的一致性，我们也不建议进展期直肠癌患者接受辅助化疗时联用靶向药物。所以，在Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者中，联用分子靶向药物的辅助化疗是不予推荐的。
6. 结语和展望
结合NCCN指南及目前的文献，我们提出：①并非所有Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者均需在术后接受辅助治疗。结合规范的个体化评估，临床医师应综合患者的临床表现，病理诊断及疾病的分子分型，选取低危的Ⅱ期结肠癌患者。这类患者可不接受辅助治疗；②目前辅助化疗的方案有多种，但临床上最常用的仍是基于氟尿嘧啶及奥沙利铂的CapeOX及FOLFOX。对于老年患者，并不推荐加用奥沙利铂；③对于直肠癌患者，术前放疗能够提高患者的可切除率及保肛率，但针对Ⅱ/Ⅲ期患者短程放疗并未在疗效上展现优势；④作用于EGFR及VEGFR的分子靶向药物，在非转移性结直肠癌患者的辅助治疗中并不提高疗效，贝伐珠单抗对部分患者甚至有害，因此不应建议Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者加用分子靶向药物。上述建议也提示我们，在执行规范的辅助治疗前，仍需从多方面对患者进行个体化的评估。在Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者的辅助治疗中，规范化与个体化应是相辅相成的。
尽管我们提出了Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗决策的建议，但有部分问题仍待后续的临床试验解决：①结直肠癌患者的分子分型能否预测化疗的疗效从而改变辅助治疗的决策；
②对于老年Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者，能否通过调整奥沙利铂的剂量改善预后；③术前MRI评估环周切缘阴性的直肠癌患者能否不接受术前放疗；④在联用西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者无效的情况下，是否会有新的靶向药物出现改变分子靶向药物在Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗中的低位。⑤目前肿瘤的免疫治疗已出现大量新的进展，PD-1在结直肠癌中的应用也获得了欣喜的成绩，而免疫治疗是否能走向临床一线仍不得而知。上述这些问题仍需要后续大规模的临床试验进行深入探究。
参 考 文 献
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The Lancet Oncology，2012，13（12）：1225-1233.
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2020版：中国结直肠癌早诊早治专家共识(完整版)
2020版：中国结直肠癌早诊早治专家共识（完整版） 结直肠癌是我国常见恶性肿瘤，其发病率呈逐年攀升趋势，严重危害人民身体健康。早期诊断与早期治疗是改善结直肠癌患者预后、减轻人群疾病负担的关键所在。但目前我国结直肠癌患者早期诊断及治疗率偏低，积极推动规范的结直肠癌早诊早治是进一步改善我国结直肠癌患者预后的关键。 一、结直肠癌的流行病学趋势 结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其新发病例数在全世界男性、女性中分别排名第3位及第2位，死亡病例数在全世界男性、女性中分别排名第4位及第3位[1]。发达国家结直肠癌发病率明显高于发展中国家。随着人们生活水平的不断提高以及生活方式的改变，尤其是膳食结构的改变，我国结直肠癌的发病率日渐增高，已跃居城市恶性肿瘤发病率第2位（33.17/10万），死亡率第4位（15.98/10万），农村地区恶性肿瘤发病率（19.71/10万）和死亡率（9.68/10万）第5位[2]。结直肠癌在我国东部地区的发病率和死亡率分别为33.88/10万和15.65/10万、中部地区为24.79/10万和12.54/10万、西部地区则为24.78/10万和12.21/10万[3]。 随着诊疗技术的发展，结直肠癌的5年生存率不断提高。美国结直肠癌5年生存率已达到64%左右；欧洲如德国、法国和英国等国家结直肠癌5年生存率也超过60%。近年来中国的结直肠癌总体5年生存率也有了很大提高，结肠癌5年生存率已经达到57.6%，直肠癌5年生存率为56.9%，
但仍低于欧洲和美国，也低于亚洲的日本和韩国[4]，原因是我国结直肠癌早期诊断率总体偏低。美国结直肠癌诊断病例中Ⅰ~Ⅱ期占39%，Ⅲ期和Ⅳ期分别占32%和24%[5]。虽然我国37家三甲医院统计数据显示结直肠癌患者Ⅰ期占13.9%，Ⅱ期占26.7%，Ⅲ期和Ⅳ期结直肠癌分别占34.6%和23.7%[6]。我国由于各个地区和医院诊治水平参差不齐，总体早期结直肠癌患者占比约20%~30%，大部分患者诊断时已是中晚期。目前Ⅰ/Ⅱ期患者5年生存率可以达到90%、Ⅲ期患者71%，而Ⅳ患者则降至14%[5]。我国结直肠癌早期诊断率偏低，已经很大程度影响了我国结直肠癌患者的治疗和生存。 二、结直肠癌的筛查和早期诊断 1．结直肠癌筛查的可选方法： 结直肠癌的筛查应根据各地区的结直肠癌疾病负担、医疗资源及个人危险因素选择适当的筛查方式[7]。目前的筛查方法列举如下。 基于粪便检测的方法包括粪便免疫化学测试（FIT）和多靶点粪便检测。FIT相比愈创木脂化学法粪隐血试验（gFOBT）具有更好的敏感性和特异性，且不受饮食和消化道出血的影响，检测结果也更为准确。FIT是目前应用最广泛的结直肠癌早期筛查技术，推荐筛查周期为1年1次。不再推荐化学法粪隐血试验用于结直肠癌早期筛查。多靶点粪便检测是利用粪便DNA检测技术检测粪便中肠道肿瘤脱落细胞的特异性标志物，并与FIT 相结合的检测方法。该方法提高了结直肠癌进展期腺瘤的筛检敏感性和特异性，但检测费用较高，推荐应用于无症状人群结直肠肿瘤早诊筛查，筛
结直肠癌骨转移规范化治疗
结直肠癌骨转移规范化治疗 结直肠癌骨转移的发生率约为10%～15%，且预后较差，5年生存率甚至低于5%。有研究表明，直肠癌、淋巴结转移、异时性肺转移是骨转移发生的高危因素，同时，初始性骨转移和结肠癌骨转移是影响患者生存的危险因素。结直肠癌骨转移最常见的表现是侵犯部位疼痛，伴或不伴有神经压迫症状。 从原发肿瘤的部位来看，直肠癌较结肠癌骨转移发生率高，转移部位最常见于椎骨，其次是骨盆。左侧结肠癌主要向椎骨转移，而右侧结肠癌往往向四肢长骨转移。结直肠癌骨转移常合并其他脏器转移，最常见的是合并肺转移和肝转移。 骨转移按病变特征可分为以下3种类型，溶骨性、成骨性和混合性。大部分结直肠癌骨转移表现为溶骨性破坏。 诊断方法 病理学诊断是结直肠癌骨转移确诊的金标准，在病理诊断不明确的情况下，骨转移的诊断主要依靠放射性核素显像(ECT)、X线、CT、磁共振成像(MRI)或正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)等影像学检查。 在临床工作中，ECT常作为诊断骨转移的主要手段。它能够早期发现骨骼中成骨、溶骨或混合性骨转移灶，特别是对成骨性转移有独特的优势，具有灵敏度高、不易漏诊的优点。但是，全身各部位骨组织在发生成骨过程或血流增加时，均会伴有双磷酸盐沉积，不仅见于骨的恶性肿瘤，还见于骨转移瘤之外的其他骨病变，因此，ECT诊断骨转移的特异度较低。专家组推荐，对于高度怀疑骨转移或CT等影像学检查提示骨转移的患者，应行ECT检查进一步明确诊断。 X线是骨科常规检查方法，可鉴别溶骨性和成骨性破坏，但对早期骨转移瘤的检测灵敏度低，难以发现早期转移灶。并且在骨小梁破坏>50%时，才有可能在X线平片上见到明确的骨破坏征象，且容易被老年性的骨质疏松所掩盖。另外，X线平片对锁骨、肩胛骨、脊柱和颅底等解剖较复杂、组织重叠较多的部位显示颇为困难，因此，X线并不作为骨转移的常规检查手段。鉴于其操作简单、费用低廉，专家组推荐，对有临床症状的部位或其他影像学检查所发现的异常，可使用X线平片进行补充评估。 CT作为原发灶诊断、复查随访的常见检查方式，具有无创、便捷等优势。尤其对于初诊时高度怀疑骨转移的患者，CT可作为首选检查。同时，CT对骨质破坏的情况更加敏感，可以较好地反映骨质破坏情况、周围软组织肿块侵犯程度、诊断病理性骨折和脊髓压迫综合征等并发症。但仍需要在骨皮质破坏达到一定程度时才能观察到，因此，需要结合ECT等检查进一步明确诊断。此外，由于CT显示解剖结构清晰，可引导穿刺活检。 MRI能在骨转移早期侵犯骨髓而尚未累及骨皮质时即观察到异常，因此能发现CT和骨扫描不能发现的骨髓转移病灶，更好地显示病变部位、范围及周围软组织侵犯程度。MRI 在判断脊髓压迫和压缩性骨折方面优于CT，尤其适用于怀疑脊柱转移或伴有神经症状患者的检查。但是，由于骨皮质在MRI的T1和T2加权上均显示低信号，对于四肢长骨，MRI 诊断骨皮质破坏的敏感性不及CT。 PET-CT诊断骨转移的灵敏度和特异度优于ECT，并且可以评价全身骨骼受累的情况以及肿瘤的全身分期情况。对于病情复杂、常规检查无法明确诊断、制定治疗方案帮助较大时可以作为有效的辅助检查。其缺点是价格相对昂贵，不推荐作为常规检查项目。 如果结直肠癌诊断明确，但仅出现孤立性骨破坏病灶，专家组推荐在临床治疗之前应当进行活检。对特殊部位骨转移病灶(骨盆、脊柱等)的活检，通常在C-臂透视或CT引导下进
结肠癌规范化诊疗指南.doc
结肠癌规范化诊疗指南(试行 )
1范围 本指南规定了结肠癌的规范化诊治流程、诊断依据、诊断和 鉴别诊断、治疗原则及治疗方案。 本指南适用于农村重大疾病医疗保障工作定点医院对结肠癌 的诊断和治疗。 2术语和定义 下列术语和定义适用于本指南。 遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）：是常染色体显性遗传综合征，又称lynch综合征。 3缩略语 下列缩略语适用于本指南。 CEA：（ carcinoembryonic antigen）癌胚抗原
4诊治流程图 拟诊结肠癌病例结肠癌门诊继续随访 气钡双重对比造影纤维结肠镜、组织或及 X 线摄片检查肿瘤标志物检测 病理学检测 确定诊断排除诊断可根治性切除术前评估不可根治性切除有梗阻、出血、穿孔以手术为主的综合治疗再次评估可切除放、化疗姑息性手术 随访 5诊断依据 5.1病因 结肠癌的发病原因尚未完全阐明，导致结肠癌发生的因素可 归纳为： 5.1.1环境因素 饮食习惯、肠道细菌、化学致癌物质、土壤中缺钼和硒。 5.1.2内在因素 基因变异、腺瘤、血吸虫性结肠炎、慢性溃疡性结肠炎。 5.2高危人群
5.2.1有便血、便频、大便带粘液、腹痛等肠道症状的人。 5.2.2大肠癌高发区的中、老年人。 5.2.3大肠腺瘤患者。 5.2.4有大肠癌病史者。 5.2.5大肠癌患者的家庭成员。 5.2.6家族性大肠腺瘤病患者。 5.2.7溃疡性结肠炎患者。 5.2.8 Crohn病患者。 5.2.9有盆腔放射治疗史者。 5.3临床表现及体征 5.3.1症状 右侧结肠癌患者临床上常表现有原因不明的贫血、乏力、消 瘦、低热等。早期偶有腹部隐痛不适，后期在60％～70％病人中可扪及右侧腹部质硬肿块。 左侧结肠癌患者早期临床上可表现有排便习惯改变，可出现 便频、便秘或便频与便秘交替。肿瘤生长致管腔狭窄甚至完全阻 塞，可引起肠梗阻表现，约10 ％的患者可表现为急性肠梗阻或慢 性肠梗阻症状。 右侧结肠癌患者临床表现出现的频度依次以腹部肿块、腹痛 及贫血最为多见。左侧结肠癌患者则依次以便血、腹痛及便频最 为多见。 5.3.2 直肠指诊
结直肠癌规范化诊治指南
结直肠癌规范化诊治指南 一、范围 本指南规定了结直肠癌的规范化诊治流程、诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本指南适用于具备相应资质的市、县级常见肿瘤规范化诊疗试点医院及其医务人员对结直肠癌的诊断和治疗。 二、术语和定义 直肠系膜：指的是在中下段直肠的后方和两侧包裹着的直肠的、形成半圆1.5～2.0cm厚的结缔组织，内含有动脉、静脉、淋巴组织及大量脂肪组织，上自第3骶椎前方，下达盆膈。 三、缩略语 下列缩略语适用于本指南 TME：（total mesorectal excision）全直肠系膜切除术 CEA：（cancinoembryonic antigen）癌胚抗原
四、规范化诊断流程
五、结肠癌治疗流程
六、诊断依据 （一）高危人群。 有便血、便频、大便带粘液、腹痛等肠道症状的人群；大肠癌高发区的中老年人；大肠腺瘤患者；有大肠癌病史者；大肠癌患者的家庭成员；家族性大肠腺瘤病；溃疡性结肠炎；Crohn病；有盆腔放射治疗史者。 （二）临床表现及体征。 临床表现出现的频度右侧结肠癌依次以腹部肿块、腹痛及贫血最为多见。左侧结肠癌依次以便血、腹痛及便频最为多见。直肠癌依次以便血、便频及大便变形多见。 1．右侧结肠癌 临床上常表现为原因不明的贫血、乏力、消瘦、低热等。早期偶有腹部隐痛不适，后期在60％～70％病人中右侧腹部可扪及一质硬肿块。 2．左侧结肠癌 早期临床上可表现为排便习惯改变，可出现便频、便秘或便频与便秘交替。肿瘤生长致管腔狭窄甚至完全阻塞，可引起肠梗阻表现，约10％的患者可表现为急性肠梗阻或慢性肠梗阻症状。 3．直肠刺激症状 便频、里急后重、肛门下坠、便不尽感，肛门痛等。大便表面带血和/或粘液，严重时有脓血便。
结直肠癌最新进展及诊断思路
结直肠癌最新进展及诊断思路 一、疾病概述结直肠癌在世界范围内是第三位常见的恶性肿瘤，年发病率约100万人，年死亡约50万人。结直肠癌局我国恶性肿瘤发病率的第三位，发病率为29/10万，死亡率居第五位，死亡率为14/10万。结直肠癌的好发部位按发生率降序排列，依次为直肠、乙状结肠、盲肠、横结肠和肠曲、升结肠和降结肠。结直肠的发病与饮食习惯相关。高脂、高蛋白、低纤维素饮食能增加结直肠癌的风险。在20%-30%的结直肠癌患者中，遗传因素起着重要作用。结直肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增高。慢性溃疡性结肠炎、家族性结肠息肉、遗传性腺瘤病患者，发生结直肠癌的概率增高。结直肠癌的治疗采取多学科综合治疗，主要的治疗手段包括手术、放疗、细胞类药物治疗和分子靶向治疗。二、临床线索诊断结直肠癌的临床线索主要包括临床表现和高危因素等方面1、临床表现结直肠癌的临床表现包括：大便带血、大便变细或变形、腹泻、便秘或腹泻便秘交替、腹痛、腹部肿块、肠梗阻、肠穿孔、肠传孔、消瘦、乏力、贫血，以及局部浸润、淋巴结和血行转移引起的表现其中右半结肠癌常表现为腹痛，腹部肿块，以及乏力、消瘦、贫血等全身症状。而左半结直肠癌以便血、大便习惯改变、肠梗阻为多见。2、高危因素病史中应特别关注饮食习惯、
肠道疾病史和结直肠癌家族史。 三、诊断与鉴别诊断结直肠癌的诊断需要结合详细病史、全面体检、实验室检查、影像学检查、病理学或细胞学。确诊依赖于病理学检查。纤维结肠镜检查是诊断结肠癌的重要方法。纤维结肠镜可以通过肉眼进行形态学诊断，并进行活检。钡剂灌肠是诊断结直肠癌诊断的传统方法，目前虽在一定程度上为内镜检查所取代，但仍是主要诊断方法之一。其在病灶定位上具有优势，但易漏诊较小的肿瘤。CT仿真结肠镜检查无创伤性，相对简单安全，适用于无法接受结肠镜检查的患者，尤其是恶性肿瘤引起肠腔狭窄的患者，具有优势，但无法取得病灶组织进行病理检查。腔内B超、CT、MRI 适用于明确肿瘤的局部浸润、淋巴结转移和远处转移，可完善结直肠癌的分期。诊断结直肠癌的病理标本主要包括纤维结肠镜活检标本和手术患者的术后标本。细胞学检查适用于早期病变，或狭窄部位活检有困难时。肿瘤标志物在结直肠癌诊断中的作用见后述。四、肿瘤标志物的临床应用结直肠癌的肿瘤标志物包括CEA和CA199等，其中最广泛应用的是CEA。由于CEA在结直肠癌中的敏感性和特异性不够理想，并且结直肠癌在无症状人群中的发病率不高，因此目前不推荐采用肿瘤标志物进行结直肠癌的筛查。（1）预后判断多项研究表明，手术前的CEA水平与预后相关，并且在一些研究中是独立于分期的预后因素。包括14项研究的系
中医治疗结直肠癌
在课前的话 随着人民生活水平的提高,饮食结构的改变,以及工业化的高速进展,全球结直肠癌发病率与病死率都呈直线上升趋势,无论就是在全球,还就是在我国,其发病率都逐年递增。本课件围绕结直肠癌的中医治疗,阐述了中医对结直肠癌的各种分型的治疗方法,为临床医生在治疗结直肠癌方面提供了有力帮助。 一、中医药治疗结直肠癌概述 (一)中医药在结直肠癌上的应用情况 中医药治疗结直肠癌,在临床上一般应用于三种情况: 首先,作为综合治疗的一部分,与手术、化疗、放疗同时使用,可减轻手术放化疗的不良反应,提高病人的生活质量。 其次,不能做手术,或不能做放化疗的病人,中医治疗就是主要的治疗方法。 最后,晚期的病人,生活质量很差,不能耐受放化疗,中医作为主要的治疗手段,对于改善病人的生活质量,减轻症状,起到了主要的作用。康复期的病人,即手术后的病人,长期吃中药,可减轻肿瘤的复发,延长生存期。 (二)中医药治疗结直肠癌的特点 中医药治疗癌症既注重攻邪消瘤,更重视患者整体状况的改善,治病以人为本,强调“治病留人” ,临床实践中常出现“带瘤生存”的状况。中医药治疗结直肠癌有很多的特点及优点。 1、中医疗效较慢但较持久,适合病情比较稳定的患者。 2、中医药的不良反应小,适合老年病人,或比较重的病人。 3、手术后的康复期使用中医药,可减少并发症,促进胃肠功能恢复,预防及治疗肠粘连。 4、放化疗期间使用中医药,可起到减毒增效作用。 5、中医药用于肿瘤的康复治疗,可减少复发转移,它就是肠癌治疗的重点之一。 6、中医药用于晚期不能手术及放化疗患者的姑息治疗,可改善症状,提高生存质量,延长生存时间。 (三)结直肠癌的中医病机特点 中医认为结直肠癌的主要的病机特点就是正气虚,《内经》说“正气存内,邪不可干”、“邪之所凑,其气必虚”。也就就是说,结直肠癌的发生与发展,主要就是由正气虚引起的。
解读2020版CSCO结直肠癌指南内科治疗的亮点
解读2020版CSCO结直肠癌指南内科治疗的亮点 基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展,制定中国常见癌症的诊断治疗指南,是中国临床肿瘤学会(CSCO)的基本任务之ー。CSCO结直肠癌诊疗指南自2017年公布以来，有效地提高了医生对结直肠癌标准化诊治的认识，进一步提升了我国结直肠癌的标准化诊疗水平。2020版CSCO结直肠癌诊疗指南已于4月25日正式与全国临床肿瘤学工作者见面。对此，医脉通特别连线中国医学科学院肿瘤医院的周爱萍教授，从内科视角解读2020版CSCO结直肠癌诊疗指南更新的亮点。 周爱萍教授
主任医师内科 中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌/胃癌/智慧医疗专委会常委中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会副主任委员 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员中国老年学学会老年肿瘤专业委员会(CGOS)副干事长 胃肠专家委员会副主任委员 医脉通：作为一名临床医生，您认为2020版CSCO结直肠癌诊疗指南内科治疗方面有哪些亮点？ 周爱萍教授：2020版CSCO结直肠癌诊疗指南于4月25日正式在线上发布。2020版指南基于近两年结直肠癌领域内科治疗的最新进展，结合国内结直肠癌领域的诊疗现状和基于专家经验的共识进行了更新。围手术期治疗方面，2020版指南基于IDEA研究的最新结果对结直肠癌术后辅助化疗的时长进行了进一步的调整，增加了对高危的II 期结肠癌，可考虑3个月的XELOX方案术后辅助化疗。II期肠癌的高危因素包括：T4，低分化，脉管瘤栓，淋巴结切除数量不足12个、肠梗阻/穿孔。IDEA研究主要考察结肠癌术后辅助化疗的时长是否可以从传统的六个月缩短为三个月。研究结果显示对于III期和高危的II期结
早期结肠癌治愈率可达95
早期结肠癌治愈率可达95% 访谈全文 InterView 结肠癌在所有恶性肿瘤中发病率第二 好大夫在线：汤教授您好，在讲解治疗之前请汤教授讲解一下什么是结肠癌。 汤坚强医生：结肠癌老百姓又称大肠癌，是指大肠粘膜在环境或遗传作用下发生大肠黏膜的恶性转化。现在大肠癌的发病率在我国逐渐呈增高的趋势，大概每年新增的大肠癌病例有40万，年增长率5%，尤其在一些大城市生活条件比较好的地方，比如北京、上海，大肠癌已超过了胃癌成为消化道肿瘤发病率第一位，在整个恶性肿瘤里排名第二，仅次于肺癌。 在讲大肠癌之前，大家先了解一下肠道结构。如上图所示，中间的部分是小肠，外头一圈像一个门字形的结构是大肠，小肠末端的回肠通过回盲瓣开始连接大肠，大肠的结构包括阑尾、盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠，最后通过齿状线连接肛门。 好大夫在线：是不是结肠癌在所有的大肠部位都会发生呢？ 汤坚强医生：是。如果这个肿瘤长在盲肠的部位，就叫做盲肠癌；如果肿瘤长在升结肠部位就叫升结肠癌；长在横结肠部位就叫横结肠癌；依此类推还有降结肠癌、乙状结肠癌。
结肠癌怎么治：肿瘤分期说了算 好大夫在线：我们知道肿瘤在医学上是有分期的，那么结肠癌是怎么分期的呢？ 汤坚强医生：现在的肿瘤分期多参照国际的分期标准，结肠癌的分期主要分为四期。分类的依据是肿瘤的侵润程度，有没有淋巴结转移或者远处转移。 结肠分四层结构，从里到外分别是黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜。如果肿瘤长在肠管里，侵犯了黏膜、黏膜下层或者肌层，但没有穿透整个肠壁，就叫一期结肠癌。如果肿瘤侵犯了肠壁的全层或者突破了浆膜，但是没有发生淋巴结转移这就是二期。三期指的是无论肿瘤侵犯到哪个深度，只要发生了淋巴结转移这就是肿瘤的三期。四期就是老百姓了解的晚期，即肿瘤发生了肝转移、肺转移或骨转移等，也就是说肿瘤已经扩散了，发生了远处转移，这就叫四期。 好大夫在线：是不是不同分期的肿瘤治疗方式也不一样？ 汤坚强医生：没错。确定肿瘤的治疗方式前需要给患者进行术前的分期，“术前分期”就是医生常说的“临床分期”，做完手术以后还有一个“病理学分期”（病理分期是肿瘤分期的“金标准”）。对于肿瘤患者术前分期是至关重要的，不同的术前分期决定了不同的治疗方式。 以一期为例，一期大肠癌侵犯黏膜、黏膜下层还有部分肌层，如果这个肿瘤只长在黏膜层或者侵犯了一部分黏膜下层，但是肿瘤
解读左右结直肠癌生存期差异很大
解读左右结直肠癌生存期差异很大 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第三位。好发于左侧结肠，最多见于直肠及直肠与乙状结肠交界处，亦有发生于右侧结肠者。二者的治疗方案、治疗敏感性不完全相同。2016年6月5日的ASCO口头报告加利福尼亚大学Alan P. Venook教授等人进行的CALGB80405研究的回顾性研究结果，关于不同解剖部位与转移性结肠癌生存率的结果。数据显示，原发病灶的解剖部位不仅与药物治疗效果有关，亦与预后有联系，原发于右侧结肠(盲肠和升结肠)者预后较原发于左侧结肠(脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)者差。肿瘤原发部位在左半结肠的mCRC 比原发在右半结肠患者生存期显著延长。原发于左半结肠者西妥昔单抗比贝伐珠单抗更优生存获益(36 个月比31.4 个月)，原发于右半结肠者，贝伐珠单抗优于西妥昔单抗(24.2 个月比16.7 个月)。大量临床、基础研究表明近端和远端的结直肠癌致癌的信号通路不同。原发于右侧结肠者更倾向于膨胀性生长，有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变；相比之下，原发于左侧结肠者则更倾向于浸润生长，存在染色体不稳定和非整倍体现象。除手术切除外，化疗药物联合应用靶向药也是结直肠癌治疗的重要组成部分。CALGB/SWOG 80405 (Alliance)关于KRAS野生型的转移性
结直肠癌药物研究结果在2014年的ASCO年会上就已报道过，使用贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗，即FOLFOX(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂)或FOLFIRI(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/伊立替康)，疾病整体生存率和无进展生存率都没有显著差异。但是，研究者在一个小的系列研究中发现，当结直肠癌原发病灶在右半结肠时，西妥昔单抗不能发挥治疗作用。CALGB/SWOG80405 III期临床研究数据，纳入了293例右半结肠癌患者、732例左半结肠癌患者，上述患者KRAS基因均为野生型。研究结果显示，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(36月vs. 31.4月)，而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(24.2月vs. 16.7月)，该研究首次在两种分子靶向治疗的头对头研究中发现这种重要临床现象，即KRAS野生型左、右半结肠癌患者选择西妥昔单抗或贝伐珠单抗存在预后差异。于是，研究者对数据重新分析，结果显示对于原发于左半结肠的转移性大肠癌生存时间较长、西妥昔单抗治疗有效率较高;而对于原发于右半结肠的转移性大肠癌生存时间较短、贝伐单抗治疗有效率较高。但是上述现象仅发生于KRAS野生型的转移性结直肠癌，对于KRAS突变型转移性结直肠癌，解剖位置则与生存率、药物治疗有效率无关。Dana-Farber癌症研究所的Deborah Schrag对结直肠癌患者做了前瞻性队列研究，
直肠癌规范化诊疗指南
直肠癌规范化诊疗指南(试行)
1 范围 本指南规定了直肠癌的规范化诊治流程、诊断依据、诊断和鉴别诊断、治疗原则及治疗方案。 本指南适用于农村重大疾病医疗保障工作定点医院对直肠癌的诊断和治疗。 2 术语和定义 下列术语和定义适用于本指南。 直肠系膜：指的是在中下段直肠的后方和两侧包裹着的，形成半圆，厚1.5～2.0cm的结缔组织，内含有动脉、静脉、淋巴组织及大量脂肪组织，上自第3骶椎前方，下达盆膈。 3 缩略语 下列缩略语适用于本指南。 3.1 TME：（total mesorectal excision）全直肠系膜切除术 3.2 CEA：（carcinoembryonic antigen）癌胚抗原
4 诊治流程图 5 诊断依据 5.1 病因 直肠癌的发病原因尚未完全阐明，导致发生的原因可归纳为： 5.1.1 环境因素 饮食习惯、肠道细菌、化学致癌物质、土壤中缺钼和硒。 5.1.2 内在因素 基因变异、腺瘤、血吸虫性结肠炎、慢性溃疡性结肠炎。 5.2 高危人群
5.2.1 有便血、便频、大便带粘液、腹痛等肠道症状的人。 5.2.2 大肠癌高发区的中、老年人。 5.2.3 大肠腺瘤患者。 5.2.4 有大肠癌病史者。 5.2.5 大肠癌患者的家庭成员。 5.2.6 家族性大肠腺瘤病患者。 5.2.7 溃疡性结肠炎患者。 5.2.8 Crohn病患者。 5.2.9 有盆腔放射治疗史者。 5.3 临床表现及体征 5.3.1 症状 主要表现为直肠刺激症状：便频、里急后重、肛门下坠、便不尽感、肛门痛等。大便表面带血和/或粘液，严重时有脓血便。根据临床表现出现的频度，直肠癌临床表现依次以便血、便频及大便变形多见。 5.3.2 直肠指诊 凡遇到患者有便血、直肠刺激症状、大便变形等症状均应行直肠指诊。检查时动作要轻柔，切忌粗暴，要注意有无肿物触及，肿瘤距肛门距离、大小、硬度、活动度、粘膜是否光滑、有无压痛及与周围组织关系、是否侵犯骶前组织。如果肿瘤位于前壁，男性必须明确与前列腺关系，女性患者
常用的六类结直肠癌化疗药物
常用的六类结直肠癌化疗药物详解 全网发布：2012-09-17 12:44:23 发表者：邓艳红 (访问人次：6163) 2008年全球约有结直肠癌新发病例120万，约占所有新发癌症的10%，其相关死亡人数超过60万[1]。结直肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区十分常见， 粗发病率达40/10万-66/10万，占所有新发病例的三分之二以上。在经济迅速崛起的发展 中国家如中国，结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上升的趋势。 虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重，但是近二十年在其治疗领域取得了较大进展，5年生存率由过去的50%提高到了63%，患者的生活质量也得到了显著 改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的突破性进展以及合理的规范化用药。 20世纪50年代以来，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）一直作为结直肠癌治疗的 基本化疗药物广泛应用于临床。90年代中后期，新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗的相继研发上市，使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步。本文将对上述六种用于结直肠癌治疗的药物即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用法及相关临床研究等方面进行概述和总结，为结直肠癌的规范化用药提供指导和参考。 1.1 5-FU 5-FU是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿 嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，进而阻止脱氧尿苷酸（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP）干扰脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。 Buyse等对25项随机对照研究将近1000例结直肠癌患者进行回顾性分析，发现含5-FU的辅助化疗比单纯手术治疗略有生存优势[2]。INT0035随机对照研究入组了1200例II 期或III期的结肠癌患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑（LEV）组和5-FU/LEV组。结果显示：5-FU/LEV较单纯手术可减少40%的复发风险（P﹤0.0001）和33%的死亡风险（P =0.0007）[3]。因此，5-FU/LEV一度曾作为结肠癌标准的辅助化疗方案。NSABP C-04研究对接受5-FU 联合亚叶酸钙（LV）和5-FU/LEV辅助化疗1年的结肠癌患者进行分析发现，5-FU/LV组的5年DFS优于5-FU/LEV组（65% vs 60%,P =0.04）[4]。基于此研究结果，5-FU/LV方案取代 5-FU/LEV作为标准的辅助化疗方案。此外，INT0089研究显示：5-FU联合高剂量LV相比低剂量LV，9-12个月相比6-8个月的辅助化疗均未显示出优势[5]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）结肠癌临床实践指南推荐6个月的 5-FU/LV为低危II期的结肠癌的标准辅助化疗方案。 5-FU用于晚期结直肠癌的治疗已经超过40余年。其单药方案疗效有限，有效率仅为10%-15%。一项纳入18项临床试验3300例患者的荟萃分析显示，5-FU联合LV的有效率可从11%提高至21%（P﹤0.0001）[6]。此外，多项研究探讨了5-FU不同给药方法和剂量对 疗效和毒性的影响。相关荟萃分析显示5-FU静脉滴注有效率显著高于静脉推注（22% vs 14%，P﹤0.0002），消化道毒副反应发生率也更低[7-8]。因此，NCCN推荐5-FU联合LV静脉持续 滴注作为5-FU的标准给药方法。表1列举了一些常用的5-FU给药剂量和方法。
结直肠癌诊疗指南
中国结直肠癌诊疗规范（2017版） 文章来源：中华胃肠外科杂志, 2018,21(1) 结直肠癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，在2012年诊断的全球136万例结直肠癌中，中国结直肠癌的新发病例数达到25.3万例，占全球结直肠癌新发病例的18.6%，中国是全球结直肠癌每年新发病例数最多的国家，已经成为严重影响和威胁我国居民身体健康状况的一大难题。 2013年，国家卫计委委托中华医学会肿瘤学分会组织结直肠癌领域的专家撰写了《中国结直肠癌临床诊疗规范》（简称《规范》）并公开发布。《规范》发布之后对我国结直肠癌诊疗意义重大，影响深远。近些年，随着对该《规范》不断地深入理解和应用，国家卫生和计划生育委员会曾先后组织专家对《规范》进行了3次修订：2013年版推荐是当时国家卫计委组织的第一个恶性肿瘤单病种的诊疗规范；2015年进行了第2次修订；2017年进行了第3次修订。内容涉及结直肠癌的影像学检查、病理评估、外科、内科和放疗等多学科综合治疗手段等方面。2017年版《规范》既参考了国际的指南的内容，更结合了中国的具体国情和临床实践，同时囊括了近些年来我国结直肠领域的重要进展和许多自己的循证学临床数据。本刊在刊登2017版《规范》的同时，为使各位从事结直肠癌诊疗的临床医生对新版《规范》的更新有更全面和立体的认识，现将新版《规范》的主要修订内容按照其在《规范》中出现的先后顺序进行进一步说明。
一、影像学检查 《规范》2017版较前版做了较大幅度的修改及补充，不再局限于影像学检查方法层面，而是涉及到结直肠癌检查及诊断治疗评价中的各个环节。同时，由于结肠癌、直肠癌发病部位及生物学行为的内在差异，将前版指南中结直肠癌拆分为结肠癌和直肠癌，分别陈述各自的首选影像学检查方法和关键的影像学评价内容。 具体更新内容： （1）影像方法的选择：分别推荐了针对结肠癌原发灶、直肠癌原发灶的最佳影像学检查方法；同时也针对不同部位转移瘤，推荐了最佳的影像学检查方法； （2）直肠癌：补充了影像学检查方法的扫描细节，以便获取清晰的影像学资料，利于影像医生及临床医生综合评价； （3）结肠癌和直肠癌评价问题：分别补充了影像学方面需要评价的关键信息，这些信息是与结肠癌或直肠癌患者治疗及预后（局部复发、远处转移）密切相关的影响因素，需要影像医生据此给出明确的评价，如结直肠癌的TNM分期、直肠癌的直肠系膜筋膜状态以及壁外脉管癌栓等。 由于直肠癌影像学需评价的关键信息较多且复杂，为便于临床可行，推荐使用直肠癌MRI结构式报告，并附上报告模板供参考。
结直肠癌 化疗指南
1 临床分型 检查 结果 外科处理 可切除，无梗阻 结肠切除术及区域淋巴结清扫 参见病理期 病理回顾 辅助治疗及 结肠镜 监测（COL-3） 可切除结肠癌 一期结肠切除术及区域淋巴结清扫 结肠切除术及 生化检查、CEA 或结肠切除并改道 区域淋巴结清扫 腹部、盆腔CT 或支架或改道 胸部X 线 不可切除 结肠改道或支架 姑息性切除 晚期或转移性肿瘤化疗（COL-A ） 怀疑或确诊的结肠转移性腺癌 参见疑症或确症转移肿瘤的治疗（COL-5） COL-2
病理分期辅助治疗监测 Tis:T1,N0,M0: 无病史询问及体检每3月一次连续2年， T2,N0,M0 以后每6月一次共5年。 CEA每3月一次共2年，以后对于T2 T3,N0,M0 临床试验或观察或以上患者每6月一次连续5年 复发风险高患者考虑CT T3,N0,M0:复发风险高：考虑5FU/LV 3－4级，淋巴/血管浸润，或XELODA结肠镜满一年后一次，如果异常一年后再复查。 肠梗阻或FOLFOX 如果术前因梗阻未作肠镜者，术后3－6月复查 或临床试验或观察 T3,N0,M0或T3局部穿孔；考虑5FU/LV±放疗 或靠近切缘、不确定切缘阳性或XELODA、 或FOLFO X±放疗 或临床试验或观察 淋巴结阳性者参见COL-4处理 COL-3 2
淋巴结阳性者处理 病理分期辅助治疗监测 5-FU/LV 病史询问及体检每3月一次连续2年， T1-3,N1-2,M0 或XELODA以后每6月一次共5年。 或FOLFOX CEA每3月一次共2年，以后对于T2 或以上患者每6月一次连续5年 5-FU/LV T4,N1-2,M0 或XELODA复发风险高患者考虑CT 或FOLFOX 或5-FU/LV+放疗结肠镜满一年后一次，如果异常一年后再复查。 如果术前因梗阻未作肠镜者，术后3－6月复查 3
结直肠癌诊治规范
结直肠癌规范化诊治指南 (试行) 一、范围 本指南规定了结直肠癌的规范化诊治流程、诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本指南适用于具备相应资质的市、县级常见肿瘤规范化诊疗试点医院及其医务人员对结直肠癌的诊断和治疗。 二、术语和定义 直肠系膜：指的是在中下段直肠的后方和两侧包裹着的直肠的、形成半圆1.5～2.0cm厚的结缔组织，内含有动脉、静脉、淋巴组织及大量脂肪组织，上自第3骶椎前方，下达盆膈。 三、缩略语 下列缩略语适用于本指南 TME：（total mesorectal excision）全直肠系膜切除术 CEA：（cancinoembryonic antigen）癌胚抗原
四、规范化诊断流程 拟诊大肠癌病例 大肠癌门诊 纤维结肠镜检查 组织或病理学检测 气钡双重对比造影 X 线摄片检查 肿瘤标志物检测 确定诊断 排除诊断 继续随访 术前评估 可根治性切除 以手术为主的综合治疗 不可根治性切除 化、放疗 再次评估可切除 随访
五、结肠癌治疗流程 pT1-3N0M0 T1-2N0M0 手术切除 高危pT3N0M0或 pT1-3N1-2M0 化疗 随 诊 T3-4N0M0或 任何TN1-2M0 pT1-3N0M0 手术 高危pT3N0M0或 pT1-3N1-2M0 化疗 T4N0-2M0切除困难或不能切除 化疗 如果手术可以切除，则行手术 化疗 可手术切除转移性 病变（M1） 手术 化疗 不可手术切除转移 性病变（M1） 化疗 再手术评估 ±手术
六、诊断依据 （一）高危人群。 有便血、便频、大便带粘液、腹痛等肠道症状的人群；大肠癌高发区的中老年人；大肠腺瘤患者；有大肠癌病史者；大肠癌患者的家庭成员；家族性大肠腺瘤病；溃疡性结肠炎；Crohn病；有盆腔放射治疗史者。 （二）临床表现及体征。 临床表现出现的频度右侧结肠癌依次以腹部肿块、腹痛及贫血最为多见。左侧结肠癌依次以便血、腹痛及便频最为多见。直肠癌依次以便血、便频及大便变形多见。 1．右侧结肠癌 临床上常表现为原因不明的贫血、乏力、消瘦、低热等。早期偶有腹部隐痛不适，后期在60％～70％病人中右侧腹部可扪及一质硬肿块。 2．左侧结肠癌 早期临床上可表现为排便习惯改变，可出现便频、便秘或便频与便秘交替。肿瘤生长致管腔狭窄甚至完全阻塞，可引起肠梗阻表现，约10％的患者可表现为急性肠梗阻或慢性肠梗阻症状。 3．直肠刺激症状 便频、里急后重、肛门下坠、便不尽感，肛门痛等。大便表面带血和/或粘液，严重时有脓血便。
直肠癌规范化诊疗指南试行
直肠癌规范化诊疗指南（试行）
1 范围 本指南规定了直肠癌的规范化诊治流程、诊断依据、诊断和鉴别诊断、治疗原则及治疗方案。 本指南适用于农村重大疾病医疗保障工作定点医院对直肠癌的诊断和治疗。 2 术语和定义下列术语和定义适用于本指南。直肠系膜：指的是在中下段直肠的后方和两侧包裹着的，形成半圆，厚1.5 ～2.0cm 的结缔组织，内含有动脉、静脉、淋巴组织及大量脂肪组织，上自第 3 骶椎前方，下达盆膈。 3 缩略语下列缩略语适用于本指南。 3.1TME：( total mesorectal excision )全直肠系膜切除术 3.2CEA ：( carcinoembryonic antigen )癌胚抗原
4 诊治流程图
5 诊断依据 5.1病因 直肠癌的发病原因尚未完全阐明，导致发生的原因可归纳为： 5.1.1环境因素饮食习惯、肠道细菌、化学致癌物质、土壤中缺钼 和硒。 5.1.2内在因素基因变异、腺瘤、血吸虫性结肠炎、慢性溃疡性结 肠炎。 5.2高危人群 5.2.1有便血、便频、大便带粘液、腹痛等肠道症状的人。 5.2.2大肠癌高发区的中、老年人。 5.2.3大肠腺瘤患者。
5.2.4有大肠癌病史者。 5.2.5大肠癌患者的家庭成员。 5.2.6家族性大肠腺瘤病患者。 5.2.7溃疡性结肠炎患者。 5.2.8Crohn 病患者。 5.2.9有盆腔放射治疗史者。 5.3 临床表现及体征 5.3.1症状 主要表现为直肠刺激症状：便频、里急后重、肛门下坠、便不尽感、肛门痛等。大便表面带血和/ 或粘液，严重时有脓血便根据临床表现出现的频度，直肠癌临床表现依次以便血、便频及大便变形多见。 5.3.2直肠指诊 凡遇到患者有便血、直肠刺激症状、大便变形等症状均应行直肠指诊。检查时动作要轻柔，切忌粗暴，要注意有无肿物触及，肿瘤距肛门距离、大小、硬度、活动度、粘膜是否光滑、有无压痛及与周围组织关系、是否侵犯骶前组织。如果肿瘤位于前壁，男性必须明确与前列腺关系，女性患者需做阴道指诊，查明是否侵犯阴道后壁。指诊检查完毕应观察指套有无血迹。 5.4 辅助检查 5.4.1内镜检查 内镜检查是诊断直肠癌最安全、有效的检查方法。内镜检查可直
结直肠癌治疗最新进展
结直肠癌是目前比较常见的恶性肿瘤疾病之一.近年来,随着我国人民生活节奏的加快、工作压力的增大以及饮食环境的变化,结直肠癌的发病率不断的提高,已然成为威胁我国人... 结直肠癌治疗最新进展 错配修复（MMR）基因是生物进化过程中的保守基因，主要功能是维持基因组的稳定性和降低自发性突变等。错配修复(MMR)基因的突变会导致微卫星不稳定性（MSI）。 研究发现大约15%的结肠癌患者被检测到微卫星不稳定性（MSI）。携带有错配修复(MMR)基因突变的个体一生中罹患结直肠癌的风险可达30%～70%。 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前热门的新一类抗癌免疫疗法，如默沙东的Keytruda （pembrolizumab）可阻止PD-1和它的配体PD-L1、PD-L2的相互作用，从而激活T淋巴细胞杀死癌细胞。目前该药针对结肠癌、肺癌、肾癌、胃癌、卵巢癌等35类癌症的临床试验已经在全球大规模展开。 2016年第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了PD-1免疫疗法Keytruda （pembrolizumab）治疗存在DNA错配修复（MMR）的晚期结直肠癌临床II期试验结果。数据显示，晚期结直肠癌患者的总缓解率为57%（n=16/28）（具体数据可参考文献链接）。该实验由约翰?霍普金斯Kimmel癌症中心肿瘤学副教授Dung T. Le主导[4]。 该系列临床研究确认了第一个基因标记物——错配修复（MMR）缺陷——可以用来预测对PD-1抗体pembrolizumab的响应，这一标记物可在一系列癌症中预测PD-1抗体药物的响应情况。未来，MMR缺陷检查可被广泛应用，让更多患者从pembrolizumab和其他PD-1药物中获益。 临床试验有可能在现有标准治疗基础上给患者带来更多获益。鉴于目前药物治疗疗效仍存在不少局限，建议鼓励患者在自愿的前提下参加与其病情相符的临床试验。 在最新的PD-1免疫疗法治疗错配修复基因缺陷型晚期结直肠癌I/II期临床试验结果的基础上，MORE Health现对中国患者开放PD-1抗体药物Pembrolizumab治疗微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷型（dMMR）的晚期结直肠癌三期临床试验项目，详情见下： 项目名称：比较Pembrolizumab（MK-3475）与标准化疗对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期结直肠癌的疗效 项目介绍：这项研究的初步研究假设是，与当前标准化疗相比，Pembrolizumab将延长晚期结直肠癌患者的无进展生存期（PFS）。 关注这种疾病的必要性刻不容缓：幸运的是，免疫疗法能够改变现状。近日，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）宣布，其重磅免疫疗法Opdivo（nivolumab）得到了美国FDA的加速批准，用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者。 未来，我们期待更多好消息，在结直肠癌的方面有更重要的突破。
结直肠癌治疗指南
卫生部结直肠癌规范化诊治指南 结直肠癌规范化诊治指南 (试行) 1 范围 本指南规定了结直肠癌的规范化诊治流程、诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本指南适用于具备相应资质的地市级、县级医疗卫生机构（二级）及其医务人员对结直肠癌的诊断和治疗。 2 术语和定义 直肠系膜：指的是在中下段直肠的后方和两侧包裹着的直肠的、形成半圆1.5～2.0cm厚的结缔组织，内含有动脉、静脉、淋巴组织及大量脂肪组织，上自第3骶椎前方，下达盆膈。 3缩略语 下列缩略语适用于本指南 3.1 TME：（total mesorectal excision）全直肠系膜切除术 3.2 CEA：（cancinoembryonic antigen）癌胚抗原 4. 规范化诊治流程 拟诊大肠癌病 历 大肠癌门诊继续随访 气钡双重对比造影X线摄片检查纤维结肠镜检查 组织或病理学检测 肿瘤标记物检 测 确定诊断排除诊断 可根治性切除术前评估不可根治性切除以手术为主的综合治疗再次评估可切除化、放疗 随访
5 结肠癌治疗流程 6 直肠癌治疗流程 7 诊断依据 7.1 高危人群 ①有便血、便频、大便带粘液、腹痛等肠道症状的人群；②大肠癌高发区的中老年人；③大肠腺瘤患者；④有大肠癌病史者；⑤大肠癌患者的家庭成员；⑥家族性大肠腺瘤病；⑦溃疡性结肠炎；⑧Crohn病；⑨有盆腔放射治疗史者。 7.2 临床表现及体征 临床表现出现的频度右侧结肠癌依次以腹部肿块、腹痛及贫血最为多见。左侧结肠癌依次以便血、腹痛及便频最为多见。直肠癌依次以便血、便频及大便变形多见。 7.2.1右侧结肠癌：临床上常表现为原因不明的贫血、乏力、消瘦、低热等。早期偶有腹部隐痛不适，后期在60％～70％病人中右侧腹部可扪及一质硬肿块。 7.2.2左侧结肠癌：早期临床上可表现为排便习惯改变，可出现便频、便秘或便频与便秘交替。肿瘤生长致管腔狭窄甚至完全阻塞，可引起肠梗阻表现，约10％的患者可表现为急性肠梗阻或慢性肠梗阻症状。 7.2.3直肠刺激症状：便频、里急后重、肛门下坠、便不尽感，肛门痛等。大便表面带血和/或粘液，严重时有脓血便。 7.2.4 直肠指诊：凡遇到患者有便血、直肠刺激症状、大便变形等症状均应行直肠指诊，检查时动作要轻柔，切忌粗暴，要注意有无肿物触及，肿瘤距肛门距离、大小、硬度、活动度、粘膜是否光滑、有无压痛及与周围组织关系、是否侵犯骶前组织，如果肿瘤位于前壁，男性必须明确与前列腺关系，女性患者需做阴道指诊，查明是否侵犯阴道后壁。指诊检查完毕应观察指套有无血迹。 7.3 辅助检查 7.3.1纤维结肠镜检查：是诊断结肠癌最有效、最安全、最可靠的检查方法。纤维结肠镜检查可直接观察病灶，同时采取活体组织做病理诊断。取活检时需注意取材部位，作多点取材。如果活检阴性临床考虑为肿瘤患者，应重复取材以免漏诊。 7.3.2 X线检查：气钡双重对比造影X线摄片检查是诊断结肠癌常用而有效的方法。它能提供结肠癌病变部位、大小、形态及类型。结肠癌的钡灌肠表现与癌的大体形态有关，主要表现为病变区结肠袋消失，充盈缺损，管腔狭窄，粘膜紊乱及破坏，溃疡形成，肠壁僵硬，病变多局限，与正常肠管分界清楚。隆起型多见于盲肠，主要表现为充盈缺损及软组织肿块，成分叶状或菜花状表面不规则。溃疡型表现为不规则充盈缺损及腔内龛影，周围粘膜皱襞紊乱，不规则破坏。浸润型癌多见于左侧结肠，肠管呈向心性或偏心性狭窄，肠壁增厚，由于肿瘤生长不平衡，狭窄而高低不平。 7.3.3 B型超声波检查：结肠癌时腹部B型超声扫描对判断肝脏有无转移有一定价值，故应列为术前常规检查的内容之一。 7.3.4 CT扫描检查：腹盆腔增强CT检查应为常规检查项目，对于术前了解肝内有无转移，腹主动脉旁淋巴结是否肿大，癌肿对周围结构或器官有无浸润，判断手术切除的可能性和危险性以及指导选择合理的治疗方案提供较可靠依据。