肺癌组织凋亡相关基因的表达意义(一)

肺癌组织凋亡相关基因的表达意义(一)

作者：王述民，马颖艳，程庆书

【关键词】肺肿瘤；癌基因；TUNEL；免疫组织化学；基因表达

【Abstract】AIM:TodiscusstheexpressionsoftheapoptosisrelatedoncogenesFas,Bcl2,Baxandp53inlungcancertis suesandtheirsignificance,inordertoprovidethetheoreticalbasisforthemolecularbiologicalstudy.ME THODS：Theexpressionsofp53,Bcl2,BaxandFasproteinsin57casesoflungcancerweredetectedbytheimmuno histochemicaltechniqueandTUNEL.RESULTS：TheexpressionratesofBcl2,p53,Bax,Fasproteinsinlungcancertissueswere33%,69%,70%and28%,res pectively,andtheexpressionrateofeachapoptosisrelatedoncogenewasdifferentinlungcancertissues ofthedifferentpathologictypes.Therewasnodefiniterelationshipbetweenthelymphnodemetastasis andtheapoptosisrelatedoncogenes

（P0.05）.Withtherisingofthepathologicstagingofthetumor,theexpressionsofp53andFasproteinsi ncreased,whiletheexpressionofBcl2decreased.Thereseemedtobenodefiniterelationshipbetweent heexpressionofBaxproteinandthepathologicalstaging（P0.05）.CONCLUSION：Therearetheapoptosisrelatedoncogeneexpressionsinlungcancertissues,andtheirexpressiondegree isrelatedwiththeirpathologicaltypes.Theoverexpressionsofp53andFasproteinsmaybeassociatedwit hthebadprognosisoflungcancer.

【Keywords】lungneoplasms;oncogenes;TUNEL;immunohistochemistry;geneexpression

【摘要】目的：探讨肺癌组织中凋亡相关基因Fas，Bax，p53，Bcl2蛋白的表达意义，为进行肺癌的分子生物学研究提供理论依据.方法：应用原位末端DNA片段标记法（TUNEL），结合免疫组化技术对57例肺癌切除标本进行Fas，Bax，p53及Bcl2蛋白检测.结果：在肺癌组织中凋亡相关基因阳性率分别为：Fas28%，Bax70%，p5369%，Bcl233%，各基因在肺癌不同病理类型中表达率亦不同，且肺癌的淋巴结转移与调亡相关基因表达无明显关系（P0.05）.其中，p53，Fas随肺癌病理分期的升高而增加，Bcl2则随病理分期的升高而减少，而Bax 则与病理分期无明显关系(P0.05).结论：肺癌组织有调亡相关基因表达，其表达程度与肺癌的病理类型有关，p53,Fas表达可能与不良预后有关.

【关键词】肺肿瘤；癌基因；TUNEL；免疫组织化学；基因表达

肺癌的发病率逐年升高，从分子水平进一步阐明肺癌的发生和发展，对其防治具有一定的意义.Fas，Bax，p53及Bcl2均为凋亡相关基因，在肺癌组织中的表达情况报道尚少.我们应用原位末端DNA片段标记法（TUNEL），结合免疫组化技术，检测了57例肺癌石蜡包埋组织中Fas，Bax，p53，Bcl2蛋白的表达情况，探讨其彼此之间的关系及其与临床分期、预后的关系，为进一步进行肺癌的凋亡研究提供理论依据.

1材料和方法

1.1材料第四军医大学唐都医院胸外科手术切除标本57（男43，女14）例，年龄36~73（53.4±1.8）岁.其中小细胞肺癌14例，腺癌21例（低分化腺癌11例，高分化腺癌10例），鳞癌22例（低分化鳞癌10例，高分化鳞癌12例）.根据手术病理诊断按国际抗癌联盟分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期13例，Ⅲa期17例，Ⅳb期12例，Ⅴ期10例.SABC试剂盒购自广州华美公司，兔抗Fas多克隆抗体，鼠抗Bcl2mAb，兔抗Bax多克隆抗体及p53mAb均购自Doka公司，TUNEL试剂盒购自Sigma公司.常规100g/L甲醛固定，石蜡包埋，选取典型病变蜡块作为研究对象.肺癌组织学类型按WHO标准分类〔1〕.

1.2方法Fas，Bcl2，Bax，p53蛋白的表达均采用肺癌组织石蜡切片免疫组化染色SABC法〔2〕.TUNEL染色按试剂盒说明操作.光镜下从染色强度和阳性细胞比例两方面评价染色结果.

标本无阳性反应细胞，或背景同空白对照为阴性(-)，标本阳性细胞呈淡棕黄色或深棕色.

统计学方法：统计阳性标本例数，计数阳性率，率的比较用χ2检验，P0.05为有统计学差异. 2结果

肺癌组织Fas表达阳性28%(图1A)，其中鳞癌43%阳性，腺癌21%阳性，小细胞肺癌21%阳性.肺癌Bcl233%阳性表达(图1B)，其中小细胞肺癌71%，腺癌21%，鳞癌23%.小细胞肺癌Bcl2阳性表达率明显高于腺癌和鳞癌(P0.01)，而小细胞肺癌的凋亡细胞数(3.7±0.7)仅仅略低于腺癌的(4.7±0.6)和鳞癌的(4.3±0.8).肺癌Bax阳性70%(图1C)，Bax在各型肺癌中均呈现高表达率，虽然表达程度有所差异，但无统计学意义.癌旁组织中也有Bax的阳性表达.低Bcl2/Bax 的组织中凋亡率高于Bcl2/Bax较高的组织(P0.05).肺癌p53阳性69%(图1D)，其中，鳞癌68%，腺癌67%，小细胞肺癌64%，在小细胞肺癌和非小细胞肺癌中，p53阳性组凋亡细胞略低于p53阴性组，但两者之间均无显著性差异.肺癌的淋巴结转移与Fas，Bcl2，Bax，p53表达无明显关系(P>0.05)，在肺鳞癌和腺癌中，p53蛋白过度表达随病理分期的升高而增加；Bcl2过度表达则正相反，随病理分期的升高而降低，Fas过度表达亦随病理分期的升高而增加，而Bax表达与病理分期无明显关系(P>0.05，表1).

TUNEL原位末端标记荧光法见肺癌组织内散在点状荧光（图2），显示散在分布的凋亡细胞.未出现凋亡的细胞荧光呈阴性.

肺癌晚期已扩散大概还能活多久

肺癌是种常见的疾病，日常生活中导致肺癌的原因很多，长期吸烟导致患上肺癌，环境的污染也有可能会导致患上肺癌。当肺癌发展到晚期时，很容易出现其他部位的扩散转移，给患者机体带来的影响很大，预后较差，致死率也较高，因此患者的生存期成为患者及其家属非常关注的问题之一，那肺癌晚期已扩散大概还能活多久呢？ 对于肺癌晚期已扩散大概还能活多久这个问题，并不能一概而论，受多方面因素的影响，如扩散的程度，病理分型、患者的身体状况以及治疗效果等。肺癌晚期出现扩散转移，患者脏器功能受损，容易并发各种症状，降低患者生存质量，患者生存期可能也不会太长，有一年左右的时间，一般来说肿瘤恶性程度越低，治疗越敏感，则生存期越长，如果患者身体状况一般，心理素质差，也会对生存时间产生影响，缩短寿命，反之患者能乐观、平和面对，树立战胜病魔的信心，积极配合科学、合理的治疗，是能够控制病情，延长生存时间的。 肺癌晚期扩散转移，多数患者已经失去了手术的机会，可以做局部放疗、全身性的化疗，抑杀机体内的癌细胞，控制病情，抑制原发灶和转移灶，在一定程度上延长生存时间，但放疗、化疗产生的副作用也会损伤机体，影响患者生存质量，甚至影响到生存时间，需要慎重选择。近年来中医的抗癌功效被日益认可，且得到了大量临床案例的证实，尤其适用于中晚期患者。中医在治疗时从患者整体出发，实施辨证施治，与放、化疗不同的是，增强免疫力、体质，维持机体免疫功能与肿瘤对抗的平衡，把阴阳、气血、脏腑调理好，让免疫系统来吞噬癌细胞，达到控制病情，提高生存质量，延长生存时间的目的。另外联合放化疗，中医还能减轻毒副作用，增强治疗效果，进一步延长生存时间。 中医治疗与阴阳、五行相结合，注重调节患者全身机制的平衡，提倡标本兼治，郑州希福中医肿瘤医院院长袁希福经过从医30余年来不断的临床实践，对数十年来所搜集到的6000多个抗癌秘、单、验方和2000余种中草药进行了精心比较、筛选、整理，并与袁氏医方进行优化组合，袁希福终于摸索出来以三联平衡理论为指导的抗癌新思路。“三联”是指联系到肿瘤患者存在的元气亏虚、痰凝血淤、癌毒结聚三大基本病因病机，用药进行扶正补虚、消痰化淤、攻毒散结；“平衡”是指使患者气血、阴阳平衡。概括地说，就是联系到“虚”“淤”“毒”三大病因，以“扶正”“通淤”“排毒”辨证施治，达到调节人体阴阳、气血生理机能平衡的根本目的。多年来，在该理论的指导用药下，部分患者减轻了痛苦，延长了生命，甚至有有些患者实现了临床康复或长期带瘤生存。 部分参考案例： 案例1：廖年零，女，右肺中央型肺癌，湖南省岳阳人 2014年5月，廖年零老伴带其去岳阳市第一人民医院调理糖尿病时，无意间被确诊为右肺中央型肺癌，并双肺多发转移。另外一家医院告知晚期，不能手术，只能放化疗。可是由于年龄大，放化疗可能受不住，加上老伴的弟弟也是肺癌，去放化疗不到一年人就走了。不想走这个老路的他们，一门心思想找个中医看病。后经一位康复十五年的食道癌病友介绍，于2014年6月9日到郑州希福中医肿瘤医院求诊。 袁希福院长对其进行中医治疗后，廖年零的后背疼、腋下疼、胸疼，在服药80天后，后背不疼了，就腋下疼，胸闷。服药三个月后，疼痛基本没有了。服药6个月后，2014年12月19日，诉复查CT对比8月份结果，肿块从3.2cmx1.8cm 缩小到3.0cmx1.5cm。随后继续用药，病情一直稳定，在2015年4月10日复诊之前做了次检查，结果显示肿块比之前缩小了三分之二。为感谢袁希福院长，廖

肺癌及肝癌的分类

肺癌及肝癌的分类 一、肺腺癌分类 国际肺癌研究学会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会(IASLC、ATS、ERS)联合于2011年《胸部肿瘤学杂志》(J Thorac Oncol)上公布了关于肺腺癌的国际多学科分类新标准。首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法;概念的更新变动较大，如不再使用细支气管肺泡癌(BAC)和混合型腺癌的名称，而代之以原位腺癌(adenocarcinoma in situ ，AIS)和微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma ，MIA)的命名;对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式等。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳 由于肺癌的异质性，同一治疗手段的治疗效果往往是南辕北辙。由此，在肺癌的临床研究和临床处理中，重要的一环是对肺癌进行分类和分期以尽量减少其异质性，从而达到治疗的归一性。从肺癌的分类历史看，其分类逐渐从粗放型向精致型演进。先是上个世纪小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的简单分类，之后是早期、局部晚期、晚期肺癌的分类，接下来是病理学家对各种亚型的进一步形态学分类。总体而言，这些分类基本是单学科的“自娱自乐”，并没有多学科的融汇和贯通，特别是NSCLC的病理学分类几乎对患者的治疗和预后没有重大的指导作用，以至于在相当长的一段时间内，临床医生只要依据NSCLC这一粗放的分类就可以进行无差别的治疗了，这也是半个世纪来肺癌治疗裹足不前的重要原因之一。进入了21世纪，随着大家对新的诊断技术、新的治疗药物、特别是对肺腺癌分子生物学的深入了解，新的治疗模式不断诞生，因此对肺癌的分类需求就显得特别迫切了。于是就有了这一由多家国际著名学会联手精心而作的肺腺癌新分类。 1967年，人们把肺腺癌分为支气管源性和肺泡源性;1981年又出现了腺泡状腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、实性腺癌4种基本分类;在1995年野口(Noguchi)发现肺腺癌6种预后不同的分型后，BAC已成为肺癌研究领域的主角之一。 按照新分类标准，原位腺癌(AIS)的新概念取代了原来的单纯型BAC，以鳞屑样生长为主、浸润成分<5 mm的微浸润腺癌(MIA)取代了原来的BAC伴局灶浸润。这两类患者的淋巴结转移发生率极低，如接受手术切除，可获得接近100%的疾病特异性存活率，其中BAC-AIS 被摘掉恶性肿瘤的帽子，与非典型腺瘤样增生(Atypical adenomatous hyperplasia，AAH)同被列入癌前病变。 新的肺腺癌分类标准首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法。大约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的，因此新分类标准提供了较详细的针对小活检和细胞学标本的指引。 如果病理医生不能在光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化和(或)组织化学染色等来进一步分类，同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上得出的。应该尽可能地少用组织学类型不明确型NSCLC(NSCLC-NOS)(not otherwise specified).这一术语。 此外，新分类标准对标本也有特定要求。不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA 或大细胞癌的诊断。这是因为，此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出。新分类还提

人肺癌A549细胞凋亡相关基因的表达及意义

摘要】目的比较耐顺铂的人肺腺癌细胞(A549DDP)凋亡相关基因的表达与亲代A549细胞的差异，探讨细胞凋亡与细胞耐药的发生机制。方法应用Oligo GE Array细胞凋亡基因芯片，检测A549和A549DDP细胞相关凋亡基因表达水平。结果A549DDP细胞表达BAD、BAG3、BFAR、CARD8、CASP6、GADD45、TNFRSF14、CD70、TRADD、TRAF1、TRAF3基因较亲代A549细胞显著增高(P<0.05),二者比值上调2倍以上。结论肺腺癌A549DDP细胞过表达上述凋亡相关基因，可能是导致细胞凋亡受抑、细胞耐药的主要原因。 【关键词】肺癌;凋亡基因;细胞凋亡;耐药 细胞耐药是导致化疗失败的主要原因。研究发现耐药的发生与细胞凋亡基因的异常表达密切相关。采用Oligo GE Array细胞凋亡基因芯片方法检测细胞凋亡相关基因，具有敏感性高、速度快和重复性好等优点。目前尚未见以Oligo GE Array细胞凋亡基因芯片方法检测A549细胞凋亡相关基因的报道。本文采用Oligo GE Array细胞凋亡基因芯片检测人肺腺癌亲代细胞与耐顺铂细胞(A549和A549DDP)凋亡相关基因,并对检测结果的临床意义进行初步分析，进一步探讨肿瘤细胞凋亡与耐药的发生机制。 1 对象与方法 1.1 对象人肺腺癌亲代A549细胞和耐顺铂的A549DDP细胞(华西医科大学新桥医院呼吸病研究所提供)。 1.2 方法 1.2.1 细胞培养人肺腺癌A549与A549DDP细胞,以含有10%胎牛血清的DMEM培养基在37℃、5% CO2条件下培养,每2～3 d传代1次,初始密度为2×105/ml(2 ml/6孔板)。取对数生长期细胞进行实验。 1.2.2 凋亡基因检测按着Oligo GEArray基因芯片实验操作步骤进行(Oligo GEArray细胞凋亡基因芯片由上海康成生物科技有限公司提供)。 1.2.3 RNA 抽提Trizol一步法进行细胞总RNA的抽提。 1.2.4 RNA质量检测经变性琼脂糖凝胶电泳及紫外吸收测定法对RNA质量进行检测。 1.2.5 cRNA标记与合成首先合成cDNA，再合成cRNA，并对合成的cRNA进行标记和扩增，进而cRNA 纯化。 1.2.6 芯片杂交、化学发光检测、图象采集和数据分析。 1.3 统计学分析采用χ2检验。 2 结果 对芯片中114个与凋亡相关的基因检测时发现耐顺铂的A549DDP细胞表达凋亡相关基

肺癌诊断和治疗原则

肺癌的诊断和治疗原则 中日友好医院崔慧娟 一、概述 （一）定义及流行病学 原发性支气管肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，是发病率和死亡率双第一的恶性肿瘤。2012 年全球最常见癌症依次为肺癌 (180 万， 13%) 、乳腺癌（ 170 万， 11.9% ）和结肠直肠癌（ 140 万， 9.7% ）。 最主要致死癌症为肺癌（ 160 万， 19.4% ）、肝癌（ 80 万， 9.1% ）和胃癌（ 70 万， 8.8% ）。肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一 ,2012 年卫生统计年鉴显示， 2009 年肺癌的发病率和死亡率均占我国恶性肿瘤的第 1 位。 （二）病因 1 、吸烟 2 、空气污染 3 、职业因素：吸入放射性物质，长期接触煤气、沥青、含有放射性的金属矿、微波辐射 4 、放射治疗 5 、其他：免疫功能低下 （三）病理 肺癌的大体分型： 1 、肿瘤发生部位 （ 1 ）中央型：肿瘤发生在段以上支气管，亦即发生在支气管及段支气管。 （ 2 ）周围型：肿瘤发生在段以下的支气管。 （ 3 ）弥漫型：肿瘤发生在细支气管或肺泡，弥漫分布于两肺。 （ PPT4 ） 如图所示，从左往右，依次是三种类型肺癌的 CT 影像图。 2 、以肿瘤的肉眼形态分型 （ 1 ）管内型：肿瘤限于较大的支气管腔内，呈息肉状或菜花状，向管腔内突起，也可沿管壁蔓延，呈管套状，多数无管壁外浸润。 （ 2 ）管壁浸润：肿瘤侵犯较大的支气管管壁，管壁粘膜皱襞消失，表面呈颗粒状或肉芽样，管壁增厚，管腔狭窄，并向管壁外组织浸润，肿块的切面仍可见支气管，管壁结构仍存在。

（ 3 ）结节型：肿块呈圆形或类圆形，直径小于 5 ㎝，与周围组织分界清楚时，肿块边缘常呈小分叶状。 （ 4 ）块状型：肿块形状不规则，直径大于 5 ㎝，边缘呈大分叶状，与周围肺组织分界不清。 （ 5 ）弥漫浸润型：肿瘤不形成局限的肿块，而呈弥漫浸润，累及肺叶或肺段的大部分，与大叶性肺炎相似。 （四）组织发生 1 、支气管表面上皮的基底细胞可发生鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌或腺鳞癌。 2 、支气管表面上皮的神经内分泌细胞可发生神经内分泌癌—小细胞肺癌。 3 、肺泡 II 型上皮及细支气管 Clara 细胞可发生细支气管肺泡癌。 而 Yesner 等强调不论肺癌的组织类型有多少，都起源于上皮基底层小细胞，癌变后向不同方向分化的结果。并用以解释不同类型肺癌组织来源的同一性和细胞表型的多样性，以及随着时间的推移或治疗的影响而出现癌细胞类型转变的原因。 二、肺癌的分类 （一）肺癌的组织学类型 2004 年 WHO 肺癌组织学类型如下： 1 、鳞状细胞癌 （ 1 ）鳞状细胞癌，乳头状亚型 （ 2 ）鳞状细胞癌，透明细胞亚型 （ 3 ）鳞状细胞癌，小细胞亚型 （ 4 ）鳞状细胞癌，基底细胞亚型 2 、小细胞癌 （ 1 ）复合性小细胞癌 3 、腺癌 （ 1 ）腺癌，混合型 （ 2 ）腺泡状腺癌 （ 3 ）乳头状腺癌 （ 4 ）细支气管肺泡癌 （ 5 ）细支气管肺泡癌，非黏液性 （ 6 ）细支气管肺泡癌，黏液性

肺癌晚期发现后一般能活多久

近些年来，肺癌发病率及死亡率均以惊人的速度不断上升，男性明显多于女性，高发年龄为40—60岁。对于肺癌患者来说，要想取得良好的治疗效果，获得较好的预后，关键是要做到早发现、早诊断、早治疗，但由于肺癌起病的隐匿性，很多患者一经确诊已属晚期，此时病情较重，预后也较差，因此患者的生存期也成为患者及其家属非常关注的问题之一，那肺癌晚期发现后一般能活多久呢？ 目前每年因癌失去生命的患者不在少数，且很多患者死于疾病的晚期，因此有的患者在得知病情后，就认为自己活不长了，治不好了，消极对待治疗。其实关于肺癌晚期发现后一般能活多久这个问题，很难给出明确的答案，与患者的身体状况、病理分型、治疗是否及时得到等有关，即使病属晚期，患者通过合理有效的治疗，也能控制病情，延长生存时间，但如果患者消极对待，甚至放弃治疗，病情会不断发展，很容易出现其他脏器的扩散转移，不仅给患者带来极大的痛苦，且会很快走向死亡。 当肺癌到了晚期时，病情较重，患者症状表现也较多，在控制病情，抑杀癌细胞的基础上，也要注重缓解患者症状，提高生存治疗，延长生存时间。对于肺癌晚期的治疗，越来越多的患者选择多学科、多手段的个体化综合治疗，其中中医在综合治疗中占据着重要的地位，发挥了独特的优势。如选择放化疗的晚期患者，虽然能抑杀机体内的癌细胞，控制病情，但会产生一系列的副作用，损伤患者机体，联合中医药的治疗，有助于减轻放化疗的副作用，改善病情，增强放疗的敏感性，缓解患者耐药的程度，提高整体的治疗效果，预防病情反复，进一步延长生存时间。另外对于年龄大、身体弱、转移范围广，不能或者不愿西医治疗的患者，也可以采用中医保守治疗，通过调节患者机体内的环境，恢复气血、阴阳、脏腑的平衡，去除恶性肿瘤生存的环境，达到控制病情，缓解症状，提高生存质量，延长生存时间的目的。 中医治疗与阴阳、五行相结合，注重调节患者全身机制的平衡，提倡标本兼治，郑州希福中医肿瘤医院院长袁希福经过从医30余年来不断的临床实践，对数十年来所搜集到的6000多个抗癌秘、单、验方和2000余种中草药进行了精心比较、筛选、整理，并与袁氏医方进行优化组合，终于摸索出来以三联平衡理论为指导的抗癌新思路。“三联”是指联系到肿瘤患者存在的元气亏虚、痰凝血淤、癌毒结聚三大基本病因病机，用药进行扶正补虚、消痰化淤、攻毒散结；“平衡”是指使患者气血、阴阳平衡。概括地说，就是联系到“虚”“淤”“毒”三大病因，以“扶正”“通淤”“排毒”辨证施治，达到调节人体阴阳、气血生理机能平衡的根本目的。如在郑州希福中医肿瘤医院先后举办的五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会上，有部分参会患者在该理论指导用药下减轻了痛苦，延长了生命，甚至一些实现了临床康复或长期带瘤生存。 为保障患者就医需求，郑州希福中医肿瘤医院特成立袁希福远程医疗中心，患者可将各种检查资料或出院报告等，加上患者舌苔、面部照片，通过微信提交到医院，由袁希福抗癌专家团为患者制定“三联平衡”抗癌方案，帮助肿瘤患者实现“足不出户看名老中医”。为确保会诊质量，特实行“先预约、先会诊、每天限号10人”的专业服务。 部分参考案例： 案例1：廖年零，女，右肺中央型肺癌，湖南省岳阳人 2014年5月，廖年零老伴带其去岳阳市第一人民医院调理糖尿病时，无意间被确诊为右肺中央型肺癌，并双肺多发转移。另外一家医院告知晚期，不能手

肺癌的分型

●肺癌的分型 生长于肺的肿瘤就是肺癌，但也有一部分是别的肿瘤转移到肺的，称为转移性肺癌。而我们常说的肺癌，则是原发于支气管黏膜及肺泡上皮细胞的恶性肿瘤，又称原发性支气管肺癌。 肺癌的分型 一、鳞状细胞肺癌（鳞癌）：这是在肺癌中最常见的一种类型，患者年龄大多数在50岁以上，男性占大多数。生长较缓慢，对放射治疗及化学药物治疗比较敏感。Xw2西安华福肿瘤研究所 二、小细胞肺癌：发病率比鳞癌低，发病年龄较轻，多见于男性。恶性程度较高，生长快，早期即可出现淋巴和血行的广泛转移，对放射治疗和化学治疗虽较敏感，但在各型肺癌中预后最差。Xw2西安华福肿瘤研究所 三、腺癌：这一型在女性中比较多见，早期一般没有临床症状，生长较慢，但有时早期就可发生血行转移，淋巴转移发生较晚。Xw2西安华福肿瘤研究所 四、大细胞肺癌：较少见，分化程度低，常在发生脑转移后才被发现Xw2西安华福肿瘤研究所 五、类癌：占1%～2‰。此癌为分化好的神经内分泌癌，恶性程度低。 六、细支气管肺泡癌：欧美占2‰～3‰，国内占20‰。为一种异源性肿瘤，可起源于细支气管Clara细胞、肺泡II型上皮细胞及化生的粘液细胞。 其他还有不典型类癌、大细胞神经内分泌、巨细胞神经内分泌癌、不能分类的神经内分泌癌、癌内瘤及成细胞瘤等。 由于小细胞肺癌的生物学行为表现为高度恶性，早期即发生广泛的转移，对化疗和放疗敏感，治疗原则有所不同，所以，从临床治疗角度考虑，目前世界上倾向于将肺癌初分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。 ●肺癌的死亡率是排名全世界第一的，所以当有人被确诊为肺癌时，就会感觉必死无疑。 其实，肺癌并没有那么可怕，主要对肺癌这种疾病足够了解，就可以做到有效的预防和及时发现及时治疗。下面，我们一起来了解一下肺癌的分型。 一、鳞形细胞癌(又称鳞癌)，是最为常见的一种类型，约占50%。患病年龄大多为50岁以上的男性。鳞癌大多起源于较大的支气管，常为中央型肺癌。鳞癌的生长发展速度比较缓慢，病程较长，对放射和化学疗法较敏感。 二、未分化癌：发病率仅次于鳞癌，多见于年轻的男性，大多起源于较大支气管。中央型肺癌可根据组织细胞形态分为燕麦细胞、小圆细胞和大细胞等类型，以燕麦细胞最为常见。未分化癌恶性度较高，生长速度快，会较早地出现淋巴和血行广泛转移，对放射和化学疗法较敏感，在各型肺癌中预后最差。 三、腺癌：发病率比鳞癌和未分化癌低，患者大多为年轻女性。腺癌大多起源于支气管黏膜上皮，为周围型肺癌。癌症早期一般没有明显的临床症状，常在胸部x线检查时被发现。腺癌的生长缓慢，早期即可发生血行转移。

肺癌基因检测

肺癌中遗传学改变及其相应的靶向药物 遗传学改变(驱动事件) 针对肺癌驱动事件的活性靶向药物 EGFR突变厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼 ALK重排克唑替尼 表皮生长因子受体2（HER2）突变曲妥珠单抗、阿法替尼（FDA） BRAF突变Vemurafenib（维罗非尼）、Dabrafenib（达拉非尼）MET扩增克唑替尼 ROS1基因融合克唑替尼 RET基因融合Cabozantinib（卡博替尼） OS 总生存期（Overall Survival）mOS 中位（数）总生存期PFS 无进展生存期 （Progression-Free Survival）mPFS 中位（数）无进展生存期ORR 客观缓解率（Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病 例。OR 总缓解率（Overall Response 或者Overall Remission）经过治疗CR+PR病人总 数占对于总的可评价病例数的比例。CR 完全缓解(Complete Response) PR 部分缓 解(Partial Response) SD 疾病稳定（Stable Disease）PD 疾病进展（Progression Disease）DCR 疾病控制率(Disease Control Rate)=CR+PR+SD DOR 疾病缓解时间(Duration of Response）=CR/PR到PD/死亡的时间TTP 肿瘤进展时间( Time To Progress) TTF 治

疗失败时间（Time To Treatment Failure）QoL 生命质量（Quality Of Life）MTD 最大耐受剂量(Maximum Tolerated Do

肺癌基因突变分子靶向治疗

NCCN 2018第2期第NSCL-H页载文如下： NCCN Guidelines Version 2.2018 Non-Small Cell Lung Cancer NSCL-H EMERGING TARGETED AGENTS FOR PATIENTS WITH GENETIC ALTERATIONS 译为中文即： 基因改变患者的靶向性药物 1Ou SH, Kwak EL, Siwak-Tapp C, et al. Activity of crizotinib (PF02341066), a dual mesenchymal-epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification. J Thorac Oncol 2011;6:942-946. 2Camidge RD, Ou S-HI, Shapiro G, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5): Abstract 8001. 3Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5:850-859. 4Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015;5:842-849.

肺癌地分类及其病理学

肺癌的分类以及病理学 一、肺癌的临床大体分型 （一）肺癌分为周围型肺癌及中心型肺癌。 肺癌可发生于两肺的任何肺叶，但右肺多于左肺，上叶多于下叶，中叶最少，上叶前段最多。 1.中心型肺癌（20%~40%） （1）发生于主支气管、叶支气管，即段支气管开口近肺门侧者称中心型肺癌。 （2）以鳞癌或小细胞癌多见。 （3）生长在气管或其分叉处的为气管癌；中心型肺癌早期，瘤体很小时局限于气管内者为管内型；以浸润管壁为主时称管壁浸润型；以浸润管壁外 为主，并与管壁外转移淋巴结融合者称为腔外型。 （4）中心型肺癌之肿瘤发展至局部晚期时，肿瘤原发灶与其转移的肺门及（或）、淋巴结融合并将肺门血管包裹其中，形成大块，则成为肺门巨 块型肺癌。 2.周围型肺癌（60%~80%） （1）发生于段支气管开口以远的支气管或肺泡的肺癌称周围型肺癌。 （2）以腺癌或肺泡细胞癌多见。 （3）弥漫型肺癌：肺癌发生于细支气管或肺泡，常常累及双侧，亦可发生于单侧，散在的数不清的球状病灶分布于整个肺野称为弥漫型肺癌。此型 应注意与粟粒性肺结核、肺平滑肌瘤病、肺淋巴管癌、肺真菌感染、肺 多发小脓肿相鉴别。 （4）肺炎型肺癌：胸片及CT显示整个大叶性肺炎的浸润型改变，但发热、寒战、周围血象白血球升高的中毒症状均不严重、不典型。纤维支气管 镜也可能无特殊发现，纵膈淋巴结常无明显转移，故术前诊断很为难。 术中发现叶裂完好处病灶界限清楚，叶裂发育不良处病变界限也不清楚，应切除部分健康肺组织。病人能耐受时应考虑全肺切除术，此型称为肺 炎型肺癌，病理诊断常为细支气管肺泡癌。

（5）纵膈型肺癌：病灶起源于贴近纵膈处的肺组织边缘，原发灶不太大，却与纵膈胸膜粘连并浸润纵膈胸膜，且转移至纵膈淋巴结，继而融合成团，常引起纵膈内血管或心包或椎体受侵。一些病人以上腔静脉受压为第一 临床表现，但病变并无远隔转移，手术切除后部分病人可获得长期存活，此型称为纵膈型肺癌。 （6）胸膜型肺癌：当周围型肺癌病灶起源于肺组织边缘，原发灶不大，很难确认，甚至胸片和CT仅显示为胸膜下的纤维条索增厚。有可能发生胸 水。剖胸后发现原发灶并不很大，但胸膜脏层和壁层已经布满黄豆、绿 豆大的小结节，此型为胸膜型肺癌。可考虑胸膜全肺切除术，如无根治 可能时，则考虑作原发灶姑息切除并尽量摘除壁层胸膜和脏层胸膜结节，尽量保留有功能的肺组织，或行化疗及支持治疗，此型病变的病理常为 低分化腺癌。 （7）肺沟瘤：为一种位于肺尖而向外发展破坏肋骨、椎骨并侵害臂丛神经的肺恶性肿瘤，也称为pancoast tumor。常见的症状是臂丛神经的炎性疼 痛、臂部和手部肌肉萎缩、Horner’s综合征、胸1~2肋骨后部和下颈上 胸椎骨骨质溶解破坏可引起严重的骨痛和活动功能障碍，骨质破坏严重 时可引起高位截瘫，以上症状群也称pancoast 综合征。X线胸片可见肺 尖部阴影，CT，最好是增强CT，可以显示肿瘤及其周围结构的关系， 协助诊断。 （二）肺癌的治疗学分类 从临床治疗角度出发，结合生物学特性可将肺癌分为两大类：小细胞肺癌和非 小细胞肺癌。 1.小细胞肺癌主要表现为神经内分泌特性，恶性程度高，生长快，较早出现淋 巴转移和血行播散，对化疗和放疗敏感； 2.大多数非小细胞肺癌缺乏神经内分泌特性，组织学上包括鳞癌、腺癌和大细 胞癌三大类，对化疗和放疗的敏感性明显低于小细胞肺癌。 3.非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的80%~85%，小细胞肺癌占15%~20%。 （三）肺癌的组织学分类

热疗对人肺癌细胞凋亡的影响

·论著· 热疗对人肺癌细胞凋亡的影响 蒋东　李芳　葛锦峰　郑世营 【摘要】　目的　探讨热疗对人肺癌Ａ５４９、Ｈ１２９９细胞生长与凋亡的影响。方法　ＭＴＴ法检测热疗对人肺癌Ａ５４９、Ｈ１２９９细胞生长的抑制作用；流式细胞术观察热疗对人肺癌Ａ５４９、Ｈ１２９９细胞周期和凋亡的影响；ＲＴ－ＰＣＲ检测凋亡相关基因ｐ５３及Ｃａｓｅｐａｓｅ－３的表达。结果　热疗对人肺癌Ａ５４９、Ｈ１２９９两种细胞的生长均有抑制作用。热疗可以明显改变人肺癌Ａ５４９细胞生长周期的分 布，Ｇ０／Ｇ１期细胞明显减少；但对人肺癌Ｈ１２９９细胞生长周期的分布影响不大。热疗能使Ａ５４９细胞ｐ ５３蛋白的表达明显增强，但不能诱导Ｈ１２９９细胞ｐ５３蛋白的表达。热疗能同时诱导Ａ５４９、Ｈ１２９９两种细胞Ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白表达的增强，并且以Ａ５４９细胞的表达尤为明显。结论　热疗对两种肺癌细胞的生长均有抑制作用，可以增加细胞凋亡。ｐ５３基因可能在热疗诱导肺癌细胞凋亡和周期分布改变的过程中起主导作用。 【关键词】 热疗；肺癌细胞；ｐ ５３基因；凋亡【中图分类号】　Ｒ７３４ 【文献标识码】　Ａ 【文章编号】　０２５３－３６８５（２０１２）１５－１７３７－０３Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ＪＩＡＮＧ　Ｄｏｎｇ，ＬＩ　Ｆａｎｇ，ＧＥ　Ｊｉｎｆｅｎｇ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ　Ｓｕｒｇｕｒｙ，Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｏｏｃｈｏｗ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｕｚｈｏｕ２１５００６，ＣＨＩＮＡ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｇｒｏｗｔｈ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　Ａ５４９ａｎｄ　Ｈ１２９９．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｎＡ５４９ａｎｄ　Ｈ１２９９ｃｅｌｌｓ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｂｙ　 ＭＴＴ，ｔｈｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｏｆ　Ａ５４９ａｎｄ　Ｈ１２９９ｃｅｌｌｓｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｂｙ　 ＦＡＣＳ，ａｎｄ　ＲＴ－ＰＣＴ　ｗａｓ　ａｄｏｐｔｅｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓｏｆ　ｐ５３ａｎｄ　Ｃａｓｐａｓｅ－３．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｔｈｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　Ａ５４９ａｎｄ　Ｈ１２９９ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｏｆ　Ａ５４９ｃｅｌｌｓ　ｗａｓ　ｃｈａｎｇｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ　 ｗｉｔｈ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｉｎ　Ｇ０／Ｇ１ｐ ｈａｓｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ，ｗｈｉｃｈ　ｏｆ　Ｈ１２９９ｃｅｌｌｓ　ｗａｓ　ｎｏｔ．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３ｉｎ　Ａ５４９ｃｅｌｌｓ　ａｆｔｅｒｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ　 ｗａｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ，ｗｈｉｃｈ　ｉｎ　Ｈ１２９９ｃｅｌｌｓ　ｗａｓ　ｎｏｔ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｃａｓｐａｓｅ－３ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｂｏｔｈ　Ａ５４９ａｎｄ　Ｈ１２９９ｃｅｌｌｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ　ｉｎ　Ａ５４９ｃｅｌｌｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ　 ｈａｓｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｃｉｒｃｌｅ　ａｎｄ　ｃａｎ　ｉｎｄｕｃｅ　ｔｈｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｌｕｎｇ　 ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ，ｉｎｗｈｉｃｈ　ｐ５３ｇｅｎｅ　ｍａｙ　 ｔａｋｅ　ａ　ｒｏｌｅ．【Ｋｅｙ　 ｗｏｒｄｓ】 Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ；Ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ；ｐ５３ｇｅｎｅ；Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ａｕｇ ｕｓｔ　２０１２，３８（１５）：１７３７－１７３９．］ 基金项目： 江苏省社会发展重大课题资助项目（ＢＳ２００５０４７）作者单位：２１５００６　江苏省，苏州大学附属第一医院心胸外科（蒋东、葛锦峰、郑世营）；苏州大学基础医学与生命科学学院人体解剖与组织胚胎系（李芳） 通讯作者：郑世营　Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｙｚｈｅｎｇ８８＠ｖｉｐ ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ 近年来肿瘤热疗已成为继手术、 化疗、放疗、生物治疗之后的对肿瘤的第五类有效治疗手段。肺癌目前的发病率和死亡率在我国男性中较高，约６５％的肺癌患者确诊时已属晚期，失去手术机会，因而包括热疗在内的综合治疗在晚期肺癌的治疗中占有重要的地位。本研究以我们培养的Ａ５４９、Ｈ１２９９细胞为实验对象，主要观察不同温度加热处理对ｐ５３表达情况不同的两种肺癌细胞生长、细胞周期和凋亡的影响，探讨热疗促肺癌细胞凋亡的机制。 材料与方法 一、材料 人肺癌Ａ５４９、Ｈ１２９９细胞株由苏州大学分子生物实验室提供。ＲＰＭＩ１６４０培养基（Ｇｉｂｃｏ），小牛血清（杭州四季青），逆转录试剂盒、Ｔａｑ　ＤＮＡ聚合酶（立陶宛Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ公司），引物由南京金思特科技有限公司合成。 二、方法 １．细胞培养　人肺癌Ａ５４９、Ｈ１２９９细胞常规在含１０％小牛血清的ＲＰＭＩ１６４０培养液中，３７．０℃、５％ＣＯ２培养箱中培养，待细胞生长汇合达８５％时，用０．２５％胰酶消化， 按１∶３传代。实验时选取对数生长期细胞。 · ７３７１·江苏医药２０１２年８月第３８卷第１５期　Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１２，Ｖｏｌ　３８，Ｎｏ．１５

肺癌靶向治疗中需注意基因突变类型

肺癌靶向治疗中需注意基因突变类型 肺癌在癌症的发病率和病死率中名列前茅，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的75％一80％。近年来，有关NSCLC的分子生物学研究发展迅速，为靶向治疗NSCLC提供了可能。表皮生长因子受体（EGFR）靶位备受国内外学者的关注。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），如吉非替尼和厄洛替尼等通过结合三磷酸腺苷的酪氨酸激酶结构域破坏EGFR活性，所以EGFR-TKI已成为治疗NSCLC的常用药物，并取得了很好的疗效。但近年的研究结果表明，存在KRAS突变的患者表现出TKI原发耐药现象，所以，尽早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要。在临床中，寻求一种针对KRAS 基因突变的药物非常紧迫。 目前，治疗NSCLC的靶向抗肿瘤药物EGFR-TKI越来越受到研究人员的重视。EGFR-TKI 对携带EGFR突变基因的NSCLC患者具有显着疗效。研究结果显示，携带exonl8、19和21突变的患者中75％一95％的病例对EGFR-TKI敏感，但KRAS基因突变会导致TKI耐药。TRIBUTE大型随机对照研究结果显示，存在KRAS基因突变的患者生存时间明显缩短，提示KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。因此，确定肿瘤原发灶和转移灶中KRAS 和EGFR基因的突变位点对选择药物治疗对象至关重要。 一项国内的研究检测了150例NSCLC患者肿瘤原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突 变情况，结果发现，原发灶和转移灶中相关基因突变位点不完全相同，KRAS和EGFR基因突变位点在原发灶和转移灶中不一致率分别为6.7％（10／150）和8.7％（13／150）。Kalikaki等发现，25例患者中原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变位点不一致率分别为24％和28％，高于本研究结果。Schmid等报道的96例患者中不一致率分别为26％和6.3％。Monaco等发现40例患者中22.5％的病例存在KRAS基因突变位点不一致。本研究结果低于国外的研究结果，推测与人种差异有关。西欧国家NSCLC患者人群中KRAS基因突变率较高，在腺癌患者中甚至达到了30％～50％，但EGFR基因的突变率低，仅为3％～8％。亚洲国家NSCLC患者则相反，EGFR突变率为30％～60％，KRAS基因的突变率为24％。转移灶中的基因突变位点与原发肿瘤中的基因突变位点不一样的现象提示，在肿瘤进展过程中仍会出现基因突变。尽管目前具体的分子机制不明确。但不可否认这对于临床治疗具有指导意义，能够部分解释有些患者转移灶对EGFR-TKI类药物具有较好的反应而原发灶无效这一现象。 另一方面，当使用靶向治疗时，不应忽略原发灶和转移灶可能存在基因突变位点不一致的现象。在靶向治疗前，建议对NSCLC患者进行肿瘤组织活检，检测其原发灶和转移灶中基因突变情况，从而更好地选择适合靶向治疗的患者。综上所述，非小细胞肺癌患者原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变位点并不一致，这意味着对于已经出现转移的NSCLC患者，确定这两种基因在原发灶和转移灶中的状态对是否选择靶向治疗具有重要的参考意义。 目前KRAS抑制剂的研发正加快脚步，以法尼基转移酶抑制剂为代表的创新型KRAS基因抑制剂Antroquinonol已经进入了II期临床阶段，并已经申请进入了美国FDA快速审批通道。其中，I期的临床结果已经得到了美国FDA的认可，I期临床研究中13位经过多种常规治疗方案失败的晚期非小细胞肺癌的患者，在无常规治疗方案的情况下，使用

肺癌晚期病人吐黑色的东西怎么办

根据我们国家近几年来的调查研究发现，肺癌已经成为威胁我们身体健康、生命安全的第一大癌症杀手。当肺癌到了晚期时，随着病情的不断发展，患者身体出现的不良症状表现也越来越多，有不少患者会吐一些黑色的东西，引起患者及家属的恐慌，那肺癌晚期病人吐黑色的东西怎么办呢？ 肺癌晚期患者吐黑色的东西可能是消化道出血引起的，主要和胃底静脉曲张、凝血功能异常以及应激性溃疡等有关，需要引起足够的重视，应及时就医排查，并采取相应的措施治疗，如护胃、止血、补液等，以免出现大出血的情况，威胁患者生命。当患者出现吐黑色东西的情况时，可能预示着病情进一步加重，一定要积极进行抗肿瘤的治疗，控制病情发展，减轻患者痛苦，延长生存期。 目前对于肺癌晚期的治疗，越来越多的患者选择多学科、多手段的综合治疗，其中中医在综合治疗中占据了重要的地位。肺癌到了晚期很容易出现其他部位的扩散转移，多数患者已经失去了手术的机会，放化疗可以控制病情，缓解症状，但会产生一系列的副作用，有不少患者因无法耐受而中断治疗。在放化疗过程中通过补气养血、健脾和胃、滋肝补肾等中药，有助于扶正元气，调理患者脾胃，减轻和改善放化疗的副作用，增强机体的免疫功能，提高治疗效果，使患者顺利完成治疗。 对于不能或者不愿放化疗的患者，可以选择中医保守治疗。中医治疗肺癌全部使用中草药，副作用小，基本上不会影响患者的正常生活和饮食，而且在治疗时注重调节患者的机体，补充元气，提高免疫力和抵抗力，还能在一定程度上抑制肿瘤细胞，控制病情发展，缓解不适症状，改善睡眠、饮食、精神状况，提高生存质量，延长生存时间。 对于肺癌患者来说，在确诊病情后要及时将中医纳入治疗方案中，维护身体的元气，增强抵抗力，才有助于控制肿瘤的生长，预防病情的恶化，通过长期的研究与总结，袁希福指出肺癌的病机非常复杂，但主要病机可以简单地概括为三个字“虚、瘀、毒”。他强调:在治疗中仅着眼于局部是不够的，要想达到治疗目的，必须全面调理、重点用药，从而使人体达到自然状态下的阴阳平衡。就这样逐渐形成了他独特的中医抗癌三联平衡理论。 “三联平衡理论”的实质就是针对“虚”、“瘀”、“毒”三大病机，统筹兼顾，采取“扶元”、“通瘀”、“排毒”三大治疗措施，有的放矢，重点用药，调节人体阴阳、气血、脏腑生理功能平衡，使人体达到自然状态下的康复。正如肿瘤患者用药，既不能过于攻伐，以免进一步加重元气损伤，又不能只为扶元固本，忽视对于其他病机的治疗，只有三者兼顾，才能更有效地抗癌。多年来，众多用药患者受益，减轻了痛苦，延长了生命，甚至一些患者实现了临床康复或长期带瘤生存。 部分参考案例： 案例1：廖年零，女，右肺中央型肺癌，湖南省岳阳人 2014年5月，廖年零老伴带其去岳阳市第一人民医院调理糖尿病时，无意间被确诊为右肺中央型肺癌，并双肺多发转移。另外一家医院告知晚期，不能手术，只能放化疗。可是由于年龄大，放化疗可能受不住，加上老伴的弟弟也是肺癌，去放化疗不到一年人就走了。不想走这个老路的他们，一门心思想找个中医看病。后经一位康复十五年的食道癌病友介绍，于2014年6月9日到郑州希福中医肿瘤医院求诊。 袁希福院长对其进行中医治疗后，廖年零的后背疼、腋下疼、胸疼，在服药80天后，后背不疼了，就腋下疼，胸闷。服药三个月后，疼痛基本没有了。服

细胞凋亡在癌症治疗中的应用

细胞凋亡在癌症治疗中的应用 班级：08制药工程2班学号：20086868 姓名：王本竹 关键词：细胞凋亡肿瘤癌症抗癌药物抗药性 摘要生物体内各种组织细胞通过增殖与凋亡来维持数量的平衡。一旦这种平衡被打破就会导致一些疾病的产生，如癌症。细胞凋亡与癌症之间的关系为癌症的治疗提供了新思路。抗癌药物的研究经历了一个漫长的发展过程，尽管已对许多抗肿瘤药物的细胞目标有了一定了解，但对于药物与肿瘤作用后如何导致细胞死亡的确切机制尚不清楚。近年来的研究发现细胞凋亡是各种抗癌药物引发细胞死亡的主要方式，从而使得细胞凋亡与癌症之间的关系及细胞凋亡在癌症治疗中的作用成为抗肿瘤研究的新焦点。 1细胞凋亡 细胞死亡一般有两种方式，即细胞坏死(necrosis)和细胞凋亡(apoptosis)。细胞坏死通常发生在一群接触的细胞中，是由各种非生理因素，如局部缺血等引起的难以控制的一种破坏现象。它通过干扰细胞能量代谢，引起细胞渗透压不平衡，细胞质肿胀，最终由溶酶体酶导致细胞结构的不可逆性破坏并诱发局部的炎症反应。 细胞凋亡这一概念是1972年由Kerr和Wyllie等提出的。它是一种主动的、固有的程序化现象，故又称程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)。许多生理性、非生理性的因素都可以引起细胞凋亡，如射线、高温、毒素及各种抗癌药物等。而坏死实质上是由于细胞周围环境产生严重的损伤性变化所诱发的，所以这两种过程在发生机制、形态学和生物化学等诸方面都不相同。凋亡的细胞由于失去细胞间相互联系而与邻近细胞分离，随后细胞表面释放出信号分子被吞噬细胞识别，因此凋亡不损伤周围的细胞。凋亡一般伴有明显的形态学特征，以细胞核的变化为主，表现为核浓缩、细胞浆中细胞器密集、胞膜突出、体积缩小、DNA断裂及形成凋亡小体。 在生物体的每种细胞中，细胞数量的控制都是通过增殖与死亡之间的平衡来完成的，细胞增殖是受到高度调控的。但是直至最近人们才认识到细胞死亡的调控与细胞增殖的调控一样复杂，而且多细胞组织中不同细胞似乎都是通过活化一种内部编程的自杀程序而导致凋亡的（1）。尽管不同的细胞之间有共同的死亡机制，但各种细胞发生凋亡的诱导信号各不相同。各种不同细胞甚至同一细胞不同阶段对凋亡诱导的难易程度、速度也各不相同，如静止期的T细胞在X光照射后迅速凋亡，而活化后的T细胞则不同，与胸腺中蛋白质紧密结合的未成熟T 细胞株对凋亡更为敏感（2）。 是什么导致了这些不同?越来越多的工作表明对凋亡的敏感性主要由Bcl-2、p53两种基因调控。p53基因位于17号染色体短臂上，长14～24 kb，编码一个由393个氨基酸组成的53 kD的蛋白质。p 53蛋白是细胞周期的“分子警察”，也是在DNA损伤后诱导凋亡的因子。p 53蛋白通过上调p 21蛋白来介导细胞周期停滞，p 21蛋白是各种细胞周期蛋白、CDK5(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶)及细胞周期蛋白-CDK5复合物的抑制剂，细胞周期停滞可以为DNA修复赢得时间，另一方面，如果细胞内损伤已无法修复，则p 53蛋白促进细胞凋亡。Bcl-2基因发现于人类滤泡性淋巴瘤的14、18位染色体转换点，它可以阻断细胞的凋亡而不影响细胞增殖。它是Bcl-2家族中的一员，该家族中一些成员促进凋亡，

肺癌KRAS基因突变

非小细胞肺癌分子靶向治疗与KRAS基因突变的研究探讨非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）的分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生、发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异抑制剂或药物进 行治疗的方法，包括细胞生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及信号传导抑制剂等 药物，其中以表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）为靶标 的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs）应用最为广泛，代表药物 有Iressa（阿斯利康公司）和Tarceva（罗氏公司）。早期临床研究发现，TKIs药物治 疗化疗失败的NSCLC患者的总有效率达10%以上，进一步的亚组分析还发现，东方人种、女性、腺癌和不吸烟是TKIs药物治疗的优势人群，有效率可升高到40%以上。随后，研 究发现这些临床特征与肿瘤的生物学特征有密切关系，因此采用这些临床特征选择TKIs 治疗患者可以取得良好的治疗效果。多项研究发现EGFR突变的NSCLC患者对TKIs药物有 更好的反应性，而KRAS基因突变与NSCLC患者TKIs治疗的耐药密切相关。 KRAS基因突变与NSCLC分子靶向治疗美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心在早 期做了一项探索性的转化研究，文章发表于2005年，该研究发现EGFR突变的肺癌患者对TKIs药物反应性较好。而KRAS基因是EGFR信号传导通路的下游调节因子，二者在同一个肿瘤组织中是相互排斥的，意味着KRAS和EGFR基因在肺癌的进展中可能起着同样重要作用，所以该研究还探讨了KRAS基因突变与TKIs药物治疗肺腺癌敏感性的关系。该研究收集60例肺腺癌病人，所有病人均接受了Gefitinib或Erlotinib治疗，对应的标本收集于TKIs治疗前，都进行了EGFR和KRAS基因突变检测。结果38例对TKIs不敏感的病人中有9 例肿瘤组织存在KRAS基因突变，而客观缓解的21例病人中无一例存在KRAS基因突变；敏感病人中77%存在EGFR突变，而不敏感病人中无EGFR突变。得出结论：KRAS基因突变与 肺腺癌患者对Gefitinib或Erlotinib单药治疗的原发耐药密切相关。 BR21研究是一项前瞻性、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，总计入组731例既往接受过1-2次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，通过对收集的标本进行检测，结果发现存在KRAS基因突变的病人对Erlotinib治疗的有效率低，生存期也显着 缩短（HR 1.63;P=0.03）。BR21的数据提示，KRAS基因突变与肺癌患者对TKIs药物的原发耐药有关，利用KRAS基因检测可以为TKIs药物治疗病人的筛选提供重要参考。 KRAS突变作为预测IV期NSCLC患者化疗联合TKIs药物治疗的疗效作用方面知之甚少。不过，从第三阶段TRIBUTE试验（化疗+安慰剂 vs 化疗+Tarceva，针对未曾治疗NSCLC 患者）的数据我们得到些启示。进行KRAS突变分析的274例肿瘤患者（总计1079例）中，55例存在KRAS突变。存在KRAS突变的肿瘤患者，用Tarceva+卡铂+紫杉醇（8%）的治疗 疗效与接受化疗病人（23%）相比疗效差。这些数据表明，Tarceva治疗不但没有改善用卡铂和紫杉醇治疗的KRAS突变病人的总生存时间，还有可能降低化疗药的疗效。值得注意的是，KRAS突变对于卡铂和紫杉醇治疗的反应率没有显着性差异（26% vs 23%）。对治疗组与EGFR和KRAS突变组分别做总生存期和无进展生存期的标准曲线，结果表明，Tarceva联合化疗的KRAS突变患者，总生存期最短。 较近的一项研究，应用基于PCR的基因测序法，检测166例口服EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC患者的KRAS突变情况，结果发现KRAS突变状态与疾病进展和无进展生存期较短相关，与总生存率无关。得出结论如下：KRAS基因与NSCLC患者EGFR-TKIs治疗耐药和不良预后相关。