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(收稿日期:2007201208)
作者简介:张惠平,女,助教 3通讯作者:向大雄,男,副教授,硕士生导师 Tel/Fax:(0633)8106283 E 2mail:xiangdaxi ong@https://www.wendangku.net/doc/ff8662500.html, 固体分散技术在药剂学中的研究进展
张惠平1
,向大雄
2,33
,罗杰英4,刘伟
4
(11济宁医学院物理化学教研室,山东日照276826;21中南大学附属湘雅二医院,长沙
410011;31中南大学药学院,长沙410013;41湖南中医学院药学院,长沙410007)
摘要:目的 综述了近年来固体分散技术在药剂学中的应用及研究进展,为固体分散体的进一步研究提供参考。方法 根据国内外有关文献,从新型固体分散体载体材料和成型技术两方面进行综述。结果与结论 新型的载体材料和成型技术为固体分散体在药剂学中的应用提供了更为广阔的前景。
关键词:固体分散体;载体材料;成型技术
中图分类号:R94412 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2007)11-0807-05
固体分散体系指药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固体载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所用的制剂技术称为固体分散技术。1961年,Sekiguchi等[1]首先以尿素为载体,用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体。实验结果表明,该固体分散体能够提高磺胺噻唑的水溶性和生物利用度。此后,研究人员对固体分散体进行了广泛的研究,进一步证实了将难溶性药物制成固体分散体是增加难溶性药物溶解度和溶出速率的有效方法。近年来,人们用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等作为载体制备固体分散体,控制释药速度,利用此技术达到缓释目的,使固体分散体的研究进入了新阶段。
运用固体分散技术的两大关键部分是载体的选择和制备方法的运用。
1 分散体的载体材料
固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体,缓(控)释型固体分散体和定位释药型固体分散体。载体的性质类型决定分散体的释药类型。载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性3类。
111 水溶性载体材料
水溶性载体材料是制备速释型固体分散体的常用载体,包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(P VP)、泊洛沙姆(Pol oxa mer)188、尿素、有机酸、糖类物质及近年发现的β2环糊精(β2C D)衍生物。
除此以外,研究人员还新报道了几种载体:聚氧乙烯(PE O)、纤维素衍生物如羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HP MC)、卡波姆(Carbopol)。Ozeki等[223]对这几种载体做了一系列的研究。
HPC是一种有不同取代值的非离子型纤维素醚。低取代度的HPC有强烈的亲水性,在水中溶胀成为胶体溶液,这种特性可加快药物崩解;高取代度的HPC可做缓释材料。PE O是一种水溶性的链状树脂,具有较好的胶凝作用,当pH 较低时可转变为球形,黏度减小。Ozeki等[2]分别以HPC和PE O为载体制备了难溶性药物氟吡洛芬的速释固体分散体。这两种固体分散体都能显著加快氟吡洛芬的溶出速率,而且以PE O为载体的固体分散体溶出速率更快。这与载体自身的溶解性有关,不含药物的两种载体颗粒相比,PE O的溶解速率比HPC快。通过调整PE O在分散体中的比例,作者还发现氟吡洛芬的释放速率与药物和载体之间的相互作用大小存在线性关系。红外光谱显示,随着PE O所占比例的增大,氟吡洛芬与PE O之间的氢键形成率增加,溶出速率增大。
Carbopol在水中可迅速溶涨而不溶解,越来越多地被用作生物黏附和缓控释骨架材料。Ozeki等[3]用6种不同交联度的Carbopol分别联合PE O35000做载体制备了非那西丁的控释型固体分散体。X2ray和差示扫描量热法(DSC)显示,非那西丁以无定型状态存在于载体中。药物的释放与Carbopol的交联度有关。Carbopol与药物之间也会形成氢键,Carbopol的交联度影响氢键的形成率,从而改变药物的溶出速率。溶出实验表明,低中交联度的Carbopol具缓释作用。可根据不同的需求选择不同交联度的Carbopol,以调节释药速度。
112 水不溶性载体材料
水不溶性载体材料是制备缓释型固体分散体的常用材料。包括乙基纤维素(EC)、Eudragit系列含季铵基团的聚丙烯酸树脂及脂质类载体。最近有文章报道,二氧化硅也可用于制备固体分散体,因其具体类型不同而对释药速率具有不同的调控作用。
新载体材料二氧化硅表面具有较多的硅烷醇基,可以与药物分子形成氢键,有利于药物分子均匀分布在形成的固体分散体颗粒中。二氧化硅大致可以分为无孔型和多孔型、亲水型和疏水型。此外,不同级别的二氧化硅具有不同的理化性质,如颗粒大小、亲水性强弱和细孔结构等;而这些性质会严重影响药物的溶出速率和稳定性。单就多孔型而言,由于多孔结构具有一系列特殊性质(可以降低药物的熔点、降低细孔中药物的结晶度、提高药物的溶出度等),而特别适合制备固体分散体。
Takeuchi等[4]用不同类型的二氧化硅制备不同药物的固体分散体并对其理化性质进行了研究。首先以甲苯磺丁脲为模型药物,分别以无孔的Aer osil200、Aer osil R972和多孔的Sylysia350、Syl ophobic200为载体,运用溶剂蒸发法和喷雾干燥法制备了固体分散体。其中Aer osil200、Sylysia350为亲水性硅,其余为疏水性硅。喷雾干燥法制备的固体分散体颗粒(S D颗粒),甲苯磺丁脲呈亚稳态存在而不受载体类型的影响;溶剂蒸发法制备的固体分散体颗粒(Eva颗粒),甲苯磺丁脲的晶型因载体类型而异。S D颗粒在高温、高湿条件下稳定性好,Eva颗粒的稳定性因载体类型不同而异。喷雾干燥法制备的以多孔Sylysia350为载体的分散体颗粒稳定性最好。所有以亲水性二氧化硅为载体的颗粒都能提高甲苯磺丁脲的溶出速率,而所有以疏水性二氧化硅为载体的颗粒都降低了其溶出速率。制备方法也影响药物的溶出速率。由此可见,影响药物的晶型及溶出速率的因素主要有两个:药物2二氧化硅混悬液的溶剂蒸发速度(两种不同制备方法的关键不同之处)和二氧化硅的类型。总体上讲,快速蒸发和多孔结构有利于药物以亚稳态存在,亲水性二氧化硅能提高药物的溶出速率。
Takeuchi等[5]后来单以亲水性的Aer osil200、Sylysia350为载体以喷雾干燥法制备了吲哚美辛的固体分散体。吲哚美辛在两种固体分散体中都呈无定形态,且在高温、高湿条件下保持两个月不变。两种固体分散体都显著提高了药物的溶出速率。可见,二氧化硅特别是亲水性二氧化硅适合制
备固体分散体。
脂质类固体分散体常采用熔融法制备,通常与表面活性剂或水溶性载体连用以提高药物释放速率。Gelucires(polyg2 lycolized glycerides)是近来研究比较多的一类脂质类载体,《欧洲药典》命名为聚乙二醇甘油酯,名字中通常带有两个数字,分别表示熔点和HLB值。Barker等[6]以Gelucire44/14为载体,采用熔融法制备了液体营养物质维生素E的固体分散体,并将固体分散体制成了载药量为300I U的胶囊。该胶囊在室温环境下储存18个月不泄漏。物相分析的相关检测结果表明,维生素E与Gelucire44/14大部分或者全部发生了相分离。然而Gelucire44/14能显著提高维生素E的生物利用度。研究表明,固体分散体胶囊的生物利用度是上市软胶囊的2倍,而且起效快、停滞期短。总体上,Gelucire44/14作为液体药物的载体制备固体分散体是可行的,具有改变药物的储存方式、提高生物利用度的双重优点。Chauhan等[7]分别以Gelucire50/13和Gelucire44/14为载体,采用喷雾干燥法制备了格列本脲的固体分散体。由于该固体分散体易粘结成团,需要加入吸附剂———无孔的亲水性二氧化硅Aer osil200改善固体分散体的性质。稳定性研究表明,固体分散体在30℃/65%RH的条件下储存3个月后,仅有少量药物发生重结晶,溶出度有轻微下降。良好的稳定性主要归功于药物与Gelucires形成的氢键和二氧化硅的表面吸附作用。体内研究表明,固体分散体的降压作用明显高于纯药物。
113 肠溶性载体材料
11311 纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸脂(C AP)、羟丙甲纤维素酞酸脂(HP MCP)、邻苯二甲酸羟丙基纤维素(M P MCP)及缩乙基纤维素(C MEC)等。
11312 聚丙烯酸树脂类 国外常用Eudragit L、Eudragit S 等,相当于国内的聚丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号。
这类载体材料对pH敏感,所制备的固体分散体具有pH 依赖性。可用于制备胃中不稳定的药物的肠溶固体分散体,也可用于制备缓释固体分散体。由于肠溶固体分散体不在胃液中溶出仅在肠液中溶出,延缓了释药时间,因而制剂具有缓释效果。如刘善奎等[8]用Ⅱ号丙烯酸树脂做载体,加入聚乙二醇做致孔剂,制备了盐酸尼卡地平的肠溶固体分散体,达到了肠溶缓释的效果,在pH618的缓冲液中,10h仅溶出48136%。
114 联合载体
1982年国外有文献报道,采用联合载体制备固体分散体优于单一载体。采用联合载体可优化载体系统的物化性质,所制备的固体分散体具有稳定、增溶和调整释放速度的作用[9]。
管清香等[10]分别用PEG6000、Pol oxa mer188做载体制备尼莫地平与载体比为1∶4的固体分散体,并将二者以不同比例联合做载体制备尼莫地平与载体比为1∶4的固体分散体。体外溶出实验表明,联合载体制备的固体分散体溶出速度较快。赵甘霖等[11]采用HP MC与P VP k30作联合载体,制备尼莫地平的固体分散体,然后压片。体外溶出实验表明,尼莫地平以零级动力学释放。Kohri等[12]用HP MC及其酞酸酯(HP MCP)作载体,制备了驱虫药丙硫咪嗪的固体分散体,溶出速度快,用其制备的颗粒剂生物利用度比物理混合物高3倍多。
联合载体能提高或改善固体分散体质量的机制尚未明确,可能是因为载体与药物之间发生了相互作用,如氢键、吸附作用等,使药物能够稳定的以亚稳态、无定形等形式存在;也可能是因为联合载体间的相互作用(如氢键、分子间力)使其形成统一的多元体系,从而优化了整体的性质。
制备固体分散体,一般应根据相似相溶的机制选择与药物溶解性相对应的载体。可选用单一载体,也可选用联合载体。选用联合载体时需要考虑各载体的化学结构和理化性质是否有利于形成稳定的统一体系。
2 分散体的成型技术
固体分散体常用的制备方法有:熔融法、溶剂法、熔融2溶剂法。此外还有研磨法、喷雾(冷冻)干燥法和双螺旋挤压法。近年来也有报道利用喷雾冷冻干燥法、静电旋压法和超临界流体技术制备固体分散体。
211 喷雾(冷冻)干燥法
喷雾或冷冻干燥法,是将药物与载体共溶于溶剂中,喷雾干燥或冷冻干燥而成固体分散体的方法。喷雾干燥法干燥温度低,对热敏感的药物非常适用。冷冻干燥法适用于易分解或氧化及对热敏感的药物。这类方法制备的固体分散体稳定性好。
最新的研究表明,喷雾干燥和冷冻干燥可以结合起来,即喷雾冷冻干燥法(s p ray freeze drying method),可制备出更稳定的固体分散体。其原理是将药物的溶液进行喷雾处理,然后采用冷冻干燥技术干燥所形成的雾滴。Van D r ooge 等[13]以菊糖为载体采用这种方法制备了Δ92四氢大麻酚(Δ92tetrahydr ocannabinol,T HC)的固体分散体。将菊糖制备成水溶液、THC溶于叔丁醇,两种溶液按体积比6∶4混合。然后将混合溶液进行喷雾处理,雾滴通入液氮中冷冻。瞬间冷冻好的雾滴悬浮在液氮中,将此混悬液蒸发掉液氮再进行干燥。冷冻干燥结束,将所有的样品放在盛有二氧化硅凝胶的真空干燥器中,室温下放置1d以上。制得的固体分散体粉末,经空气分析器式吸入器分散后,可以形成气雾剂,分散颗粒的空气动力学粒径分布范围适合制备肺部给药系统。而且其稳定性很好,在20℃/RH45%的条件下,纯THC放置50d即完全降解,喷雾冷冻干燥制备的粉末放置315个月,仍有85%以上的THC存在,而冷冻干燥制备的粉末放置115个月,只有不足85%的T HC存在。当固体分散体的载药量较高时,喷雾冷冻干燥在稳定性上的优势更加明显。这种优势可能来自于喷雾冷冻干燥过程中的快速降温。在喷雾冷冻干燥过程中,雾滴的表面积大传热快,可以瞬间冷冻,这减少了菊糖或THC从尚未凝固的溶液中发生相分离的时间,从而减少了THC与菊糖不充分混匀的风险。所以,同冷冻干燥相比喷雾冷冻干燥更适合于制备固体分散体。
212 静电旋压法(electr ostatic s p inning method)
Verreck等[14]将依曲康唑与HP MC的物理混合物溶于乙醇和二氯甲烷的混合溶液,用静电旋转器的喷咀喷出并分
别采用16,14,24k V的电压处理混合溶液,得到了具有不同直径的纤维。他们用扫描电子显微术和DSC对制备所得的纤维状样品做了物相分析,并测定了其溶解速率。DSC显示,依曲康唑与HP MC形成了固体分散体。扫描电子显微技术的扫描显示影响纤维直径的因素主要是药物/聚合物比例和静电压。
溶出实验中,不同直径的纤维状固体分散体以不同的包装方式投入溶出介质。在测定时间内,固体分散体完全溶解而物理混合物几乎不溶。溶出速率受3个因素影响:药物/聚合物比例、纤维直径、投药方式,可以通过这3种因素的调节控制释药速率。
其原理实际是共沉淀法(溶剂蒸发法),用静电压除去有机溶剂。
由于可通过控制药物/聚合物比例和静电压控制纤维状固体分散体的直径,进而调控释药速率,静电旋压法可能成为制备固体分散体和控释制剂的优良方法。若研究得到进一步完善,此方法在大规模制备固体分散体方面具有很好的前景。
213 超临界抗溶解法(supercritical anti2s olvent p reci p itati on, S AS)
超临界流体技术制备固体分散体的原理类似于共沉淀法,将药物与载体共同溶解于有机溶剂中,超临界流体将有机溶剂萃取走,药物均匀分散在载体中得到固体分散体。这要求药物和载体在所选择的超临界流体中不溶或具有极小的溶解度。这种制备方法称为超临界抗溶解法。
Rodier等[15]利用超临界流体技术将难溶于水的药物efluci m ibe[(S)22′,3′,5′2tri m ethyl24′2hydr oxy2dodecylthi ophe2 nyl2acetanilide]制备成固体分散体,增大了efluci m ibe的溶解度并改善了其溶出曲线。具体操作分为3个过程:抗溶解、熟化、反萃取。
超临界抗溶解过程(supercritical anti2s olvent)也称为共结晶过程,将efluci m ibe和γ2CD溶于二甲基亚砜(DM S O),通过HP LC的泵将DMS O溶液注入超临界C O
2
流中,将两者混合均匀后喷入膨胀室。在一定温度和压力下,DMS O被超
临界CO
2
流体迅速萃取走,而efluci m ibe和γ2环糊精(γ2C D)发生共结晶形成均匀分散的固体粉末。熟化过程(maturing step)中,共结晶粉末被润湿并在超临界条件下静置数小时,这一过程使药物溶出度进一步增大并使溶出情况得到改善。
由于共结晶粉末中仍残留有少量DM S O,必须让超临界CO
2流体通过粉末以萃取走DMS O,这即是反萃取过程(stri pp ing step)。但这一过程具有不可忽视的缺点:超临界C O2流体也会萃取走一小部分活性物质。因而有必要研究此过程中的各项操作参数,以减少损失。
Won等[16]分别用常规溶剂蒸发法(conventi onal s olvent evap rati on,CSE)和超临界抗溶解法制备了非洛地平的固体分散体。两种方法都可将非洛地平从结晶态转变为无定形态。S AS同CSE相比,所制备的固体分散体颗粒更小,颗粒的流动性更好,有机溶剂残留量更小。而且S AS能更好的提高药物的溶出度,并能改善其溶出曲线。S AS制备的固体分散体颗粒2h内可以溶出超过90%的非洛地平。
超临界抗溶解法可以代替共沉淀法,成为更有前景的固体分散体制备方法。
3 结 语
应用固体分散技术改善难溶性药物的溶出度并提高其生物利用度以及制备缓控释制剂是近年来药剂学研究中的热点,在载体材料、制备方法方面已经取得了一定进步,制备的新制剂具有显著的优势及广阔的应用前景。但制剂的老化问题仍没有得到根本解决,实际应用受到很大限制。
因为固体分散体的制备方法中,很多方法都转变了药物的物理结构,通常成为无定形、部分无定形或药物的过饱和固态溶液,从热力学上讲,这些状态都是不稳定的,有转化为稳定的药物结晶的趋势[17218]。1998年国外市场上Abbott公司的抗病毒药利托那韦(rit onavir)的固体分散物硬胶囊栓(Norvir)就因老化问题而退出市场[19]。
老化通常与药物浓度过高、载体不适合、贮存密封不好等因素有关[20]。某些载体材料如PEG在高温、高湿条件下贮存时自身的理化性质不稳定,也可能与药物发生化学反应,影响固体分散体的质量。因此,制备固体分散体需注意:不盲目追求高载药量,全面了解所要采用的载体的性质,密封贮存并严格控制贮存条件;通过加速试验考察贮存期间固体分散体分散度和溶出速率的变化,观察药物和载体理化性质的变化,以期明确老化原因制备最佳固体分散体。REFERENCES
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(收稿日期:2006204205)
●中国药学会药学学科发展报告发布会暨学科发展前沿研讨会在京召开 为贯彻全国科技大会精神和落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年)》,促进我国学科发展和学术建设,受中国科协委托,中国药学会承担了药学学科发展研究工作,负责编制并已出版《药学学科发展报告(2006-2007)》。在此基础上,为充分发挥学会在药学学科建设中的重要作用,共享学术研究成果,把握药学学科发展脉搏,2007年5月25日“中国药学会药学学科发展报告发布会暨学科发展前沿研讨会”在北京京东宾馆召开,来自全国各地的百名药学专家参加了本次会议。我会代理事长桑国卫院士、副理事长张礼和院士出席会议并讲话,李少丽秘书长、胡茵副秘书长、田颂九副秘书长分别主持会议。来自我会所属专业委员会的十三名专家分别就我国中药与天然药物、药物化学、生化与生物技术药物、药剂学、抗生素、药物流行病学、医院药学、军事药学、药事管理、药物分析、老年药学、海洋药物、制药工程等学科内容进行了学科发布和报告。
通过本报告,可以勾勒出我国药学学科领域发展的特点及趋势。主要表现在以下几个方面。一是基础研究取得了一些可喜的成果,生化与生物技术药物学科的发展和研究开发水平显著提高,使发展享有自主知识产权的新生化与生物技术药物的能力增强,并取得一定成绩。海洋生物活性先导化合物的发现,海洋生物中代谢产物的结构多样性研究,海洋生物基因功能及其技术,海洋生物大分子的研究,海洋药物研发等,在国际上引起高度的关注,多个海洋新药进入临床研究。药用植物的人工种植方面取得突破性进展,常用中草药的化学成分及有效成分研究继续受到关注,苔藓、地衣、真菌(包括内生菌)等低等植物化学成分研究已经引起足够的重视并取得了初步成果。二是药学发展更加注重服务国家经济建设,2006年药品安全性问题越来越多地引起全社会的关注和重视,药品不良反应监测组织体系初步建成,药品不良反应病例报告数量和质量逐年增加和提高,药品不良反应监测信息化建设步伐加快,建立了全国药品不良反应监测信息通报制度,发挥了为药品监管正确决策提供科学依据的作用。医院临床药学工作更加深入,大力提倡全程化药学服务实践;医院药学信息系统建设受到重视,药学服务信息化和智能化进程加速。中药制药工程在全国形成了广泛的技术协作网络,先后在我国东部、南部、北部和中部建立了国家级中药工程技术中心、中试基地和相关机构等,为中药工业的现代化起到推进作用。三是学科间交叉渗透融合趋势日益明显,药物化学领域出现了一些新观点,化学信息学新学科发展迅速。药物分析技术在组学(基因组、转录组、蛋白组和代谢物组学)研究中发挥了重要作用。高内涵和高通量活性筛选技术在国内也已经作为活性天然产物发现的重要手段。四是我国药学学科发展整体水平仍需大幅提升,近两年来,尽管我国药学学科发展取得一些重要进展,但是从整体来看,我国在创新药物研发方面与发达国家还有很大差距,自主创新的环境依然不尽如人意,自主创新的能力依然较弱。以药物化学为例,研究与开发在组织上脱节,在研新药成熟程度差、进展速度慢;重复研制的现象有增无减;药物筛选工作滞后;新药研究与产业化条件差;新药研制的经费投入严重不足、经费管理体制不尽合理。在药剂领域,创新制剂的研究水平总体落后,品种少,规格少,缺少自主知识产权,生产规模小,缺乏竞争力的现象比较突出。创新药物制剂研究单位主要还是集中在高等院校和科研院所。在药物流行病领域,虽然我国药品不良反应监测体系基本框架已初见端倪,相关的法律法规体系、工作机制建设也已经初步建立,但是,较之国际先进水平、WHO有关国际标准、尤其是与欧美等发达国家相比还相差较远。特别是我国药品上市后的用药风险问题目前依然严峻,药品不良反应漏报情况还普遍存在等。[本刊讯]
固体分散体题目及答案
固体分散体、微囊 练习题： 一、名词解释 1．固体分散体：是指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系。 2．包合物：是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构形成的超微粒分散物。 3．微囊：是利用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹而成微型胶囊。 二、选择题 （一）单项选择题 1．以下应用固体分散技术的剂型是D A.散剂 B. 胶囊剂 C.微丸 D.滴丸 E.贴片 2．下列有关环糊精叙述中，错误的是A A.环糊精是由环糊精葡萄糖转位酶作用于淀粉后形成的产物 B是水溶性、还原性白色结晶性粉末 C.是由6-10个葡萄糖分子结合而成的环状低聚糖化合物 D.结构为中空圆筒型 E.其中以β-环糊精溶解度最小 3．以下利用亲水胶体的盐析作用制备微囊的方法是A A.单凝聚法 B.复凝聚法 C.溶剂-非溶剂法 D.界面缩聚法 E.喷雾干燥法 4．用β-环糊精包藏挥发油后制成的固体粉末为B A.固体分散体 B.包合物 C.脂质体 D.微球 E.物理混合物 5．包合物制备中，β-环糊精比α-环糊精或γ-环糊精更为常用的原因是B A.水中溶解度最大 B.水中溶解度最小 C.形成的空洞最大 D.分子量最小 E.包容性最大6．固体分散体中药物溶出速率快慢顺序正确的是D A.无定型＞微晶态＞分子状态 B.分子状态＞微晶态＞无定形 C.微晶态＞分子状态＞无定形 D.分子状态＞无定形＞微晶态 E.微晶态＞无定形＞分子状态 7．下列哪种材料制备的固体分散体具有缓释作用C A．PEG B．PVP C．EC D．胆酸 E．泊洛沙姆188 8．固体分散体存在的主要问题是A A.久贮不够稳定 B.药物高度分散 C.药物的难溶性得不到改善 D.不能提高药物的生物利用度 E.刺激性增大 9．β-环糊精结构中的葡萄糖分子数是C A．5个 B. 6个 C. 7个 D. 8个 E. 9个 10．制备固体分散体，若药物溶解于熔融的载体中呈分子状态分散者则为B A.低共熔混合物 B. 固态溶液 C. 玻璃溶液 D.共沉淀物 E.无定形物 11. 以下属于可生物降解的合成高分子材料为A A.聚乳酸 B.阿拉伯胶 C.聚乙烯醇 D.甲基纤维素 E.聚酰胺 12. 单凝聚法制备微囊时，加入硫酸钠水溶液的作用是A A.凝聚剂 B.稳定剂 C.阻滞剂 D.增塑剂 E.稀释剂 13.以下有关微囊的叙述中，错误的是E
姜黄素固体分散体的制备及脂质体的制备
实验十八固体分散体的制备及体外溶出度考察 一、实验目的 1.掌握熔融法制备固体分散体的工艺流程和操作； 2.熟悉固体分散体的鉴别方法； 3.了解固体分散体常用的载体材料。 二、实验指导 固体分散体是药物与载体形成的以固体形式存在的分散系统，其具有以下优点：（1）提高水难溶性药物的生物利用度；（2）控制药物释放；（3）提高药物稳定性；（4）掩盖药物的不良气味和刺激性；（5）液体药物固体化。药物制备成固体分散体后可根据需要再制成适宜剂型，如胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂、滴丸剂等。 固体分散体的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。常用的水溶性载体材料有：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆188（pluronic F68）等，多用于制备速释型固体分散体。难溶性载体是制备缓释型固体分散体的常用材料，包括乙基纤维素（EC）、含季铵基团的丙烯酸树脂（EudragitE、RL、RS等）棕榈酸甘油酯、巴西棕榈蜡等。肠溶性载体一般选用醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、聚丙烯树脂（Eudragit L、Eudragit S）等。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。 固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法、溶剂喷雾干燥法或冷冻干燥法。其中，熔融法是指将载体加热至熔融后加入药物搅匀，迅速冷却成固体，再将该固体在一定温度下放置使成为易碎物，适用于熔点较低的载体材料，如聚乙二醇类。溶剂法又称共沉淀法，是将药物与载体共同溶解于有机溶剂中，再除去溶剂，使药物与载体材料同时析出，经干燥得到固体分散体，适合于易溶于有机溶剂、熔点较高的载体材料，如PVP、EC等。 药物与载体是否形成固体分散体及药物的分散状态可通过溶出速度、平衡溶解度、熔点的测定、X-射线衍射、差热分析及偏光显微镜等方法验证。 三、实验仪器与材料 1. 仪器与器皿：蒸发皿、培养皿、研钵、不锈钢微量药勺（刮）、玻璃棒、80目筛网、1 mL 移液管、10 mL容量瓶、干燥器、水浴锅、冰箱、电子天平、紫外分光光度计、溶出仪等。 2. 材料与试剂：姜黄素原料、姜黄素对照品、PGE6000、N, N-二甲基甲酰胺（DMF）、十二烷基硫酸钠（SDS）、一次性注射器（5 mL）、一次性针头滤器（水系，0.45 μm，13 mm）、5 mL离心管、无水氯化钙等。
现代药剂学的发展
现代药剂学的发展 药剂学是研究药物剂型及制剂的一门综合性学科，其主要研究内容包括：剂型的基础理论、制剂的生产技术、产品的质量控制以及合理的临床应用，研究、设计和开发药物新剂型及新制剂是其核心内容。随着科学技术的飞速进步，特别是数理、生命、材料、电子和信息等科学领域的发展和创造，极大地推动了药剂学的发展，使药剂学从经验探索阶段步入了科学研究阶段。 现代药剂学的核心内容是：在现代理论指导下，应用现代技术开展药物剂型及制剂的研究，在完善和提高现有普通剂型及制剂的生产技术、质量控制的同时，药物传递系统（drug delivery system, DDS）的出现是药剂学领域中现代科学技术进步的结晶，大量新型药物剂型及制剂的问世是药剂学研究领域中取得突破性进展的重要标志性成果。 药剂学总体发展方向： ?基本理论（缓控释、透皮、靶向理论） ?新剂型、新制剂、新辅料（高分子胶束等） ?新技术、新机械和设备（粉末直接压片等） ?中药、生物技术药物制剂 剂型重要性（作用特点）： 1）剂量准确、给药方便 2）改变药理作用 3）降低毒副作用（“三小”：毒、副作用、剂量小） 4）增加稳定性 5）调节给药速度（“三效”：高、速、长效） 6）提高疗效（“三定”：定量、定时、定位） 药物制剂或剂型必须具备的基本要素：安全、有效、稳定、质量可控、使用方便综合现代药剂学研究领域中取得的主要成果，概括为：快速起效、缓控释和靶向性新技术、新制剂与新剂型。本文主要综述近年来现代药剂学研究领域中取得的新进展。 1．快速起效新技术、新制剂与新剂型 根据某些需及时治疗的疾病（如心绞痛等），尽管临床首选方案是采用注射给药，但该用药方案必须在医疗机构中实施，对处理远离医疗机构的突发性病例无能为力，虽然散剂、颗粒剂、泡腾制剂的冲服固然有快速起效作用，但携带和使用极为不便，因此，研制具有快速起效、携带方便的药物制剂及剂型是其主要研究方向，口腔、鼻腔和肺部给药系统为研究热点1.1 速释型口腔给药系统药物经口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避
固体分散技术--药剂研发技术经验总结
固体分散技术在药剂学中的研究进展 [作者：未知来源：医学资讯网【字体：小大】繁体版］ 摘要综述了近年来国内外固体分散技术在药剂学中的应用进展，讨论了迄今固体分散技术研究过程中的一些主要发展，包括制备及影响因素、稳定性、释药、各种剂型等，指出了它的发展前景和尚待解决的问题。 在药剂学中，常采用固体分散技术来提高难溶性药物的溶解性能，从而来提高药物的生物利用度，增加药效。 1、药物/聚维酮（PVP）系统 PVP在许多有机溶剂和水中都具有良好的溶解能力，因此通常用溶剂法来制备以PVP为载体的固体分散物。 PVP主要用于提高水难溶性药物的溶出，通常可以将之与主药共同溶于溶媒中，然后采用真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等方法除去溶剂，最终形成药物与PVP的共沉淀物。 药物/PVP系统的释药行为受多种因素影响。单从PVP的用量来看，通常得到的结论是随着PVP用量的增大，药物在水中的溶出速率和溶出程度都有所提高。 不同型号的PVP对固体分散物的释药效果也有很大影响。一般随着PVP相对分子质量的增加，粘度也随之增加，不同相对分子质量的PVP与药物的相互作用强度不同。 药物/PVP固体分散系统一般应选用药物和PVP都能溶解的溶剂或混合溶剂。 在用PVP制备共沉淀物的过程中一般都会遇到所得物粘稠、溶媒难以除尽的问题，而且最后产物一般都具有很强的引湿性，这种情况可尝试采用溶剂沉积法解决 2、药物/聚乙二醇（PEG）系统 一般使用相对分子质量为1000～20000的PEG作为固体分散体载体，由于这个范围内的PEG的熔点都很低，所以一般采用熔融法制备。PEG在水中的溶解良好，也能溶于多种有机溶剂，所以也可以采用溶剂法制备。 PEG固体分散体一般是低共融物或固体溶液。 PEG的相对分子质量对药物/PEG系统的释药影响比较复杂。对不同的药物，呈现不同的结果。 3、药物/丙烯酸树脂（EU）系统 EU是甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的统称。以丙烯酸树脂作为载体制备固体分散体来改变药物溶解性能的研究很多，一般都采用溶剂法制备。 4、药物/乙基纤维素（EC）系统 EC是纤维素的乙基醚，用其为载体制备固体分散体常应用在缓控释方面。一般采用溶剂法制备，其优点是不易吸湿。 5、其他 5.1羟丙基甲基纤维肽酸酯（HPMCP） HPMCP是一种肠溶材料，制备固体分散体最为常用的型号是HP-55，其在pH值5.5开始溶解周。以HPMCP为载体制备固体分散体来改变药物的溶解性能和提高生物利用度有很多成功的报道。 5.2尿素尿素是最早应用到固体分散技术的辅料之一，在水中和许多有机溶剂中都有很好的溶解度。但由于尿素所形成的固体分散物中很多溶解性提高得不如其他辅料显著，而且相当部分形成的是简单的低共熔混合物，所以现在不常用于固体分散体的载体。
第一节固体分散技术 - 第十八章
第十八章制剂新技术 第一节固体分散技术 一、概述 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。 主要特点：1. 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度 2. 控制药物释放；或控制药物于小肠释放 3. 其次是利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化 4. 掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。 主要缺点：药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。 二、载体材料 固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。 （一）水溶性载体材料 常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 1．聚乙二醇类最适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000，熔点较低（55~65℃），毒性小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。不干扰药物的含量分析。主要用于增加某些药物的溶出速率，提高药物的生物利用度（例子）；也可PEG也可作为缓释固体分散体的载体材料（例子）。 溶出速度影响因素：主要受PEG分子量影响，一般随PEG分子量增大，药物溶出速度降低。 注意：药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体。 2．聚维酮类PVP对许多药物有较强的抑晶作用，作为载体材料具有普遍意义。 特点：用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善（例子）。 缺点：易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶（例子）。 3．表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。 常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188），可大大提高溶出速率和生物利用度（例子）。 4．有机酸类枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。 5．糖类与醇类糖类：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 6．其它亲水性材料亲水性聚合物，如改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、低粘度HPMC、胃溶性
药剂学综述栓剂的研究进展[1]
栓剂的研究进展 【摘要】栓剂是古老剂型之一，栓剂不仅可以起局部治疗作用，还可以起全身治疗作用。近年来栓剂广泛应用于临床各科，应用筒单方便，效果明显可靠。对近年来栓刺的特点、处方组成、制备工艺、新型栓剂等方面进行了综述。随着新制药技术和新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用也显著增加，出现了很多新型栓剂，如中空栓剂、双层栓剂、泡腾栓剂等，中药栓剂也得到了一定发展。【关键词】栓剂；研究概况；综述；新剂型； 引言：栓剂是古老的外用固体制剂。在我国，汉代时期就已有对栓剂的记载。栓剂系将药物与适宜基质制成的有一定形状供腔道给药的固体制剂。随着栓剂新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，栓剂现已生产的品种和数量都显著增加，如中空栓、泡腾栓、微囊栓、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，尤其中药栓剂不断涌现，栓剂的研发热潮仍在进行中。 1 .栓剂概述[1] 栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固 体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞人人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖。 2.栓剂分类 2.1按作用
分局部作用栓剂和全身作用栓剂。 2.2按应用部位 分直肠栓、阴道栓、尿道栓、脐栓、耳栓等，其中直肠栓和阴 道栓最为常见.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做过栓剂直肠实验。2.3按形状大小 有圆锥形、圆柱形、鱼雷形和球形、卵形、鸭嘴形等，前者多为肛门栓，塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压人直肠内。后者多为阴道栓，亦称阴道弹剂，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大，因此以鸭嘴形较好。 2.4按基质 1．脂肪性基质，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯类、乌桕油和氢化油等。 2．水溶性及亲水性基质，包括甘油明胶、聚乙二醇类、吐温一6l等。 2.5按剂型 分双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。【3】 3．栓剂作用特点【4】 栓剂给药的作用包括两个方面：其一为栓剂在腔道内起局部作用；其二为栓剂中的药物经由腔道吸收进入血液而发挥全身作用。局部作用主要为润滑抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。这类局部作用是栓剂的特色和长处之所在，因其能够将药物直接送达病所。所以疗效显著，副作用小。全
固体分散体制备技术
固体分散体制备技术进展 ［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。 研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。 ［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散技术是指制备制剂时将固体药物，特别是难溶性药物高度分数在另一种固体载体中的新技术。其主要特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。1961年Sekiguchi等【1】提出了固体分散体（solid dispersion,SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,溶出速率增高,也更易吸收。固体分散体在中药制剂上的应用始于1970年芸香油滴丸的上市。Chiou等【2】于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。1978年Francois等【3】
首次提出固体分散体在熔融时装入硬胶嚷中，在室温下固化。此后,人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的多用于改变难溶性药物的溶解性能，制备高效，速效制剂，所采用辅料的品种越来越多，工艺也趋于成熟。 固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[4]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早实际应用却是丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。 近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。 １固体分散体增加药物溶出的机制 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ?Ｓ?Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物
固体分散体的制备
固体分散体的制备 沈阳药科大学 药物制剂实验教学中心
一、实验目的 1.掌握共沉淀法及溶剂-熔融法制备固 体分散体的制备工艺。 2.初步掌握固体分散体形成的验证方法。
二、实验指导 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用性质不同的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物释放及控制药物于小肠释放等。固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。
固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。若达到增加难溶性药物的溶解度和溶出速率用药目的，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。
固体分散体的类型有，固体溶液，简单低共溶混合物、共沉淀物。 固体分散物制备方法有熔融法、共沉淀法、溶剂熔融法。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、亚稳定态及无定形态、胶体状态、微晶状态。可选择下列方法溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法等进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。 固体分散体的速释原理是药物分散状态或药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物溶出具有促进作用。
三、实验内容与操作 尼莫地平-PVP共沉淀物的制备 1.处方 尼莫地平0.2g PVPk30 1.0g
常用固体分散技术
中国畜牧兽医报/2008年/5月/4日/第011版 动物保健 常用固体分散技术 卢胜明 李英伦 固体分散技术通常是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态分散在另一种水溶性材料或分散的难溶性、肠溶性材料中，呈固体分散体。 固体分散技术是上世纪60年代初开始发展起来的新技术，研究表明，应用固体分散技术，可显著改善难溶性药物的溶解度、溶出速率及生物利用度。近年来，采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散技术，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。其中后3种剂型在兽药生产中有重要意义。目前固体分散技术在兽药制剂中应用极少，在国内兽药制剂技术普遍偏低的情况下，固体分散技术为兽药的剂型改革提供了新途径。 载体材料 固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，几种载体材料可联合应用，以达到所要求的效果。 水溶性载体材料常用的有高分子聚合材料、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 (1)聚乙二醇类。聚乙二醇类具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中黏度骤增，可防止药物聚集。（2）聚维酮类。聚维酮化学名称为聚N 一乙烯基毗咯烷酮，为高分子聚合物。无毒，熔点较高，对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对多种药物有较强抑晶作用，但成品对湿稳定性差。PVP医药上常用规格包括PVPk15、PVPk30、PVPk90等。(3)表面活性剂类。作为载体材料的表面活性剂大多含有聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大。常用的有泊洛沙姆，一种环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，为片状固体，毒性小，对黏膜刺激性极小。（4）有机酸类。该类载体材料的分子量较小，如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。此类一般不适用于对酸敏感的药物。 难溶性固体材料（1）纤维素。乙基纤维素，溶于有机溶剂，有较大黏性，载药量大，稳定性好。EC固体分散体中释药率受扩散控制，EC用量对释药速度有很大影响。在EC固体分散物中加入羟丙基纤维素。PVP、PEG等水溶性物质作孔调节释药速度，可获得理想的缓释效果。（2）聚丙烯酸树脂类。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对机体无害，多用于制备缓释性的固体分散体。为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料。常用品种有聚丙烯酸树脂。（3）其他类。常用的有胆固醇β-谷甾醇、棕榈酸甘油脂、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料。 肠溶性载体材料（l）纤维素类。常用的有醋酸纤维素酯、羟丙基甲基纤维素酚酸酯及羧甲基纤维素等，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道中释放和吸收、生物利用度高的固体分散。（2）聚丙烯酸树脂类。常用Ⅱ及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH值大于6的介质中溶解，后者在pH 值大于7以上的介质中溶解，两者可合用，制成缓释型固体分散体。 常用固体分散技术 不同药物采用何种分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等，常用下列5种方法制备固体分散体。 熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将此熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使其骤冷成固体。再将此固体在
生物药剂学的研究进展及展望
生物药剂学的研究进展及展望 宗文君 2008357771967 摘要 通过回顾生物药剂学研究进展的几个方面的进程，加深生物药剂学的学习，进而对生物药剂学未来的发展进行展望。 关键词 生物药剂学研究进展、生物药剂学、生物药剂学展望、药物动力学的研究进展、苷类天然药物的生物药剂学研究进展。 药剂学与生物药剂学的发展 从1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用的综合性技术科学。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和渗入，使药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physical Pharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学(biopharmaceutics)的新时代。20世纪80年代，由于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用，以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinical pharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drug delivery system，DDS)时代，药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题，所以21世纪的药剂学是药物制剂向系统工程制品发展的DDS 新时代。 药物动力学的研究进展 群体药物动力学群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 时辰药物动力学时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。
固体分散制剂技术的原理与发展历史
固体分散体制剂技术的原理与发展历史 药本九九尹超群 3031999024 ［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系。研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化；也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一综述。 ［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[1]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能， 加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早出现于丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。1956年Bjornssion等开始用水溶性的聚乙二醇(PEG)4000为基质，植物油为冷却剂制备苯巴比妥滴丸。但大多数学者仍认为固体分散技术是60年代由Sekiguchi（1961年）制备磺胺噻唑（ST）—尿素固体分散物开始逐渐发展起来的一种新方法。 近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一简略介绍。 １固体分散体增加药物溶出的机制［２］ 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ·Ｓ·Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物表面积，Ｃ为溶解度），溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。 2 固体分散体分类 固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓（控）型固体分散体和靶向释药型固体分散体。 2.1 速释型固体分散体。 速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。 对于难溶性药物而言。利用水溶性或体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用溶融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴九，结果表明，别成分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h 内方吸收44.3％，药物-载体比1：10-1：5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。
药剂学综述 新型栓剂的研究进展
新型栓剂的研究进展 药学2班万国运 2010071202【摘要】栓剂系指药物与适宜基质制成的供腔道给药的固体状制剂，具有适宜的硬度和韧性，无刺激性，引入腔道后在体温条件下能熔融、软化或溶解，且易与分泌液混合，逐渐释放药物。栓剂既可起局部作用，也可通过吸收进入血液循环而起全身作用。栓剂用于局部治疗时，药物直接作用于病灶，并逐渐释放药物，与其他药物相比，作用时间长、作用强。用于全身治疗时，由于药物在直肠吸收，药物避免了首过效应和胃中酶的破坏，不但可减少药物的毒副作用，而且起效快，并可免去打针吃药之痛苦。由于栓剂疗效确切，且不易受其他条件影响疗效的发挥，因此人们自然而然地想把更多的药物制成栓剂。但传统的普通栓剂又不能满足这一要求，所以各国相继开发了一些新型栓剂，笔者通过查阅文献就几种常用的新型栓剂的研究进展做一概述。 【关键词】新型栓剂；中空栓剂；双层栓剂；缓释栓剂；微囊栓剂；泡腾栓剂；凝胶栓剂 栓剂亦称塞药或坐药，是一种传统剂型，在国内外都有悠久的历史。我国用栓剂治疗疾病最早可上溯至《史记》，后汉《伤寒论》中有载有蜜煎导方，就是用于通便的肛门栓，晋代《肘后备急方》载有鼻用栓剂和耳用栓剂。国外公元前1550年埃及的《伊伯氏纸 草本》中也有栓剂的记载[1] 。栓剂的发展很迅速，近年来，随着制 药新技术、新基质的出现，栓剂的研究及使用显著增加，出现了中空栓、双层栓、缓释栓、微囊栓、泡腾栓、凝胶栓等新型栓剂。 1. 中空栓剂
中空栓剂以空白或含药基质为外壳,中空部分填充液体或固体药物的一种栓剂。是1984年渡道善照等研制的新型栓剂，与普通栓相比，中空栓剂的栓壁薄，在2分钟内软化释放，起效远快，表明中空栓剂有释药速度快的优点；中空栓剂药量可以调整，在临床上预先制备中空栓剂外壳，据临床需要临时填充药物；对于治疗窗窄的药物，可根据血药浓度监测调整住院患者的用药方案，以确保疗效和减少不良反应，便于个体化用药；中空栓剂还可增加制剂稳定性[2] 。 Shegokar等[3] 在研究扑热息痛中空栓中加入辅料对药物在体内 释放的影响时得出当加入硫代琥珀酸二辛钠和微分硅胶可以延长扑热息痛释放时间，甘油酯和Capryol PGMC可作为佐剂来加快扑热息 痛的释放，增加疗效。李维等[4] 制备环丙沙星中空栓时，先配置 PVP不同浓度溶液待用，将半合成脂肪酸脂 (基质 ) 适量, 置合适容器中, 于 60 ℃水浴中融化后搅匀。采用内加辅料法将融化好的基质迅速注入涂有液体石蜡的栓模中, (栓模中心部分有一空心管) , 于室温 20 ℃静置两分钟, 形成空腔, 于空腔内定量注入 0.3 ml PVP液和环丙沙星原料药, 尾部封基质并刮平, 启模即得。外加辅料法: 融化好的基质按定量加入0.3 ml/粒 PVP液, 搅匀, 迅速注入中心有一空心管栓模中, 室温静置两分钟, 空腔内加环丙沙星,尾部封基质并刮平, 启模即得。研究结果显示该中空栓的制备对提高在胃内易受消化液影响的药物及难溶性药物的生物利用度问题具有 非常重要的临床意义。吴德敏等[5] 取半合成脂肪酸甘油酯适量于60℃ 水浴中融化，加入4%的吐温80，再加入过100 目筛的氨基葡萄糖细粉，搅拌均匀，注入事先消毒灭菌并涂抹甘油的栓模中，冷凝后
实验十+固体分散体的制备验证
实验十固体分散体的制备与验证 一、实验目的 １．掌握共沉淀法制备固体分散体的制备工艺。 ２．初步掌握固体分散体形成的验证方法。 二、基本概念及实验原理 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、无定型或微晶等状态均匀分散在固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物在小肠释放等。固体分散体作为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。 固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合载体。若以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率为目的时，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。 固体分散体的类型有：固体溶液、简单低共溶混合物、共沉淀物。固体分散体制备方法主要有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、无定形态、胶体状态、微晶状态。物相的鉴别方法有溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法、紫外光谱法等，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。 固体分散体的速释原理是药物分散状态，即药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物的溶出具有促进作用。 三、实验内容与操作 1.黄芩苷-PVP共沉淀物的制备 1.处方 黄芩苷 0.5g PVPk-30 4.0g 2.操作 （1）黄芩苷-PVP共沉淀物的制备称取黄芩苷0.5g，PVPk-30 4.0g，置蒸发皿内，加入无水乙醇10ml，在60-70℃水浴上加热溶解，在搅拌下快速蒸去溶剂，取下蒸发皿，置氯化钙干燥器内干燥、粉碎，即得。
现代药剂学的发展及我国药剂学的发展状况
现代药剂学的发展及我国药剂学的发展状况 【摘要】药剂学是研究药物配制理论、生产技术以及质量控制等内容的综合性应用技术学科。本文综述了近年来国内外在现代药剂学研究领域中取得的新进展。药剂学从50年代以前的调剂学进入到药剂科学的新时代，使制剂产品从传统经验工艺阶段上升到科学制药水平，又在有关学科的相互渗透下逐步形成为医学系统工程的重要组成部分。我国药剂学已从单纯的技术型学科向理论和应用相结合的综合性学科发展，与发达国家的差距正在缩小，但是，我们同时应清醒地认识到，我国的药剂学基础理论研究有待加强，应结合我国实际情况，从基础研究入手。 【关键词】药剂学；现代药剂学；新技术；基础研究 1药剂学概念 药剂学是研究药物配制理论、生产技术以及质量控制等内容的综合性应用技术学科。其基本任务是研究将药物制成适宜的剂型，保证以质量优良的制剂满足医疗卫生工作的需要。由于方剂调配和制剂制备的原理和技术操作大致相同，将两部分合在一起论述的学科，称药剂学。现代药剂学有很大发展，还包括生物药剂学、物理药剂学等。 药剂学是研究药物剂型及制剂的一门综合性学科，其研究内容主要包括：剂型的基础理论、制剂的生产技术、产品的质量控制以及临床的合理应用，研究、设计和开发药物新剂型及新制剂是其核心内容。20世纪90年代以来，随着高分子材料学、分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等学科的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入药物传递系统（drug delivery system,DDS）时代，缓控释、透皮、靶向、大分子药物给药系统及基因转导系统已逐渐成为其发展主流。 2现代药剂学的发展 在现代药剂学的发展中，首先对药剂学的基础理论方面的研究，有较大提高，回溯到50年代中，药剂学原来分为调剂学与制剂学，自从60年代以来，由于对药物制剂在体内的生物效应有了新的认识，改变了过去的“化学结构唯一决定药效论”的片面看法。而进一步认识到药物的剂型在一定条件下能较大程度地改变经效，这就是生物药剂学的观点。随着生物利用度理论的深入研究，进一步明确如何通过剂型选择、处方设计及工艺改革来影响药物从剂型中释放出来的速率，即改善药物的溶出和吸收，以提高药物制剂的生物利用度，使药物在体内发挥充分疗效。 其次在新剂型的研究方面，近年来着重研控制释放的种种剂型以达到缓释、恒释的目的，或探索靶向输送的各种剂型以及使药物引向病变部位达到较高的浓度，避免或减少药物对正常器官和组织的毒副作用。前者如缓释性眼用膜剂、经
经皮给药系统的研究进展sd
经皮给药系统研究新技术 徐兵斌2010515010 1摘要经皮给药系统（transdermal drug delivery systems, 简称TDDs）是药剂学中的一个新型领域，它在新技术、新剂型、新工艺中处于前沿的位置。现代药物经皮传递的概念、内涵、技术和应用范围已经远远地突破了传统的内容。“经皮传递”技术的进步反映了“经皮肤局部”将药物输入体内的最新成就，它可以应用于治疗全身性疾病和皮肤局部疾病，有比其他剂型更加安全、有效、稳定和患者依从性好的特优点。现对经皮给药系统促进透皮吸收的方法予以综述。 2关键词透皮吸收方法经皮给药系统新型促渗技术 3前言经皮给药系统是指通过皮肤给药以达到局部或全身治疗目的的一种给药途径。经皮给药行为主要包括药物释放、穿透和吸收，并直接受药物的理化性质、透皮给药系统和皮肤的影响。当前TDDS主要用于各种长期性和慢性疾病，包括心血管疾病、精神病、过敏性疾病、长期性胃肠疾病等，随着多学科理论和技术的发展，以及生产工艺材料设备的配合，TDDs将会更好地满足治疗的需求。随着经皮给药系统的不断发展，使对促渗机制的研究向分子水平迈进；实验方法更多更精密；药物代谢动力学方面的研究也在不断深入；促渗剂及促渗方法的研究开发更广更深，这就使得更多更好的经皮给药制剂被开发出来。4主体 4.1经皮给药系统严重挑战①.早期的透皮吸收的贴剂主要是“易于传递和吸收”的药物，分子量大多在400道尔顿以下，在高新技术发展的初级阶段起到开拓作用，如今，“难于传递和吸收”的药物（如难溶型药、多肽类生物药等）正是透皮吸收技术面临的严重挑战，其中最大的挑战之一就是打开亲水性药物的经皮传递通道。 ②.大量研究和开发压敏胶整体型的贴剂。它不仅限于全身作用的透皮系统，而且已经显示了对表皮及其下的病灶靶向治疗的优越性。从中药透皮贴剂的工艺和技术特点来看，开发整体贴剂是剂型改革的最优选择。 ③.开发新的物理的方法和技术，以提高药物经皮吸收生物利用度，如离子导入、大流量输入药物的电子促进药物传递和直接跨越角质的微造微针给药等。使一些过去认为经皮给药难以实行的多肽类、蛋白质类和一些基因或疫苗的传递成为可能，为经皮传递技术展现了美好前景。 ④.联合使用新的技术、新的装置或化学促进剂，使其发挥提高经皮给药效率的良好作用。
固体分散技术
固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。制剂中难溶性药物的释放一吸收与药物的分散状态关系极为密切，对其释放一吸收影响很大，以一般的粉碎方法制得的粗分散状态的粉末，往往生物利用度很低、这就需要通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，或通过改变用药途径来达到提高药物生物利用度的目的。 固体分散体技术 - 作用及特点 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 难溶性药物制成固体分散体后，药物以分子、胶体、无定型或微晶状态分散在载体中，比表面积增加，溶出速度加快。如：以PEG 20000为载体制备的阿司匹林-PEG 20000（1：9）固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物尼莫地平与聚乙二醇类经加热熔融形成简单低共熔物，实验表明，尼莫地平-PEG固体分散体可提高尼莫地平的体外溶出度。延缓释药速度 近年来，固体分散体技术又被应用于缓释制剂的产品开发中，通过选用适宜的载体材料（不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等）和适宜的药物与载体材料、孔道剂的配比，来获得释药速度理想的缓释固体分散物。如：以肠溶性材料为载体、用溶剂法制备的硝苯吡啶固体分散体就具有较好的缓释作用。又如：以水不溶性聚合物EC为载体，用溶剂法制备的酮洛芬级释固体分散体，其体外释放行为均符合Higuchi方程。 提高难溶性药物的生物利用度 难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用。实验表明，以 PEG 4000 -葡萄糖（1：1）为联合载体与异丁基哌嗪力复霉素（2：1）制成的固体分散体，其体外溶出效率好，生物利用度高。以PEG 6000为载体、用熔融法制备的无环鸟苷固体分散体，也同样具有较好的生物利用度。 提高药物的稳定性 固体分散体技术 不稳定药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于控制，并可降低成本。孙淑英等用熔融法或溶剂法将硝苯地平（NEP）与PEG固体先制成固体分散物，再与亲水性高分子材料HPMC等制成缓释片剂。释放度与稳定性实验表明，该缓释片不仅能达到缓释目的，而且具有良好的稳定性。
我国药剂学的现状与发展
我国药剂学的现状与发展 一药剂学概述 药剂学是研究药物配制理论、生产技术以及质量控制等内容的综合性应用技术学科。其基本任务是研究将药物制成适宜的剂型，保证以质量优良的制剂满足医疗卫生工作的需要。由于方剂调配和制剂制备的原理和技术操作大致相同，将两部分合在一起论述的学科，称药剂学。现代药剂学有很大发展，还包括生物药剂学、物理药剂学等。药剂学研究的核心内容是将原料药物（化学药、中药和生物技术药品）制备成适用于疾病的治疗、预防或诊断的医药品。 二药物制成剂型的目的 药物与剂型之间有着辩证的关系。药物本身的疗效固然是主要的，而剂型对疗效的发挥，在一定条件下，也起着积极作用。剂型常用的有30余种。新的剂型也在不断地发展与创造中。将来将会有更多的新剂型号应用于临床。剂型的需要主要有三个方面的原因：第一是药物性质的要求；第二是治疗目的与给药途径的要求；第三是应用，保管，运输方便的要求。 首先，由于药物的性质不同，就要求制成适宜的剂型，才能起到应有的药效作用，如胰酶遇胃液易致失效，不宜直接口服而应制成肠溶胶囊或肠溶片服用，使之在肠内发挥药效。又如胰岛素、硝酸甘油口服能被胃肠消化液破坏失效，因而前者须制成注射剂，后者常制成舌下含片应用。 其次，有时同一药物，剂型不同，其作用的快慢强度、持续时间及其产生的副作用均有所不同。例如茶碱为平滑肌松弛用药，它可以制成注射剂、片剂、栓剂及缓释制剂等到几种不同的剂型号，他们的药理作用基本相同，但注射剂是速效的，适宜于哮喘发作时用；栓剂量是直肠给药，避免了茶碱对胃肠的刺激性，减少了副作用；片剂的作用时间是中等的，便于生产和使用；缓释片可维持8~12小时，减少了服药次数，使哮喘病人可以免于夜间服药。 应当指出，有的药物制成不同的剂型后，则呈现出不同的治疗作用。如将硫酸镁制成浓溶液口服，有致泻作用，如将其制成注射剂量应用，则其作用与用途完全不同，可用于抗惊厥、子痫等症，而无致泻作用。 总之，在设计一种药物剂型时，除了要满足医疗、预防的需要外，同时须对药物的性质、制剂量的稳定性、生物利用度、质量控制以及和产、贮存、运输、