驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗

广东医学2019年1月第40卷第1期Guangdong Medical Journal Jan.2019,Vol.40,No.1?41?

驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化

综合治疗

王克万，杨开军，欧阳辉，龙浩，钱大棣，王洪筱，漆松涛

南方医科大学南方医院神经外科(广东广州510515)

【摘要】驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗已取得很大进展，随着分子生物学技术

的进步，NSCLC新的基因突变位点不断被发现，新一代靶向药物研发及临床应用速度加快，并取得显著疗效

目前采用EGFR-TKI及ALK抑制剂靶向药物一线治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移已形成共识，但是一线

靶向药物获得性耐药和治疗后进展仍是临床面临的主要问题脑眷液的液体活■检可对脑转移瘤基因异质性

及突变进行监测.靶向药物治疗联合放射治疗可使患者最大获益，尤其是比体定向放射治疗联合靶向药物

治疗，可显著增加NSCLC脑转移颅内缓解率，无进展生存期及总生存期显著增加，值得进一步进行临床随机

对照研究。

【关键词】驱动基因阳性；非小细胞肺癌；脑转移；靶向治疗；放射治疗

【中图分类号】R739.41【文献标志码】A

DOI：IO.13820/https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html,ki.gdyx.20185307

原发性肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤近年来，随着基因突变检测进展及相应靶向药物的研发，肺癌患者生存期明显延长，在疾病进程中30%-50%肺癌患者出现脑部转移12,10%~ 15%的肺癌患者初诊时即伴有脑转移脑转移瘤患者常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，未经治疗平均生存期仅2个月左右。因此脑转移瘤的治疗一直是临床重点关注的问题。在肺癌患者群体中,非小细胞肺癌(non—small—cell lung cancer, NSCLC)约占85%⑶。NSCLC也是最常见脑转移瘤的病理类型.研究发现在东亚人群中，肺腺癌患者表皮生长因子受体(epilermal growth factor receptor, EGFR)突变率达50%,高于欧美人群N近年来随着靶向药物研发不断推陈出新，驱动基因阳性的晚期NSCLC脑转移的治疗取得巨大进步，患者生存期显著延长'

1基因检测在NSCLC脑转移瘤治疗中的重要性无论是以中枢神经系统转移为首发诊断，还是已确诊NSCLC脑转移的患者均应明确分子病理诊断目前与靶向治疗有关的基因检测主要为EG-FR、间变性淋巴瘤激酶(AIK)融合基因和ROS融合基因，随着二代测序技术的进步，全外显子基因检测已开始在临床应用，不断有新的突变位点被发现，靶向药物研发更新迅速⑴.目前EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及ALK抑制剂已广泛用于驱动基因阳性的NSCLC患者的治疗，显著延长了患者的生存期，并在脑转移瘤患者中也显示出明显效果，不仅可以预防和推迟脑转移的发生，还可以缓解已经转移的病变.NSCLC的患者均应进行EGFR敏感突变/ ALK融合分子检测，是应用靶向药物治疗的前提。

EGFR典型突变为对TKI敏感的外显子19缺失和外显子21L858R点突变，而外显子18G719X、20S768和21L861Q的非典型突变对TKI治疗也具有敏感性，外显子20的T790M突变与EGFR-TKI 获得性耐药有关⑶。

ALK融合基因突变率低，约占肺腺癌患者的5%,在同一患者中与EGFR无交集。棘皮动物微管相关样蛋白4(EML4)和ALK重排为最常见的基因突变类型"ROS基因融合与ALK相似，ALK靶向药物治疗同样有效。

目前新的非典型突变位点及靶向药物仍在不断发现，肺腺癌靶向治疗逐渐步入精准时代⑴：然而在许多实体瘤和脑转移瘤中，可观察到来源于原始祖细胞的多向性亚克隆细胞分支进化，分支进化导致显著的基因异质性：从原发肿瘤单一位置的活检可能导致采样偏倚，同时原发肿瘤突变的信息也不能精确反映脑转移瘤的突变情况""I。

在一组86例脑转移瘤和原发肿瘤全外显子测序配对研究中，结果显示转移瘤和原发肿瘤具有共同祖系，但独立进化,53%的脑转移瘤基因突变与原发病灶不一致"。另一组针对肺腺癌和脑转移的

非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情

况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖

肺鳞癌驱动基因研究进展_洪卫

中国肺癌杂志2014年5月第17卷第5期Chin J Lung Cancer, May 2014, Vol.17, No.5 ·综述· 肺鳞癌驱动基因研究进展 洪卫 综述 张沂平 审校 【摘要】 肺癌在癌症相关死亡中是居于首位的恶性肿瘤。鳞癌是仅次于腺癌的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）最常见的组织学类型。一些负责恶性肿瘤的发生和维持相关分子改变被称为驱动基因。近来研究证实肺鳞癌也具有与致癌作用及靶向药物疗效有关的独特分子特征。目前发现约40%肺鳞癌已经找到驱动基因，其中纤维母细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1）起重要作用。本文将对肺鳞癌驱动基因进行综述。 【关键词】 肺肿瘤；鳞癌；癌基因 Advances on Driver Oncogenes of Squamous Cell Lung Cancer Wei HONG, Yiping ZHANG Zhejiang Cancer Hospital, Zhejiang Key Laboratory of the Diagnosis & Treatment Technology on Thoracic Oncology, Hangzhou 310022, China Corresponding author: Yiping ZHANG, E-mail: zyp@https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html, 【Abstract 】 Background and objective Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Next to adenocarcinoma, squamous cell carcinoma (SCC) of the lung is the most frequent histologic subtype in non-small cell lung cancer. Several molecular alterations have been defined as "driver oncogenes" responsible for both the initiation and mainte-nance of the malignancy. The squamous cell carcinoma of the lung has recently shown peculiar molecular characteristics which relate with both carcinogenesis and response to targeted drugs. So far, about 40% of lung squamous cell carcinoma has been found harbouring driver oncogenes, in which fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) plays important roles. In this review, we will report the mainly advances on some latest driver mutations of squamous cell lung cancer. 【Key words 】 Lung neoplasms; Squamous cell carcinoma; Oncogenes This study was supported by grants from Zhejiang Provincial Natural Science Foundation (to Yiping ZHANG)(No.LY13H160024), Development Center for Medical Science and Technology, Ministry of Health (to Yiping ZHANG)(No.W2012FZ134) and the Medical Scientific Research Foundation of Zhejiang Province (to Wei HONG)(No.2012KYA023). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.05.13 本研究受浙江省自然基金（No.LY13H160024）、卫生部医药卫生科技发展研究中心课题（No.W2012FZ134）及浙江省医药卫生科学研究基金（No.2012KYA023）资助 作者单位：310022 杭州，浙江省肿瘤医院，浙江省胸部肿瘤诊治技术研究重点实验室（通讯作者：张沂平，E-mail: zyp@https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html, ） 癌基因成瘾（oncogene addiction ）是指某些肿瘤维持其恶性生物学表型依赖于某个或某些活化癌基因的现象，这些癌基因也称为驱动癌基因（driver oncogenes ）[1] 。癌细胞需要驱动癌基因持续发挥功能，而正常细胞则不需要。因此，以癌基因为治疗靶点，可以使靶向药物特异性地杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。 肺癌居全球范围内癌症死亡原因的首位，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌的80%，鳞癌是仅次于腺癌的NSCLC 最常见的组织学类型，导致全世界每年约有40万患者死亡[2] 。2004年世界 卫生组织（World Health Organization, WHO ）的分类中，将鳞癌分为乳头状、基底样、透明细胞及小细胞4种亚型。一般认为，肺鳞癌均表达癌基因p63而不表达甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）。多项研究 [3-5] 认为，P40（DeltaNp63），P63的同型异构体抗体，对诊断肺鳞癌特异性更高。 以驱动基因为靶点的肺腺癌的治疗新进展使得人们 对靶向治疗充满憧憬，例如多个表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TK I ）在治疗EGFR 基因突变的NSCLC [6-9]以及克唑替尼（crizotinib ）治疗棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶融合基因阳性（echinodern microtubule-associated protein-like 4 anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK ）的晚期NSCLC ，均取得突出疗效，有效率可以高达60%-80% [10] 。尽管肺鳞癌的研究进展较

非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20 Published Online March 2016 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html,/journal/md https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html,/10.12677/md.2016.61004 Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2 1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch, Shanghai 2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html,/licenses/by/4.0/ Abstract At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer. Keywords Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 江鑫辉1，寿伟臻2 1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 2上海中医药大学附属龙华医院，上海

一例小细胞肺癌伴脑转移性神经内分泌癌的护理查房 - 中医

一例小细胞肺癌伴脑转移性神经内分泌癌的中西医护理查房 简要病史 患者，女，23岁，因“左肺混合性小细胞癌1年余，脑转移性神经内分泌癌术后1年余，8次化疗，肺部病灶放疗后予中医治疗”入院。入院后完善相关检查，中医辨证：气阴两虚证。1月29日行CCNU+EP方案化疗，过程顺利，1月30日晨患者起来上厕所突然出现晕厥，呼之不应，两眼上翻。即测BP110/80mmHg，空腹血糖2.5mmol/L,HR：80次/分，律齐。予吸氧。后患者自行缓解，应答清楚。查血电解质：k：3.3mmol/L Na：131 mmol/L 考虑化疗胃热型，急性胃炎可能，予清热益胃，口服庆大霉素消炎，MG3，力太等营养支持治疗中。 临床表现 气阴两虚型 主证：咳嗽少痰，痰粘色灰白，不易咯出，咳声低弱，或痰带血丝，或胸痛隐隐，气短、神疲乏力，面色白光白，自汗或盗汗，恶风，纳呆，口干不多饮，舌淡红苔薄，脉细弱。 化疗胃热型 主证：恶心，呕吐，纳呆，胃胀或胃中烧灼感，口干不饮，饮或食入即吐，呕吐涎沫，甚吐胆汁，头晕，乏力，舌红苔薄黄或干，脉细数或滑数。 脑转移的中医药治疗 主症：头晕、头痛，呕吐痰涎，视物模糊，烦躁不安，单侧肢体活动不利，舌暗红，苔白或白腻，脉弦滑。 一般以颅压增高的表现为多见，常有剧烈性头疼，晨起较重，咳嗽或任何其他增加颅内压的活动均会使之加重。 乏力，转移到小脑后，可有共济失调，指鼻、眼试验，膝腱试验阳性 有时有偏瘫、谄妄、眼球震颤、复视等 少数病例出现幻觉、妄想、性格改变 有时第一症状即出现抽搐和突然昏厥 早期眼底检查甚至脑电图检查，无阳性表现 治疗 气阴两虚型：益气养阴，解毒消积 化疗胃热型：清热益胃，化痰止吐 脑转移的中医药治疗：祛风活络，化痰开窍 1.皮质类固醇激素：地塞米松首选，起始剂量为16-36mg,如效果不佳，可渐加量至100mg/ 日。随着症状的稳定和其他更有效治疗的完成，地塞米松的剂量应在几周内逐渐减少，然后停止用药。 皮质激素用药6-24小时之内可出现反应，3-7日内效果达高峰 60-80%患者症状将有暂时的缓解 缓解全身性的症状（如头疼、神志迷乱）比局限性症状（如轻偏瘫）效果好 2.放疗：对所有患者是最基本的治疗 全颅放疗，因为脑转移一般为多发的。 总量3000~5000cGY,分次剂量不超过200 cGY。 80%的患者最初效果较好 69%的患者放疗后头痛完全缓解

非小细胞肺癌脑转移的治疗

非小细胞肺癌脑转移的治疗 肺癌是发病率及死亡率很高的恶性肿瘤，主要原因为早期诊断难度较大，确诊时多为中晚期并已经发生远处转移，错过了最佳手术时机，而且经治疗后易局部复发。非小细胞肺癌（NSCLC）多发生远处转移，脑为常见部位之一，5%-10%的NSCLC患者可出现脑转移，并且20%的肺癌患者在首次确诊时已出现脑转移。肺癌患者发生脑转移多伴有严重的神经系统功能改变、生存期短、生活质量差、预后不良，中位生存期（MST）为3-12个月。肺癌患者入院后行全面系统的检查既提高脑转移临床检出率，还可以尽早的选择合适的临床治疗方法。目前治疗肺癌脑转移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等，本文将一一讲述非肺癌脑转移治疗的新进展。

转移部位： 脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。脑膜转移少见，预后更差。肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。 临床症状： 非小细胞肺癌脑转移患者临床表现主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、血压增高等。精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部；丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）；小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损脑神经可定位转移瘤位置：第Ⅲ对位于中脑；ⅤⅥⅦⅧ对位于脑桥；ⅨⅩⅪⅫ对位于延髓。

非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展

非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享 作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院 肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化

驱动基因详解

癌细胞十周年特刊快照：非小细胞肺癌来源:https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html, 作者:admin非小细胞肺癌易瑞沙21世纪肺癌治疗新方中医如何治疗非小细肺癌转移怎么治疗？影响肺癌早期治愈率肺癌晚期骨转移吃瑶早期小细胞肺癌怎样肿瘤医乱没无“单方晚期肺癌如何提高生小细胞肺癌的早期症什么是非小细胞肺癌印刷非法刊物药品国际抗癌联盟公布：专家告诉您：肺癌脑CLS自体细胞治疗小 在最新一期（3月20日）的《癌细胞》（Cancercell）上来自麻省总医院的RebeccaS.Heist 和JeffreyA.Engelman发表了一篇题为“SnapShot:Non-SmallCellLungCancer”的文章。文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇文献，简明扼要地归纳了非小细胞性肺癌（NSCLC）当前临床前景、肺癌的体细胞“驱动”基因突变图谱，为广大研究人员提供了重要的资料。 FGFR1是一个潜在的肺鳞状上皮细胞癌靶标。FGFR1是RTKs家族FGFR。FGFR1激活可导致通过PI3K-AKT和RAS-MEK-MAPK的下游信号。在大约20%的鳞状细胞癌中发现有FGFR1扩增。在实验室研究中，包含FGFR1的癌细胞系和小鼠模型中的FGFR1可导致生长和凋亡。多种FGFR剂正在临床研发阶段，其中许多剂除了FGFR1还可多种酪氨酸激酶。 在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色体重排。与ALK阳性癌症相似，ROS1阳性癌症患者往往都比较年轻，无吸烟史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌症患者对于crizotinib的反应已经获得确定。 当前针对转移性的活IV期肺癌的靶向治疗正在研发当中。对转移性肺癌，通常不主张手术和放射治疗，而主要采用治疗。因为这些新型药物在用于治疗带有基因突变的癌症时显示了对转移性癌症的前景，今后的研究方向可能包括实施这些策略，辅助治疗以提高患者的治愈率。 对于ALK剂crizotinib的大型I期研究在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57%，疾病控制率为90%，由此获得了FDA的批准。更有效的ALK剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。 肿瘤基因PTEN编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT信号起负调控作用，PTEN可导致组成性PI3K-AKT信号。PTEN在大量癌症中可通过多种机制失活。相比于腺癌，PTEN在鳞状细胞癌中更常见。癌细胞》十周年特刊快照：非小细胞肺癌临床试验正在评估PI3K剂在PTEN缺失癌症中的效应。 小细胞肺癌能活多久在肺鳞状细胞癌中发现有PDGFRA的扩增。通过shRNA敲除或小PDGFRA可损害细胞存活和贴壁非依赖性的生长，表明PDGFRA可能是带有PDGFRA扩增的癌症的一种驱动癌基因。多种PDGFR剂目前在临床开发中。与FGFR1剂相似，大量的药物都能多种激酶。 PIK3CA突变集中在两个热区，第9号和20号外显子，分别编码蛋白的螺旋域和激酶域。这些突变导致了脂质激酶活性增强，以及组成性的PI3K-AKT信号通。目前有多个PI3K 剂正在研发中，其范围涵盖双PI3K/MTOR，泛PI3K以及亚型选择性PI3K剂。临床前数据表明包含PIK3CA激活突变的癌症对单剂PI3K信号剂最，目前正在肺癌中开展临床试验验

非小细胞肺癌几种常见基因突变类型的治疗简述

非小细胞肺癌几种常见基因突变类型的治疗简述 在我国肺癌病死率已居肿瘤死亡率首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%以上，且多数患者确诊时已属晚期，因此内科治疗仍是肺癌的主要治疗方法。但近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突 破性进展。20世纪90年代以来，关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入，其中 以表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）作为靶点的药物为主，部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。21世纪分子靶向治疗已取得了飞跃的进展，许多新的靶向性治疗研究为NSCLC治疗提供新的治疗途径，如RAS抑制剂、ALK抑制剂等。下面就几种常见的基因突变来进行简单介绍： 1、EGFR突变：吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva)是目前最常用的EGFR-TKI，是专门针对表皮细胞生长因子受体(EGFR) 的小分子化合物。由于分子靶向治疗药物和化疗药物是作用机制截然不同的药物，前者的治疗效果不受患者以前是否曾使用过化疗药物的影响。因此，在治 疗非小细胞肺癌中，分子靶向治疗药物常被作为二线、三线甚至是四线药物使用。而化疗药物在二线使用时疗效往往已经下降。例如，最常使用的化疗药物 泰索帝或培美曲赛(Alimta)，其二线治疗的有效率只有9%。需要注意的是，在 肿瘤出现KRAS基因突变的情况下，EGFR-TKI是不适用的，很多研究证明了EGFR-TKI治疗KRAS突变是无效的。 2、VEGF突变：贝伐单抗是首个进入临床的抑制血管生成的药物。它所针对的是血管内皮生长因子(VEGF)，它通过与VEGF结合，阻止和减弱VEGF与血管内 皮细胞表面受体的结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成，进而起到抗 肿瘤作用。 3、ALK突变：ALK具有代表性的抑制剂为克唑替尼，用于治疗EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌。EML4-ALK阳性者中，年轻患者、男性患者比例较高，不吸烟或轻度吸烟患者较多，绝大多数组织学检查结果为腺癌，且大部分为印 戒细胞亚型。当然，ALK抑制剂也存在一些不足，例如EML4-ALK融合基因突变发生率低，在肺腺癌中仅为5%左右。 4、RAS突变：RAS基因分为3种亚型，即KRAS、HRAS、NRAS。在非小细胞肺 癌中主要为KRAS基因突变，但一直以来都没有研制出一种针对性的药物，临床 治疗也只能是依靠化疗或EGFR-TKI来勉强支持。后来又研究学者发现，化疗及EGFR-TKI并不能使KRAS突变的患者得到有效的治疗。由于KRAS突变的患者多为

小细胞肺癌患者家属必读2017年3月修订版(1)

小细胞肺癌患者家属必读（2016、7修订） 大为 老实说，真的不希望你打开本文。打开了，说明你家人罹患重症，很不幸。但如果你在家人确诊后很短时间内读到本文，你又是幸运的。朋友，不再罗嗦，暂且忍住悲痛，戒除矫情，仔细品读，按我的引领去做吧，有章有法地去决战小细胞！ 一、总体了解一下小细胞肺癌特性 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，在所有肺癌中占比约15%，分化程度低，恶性程度高，倍增时间短（即进展很快），不采用化放疗治疗的情况下，预后很差，平均3－6个月左右；但小细胞另一特点是对化放疗非常敏感，即通过化放疗治疗效果非常好，初期客观缓解率远高于其他肺癌，因而采取规范的化放疗治疗，可以大大提高患者生存时间；小细胞肺癌的第三个特点，正是基于初期化放疗效果好而表现出来的，即后期复发（进展）率较高，因此总体情况不容乐观，5年（以上）生存率仅为6%左右，言外之意，大部分（约94%）的患者经化放疗治疗后总生存期在0.5－5年之间。 二、全面了解一下家人的病情 1、是否确诊为小细胞肺癌：凭证是免疫组化病理报告，如果没有免疫组化，尽快去做。 2、了解转移情况和分期。 一般建议进行全面检查，尽量了解以下情况，否则建议医生补充检查项目，这对于下步治疗指导及预判很重要：肺部病灶情况，病灶尺寸，单发还是多发；淋巴结转移情况，有无淋巴结转移，肺门、支气管淋巴结，隆突、纵膈淋巴结，锁骨上窝、颈部、腹膜后淋巴结等转移情况；其他部位转移情况，有无脑转、肝转、骨转、肾转、肾上腺转、胰腺转等。 根据原发肿瘤（T）、淋巴结转移（N）和远处转移（M）情况，进行TNM分期或进展阶段分期（详阅后附NCCN临床指南）。TNM分期为I期的可以从手术中获益，占比不到5%；I－III 期（任何T，任何N，M0，排除T3－4由于肺部多发结节或肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中的情况）为局限期（LD），总占比约1/3；IV期（任何T，任何N，M1a/b）或者T3－4由于肺部多发结节或肿瘤/结节体积太大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中的情况属于广泛期（ED），总占比约2/3。 详细的TNM分期对于下步治疗意义很大，普遍意义上讲越早期的预后越好，局限期好于广泛期。 3、血液及其他检测项目指标情况：血常规、肝肾功、肿瘤标志物、电解质等情况，痰检、便检情况等。 4、病人体力状态情况，是否有其他相关疾病，这对于预后很重要。部分医院会对患者进行PS 评分，PS评分0－1的，预后相对乐观，PS评分3－4的，预后较差。（PS评分附后）以上术语中有不明白的，别急，先通读完再说，后有相关参阅资料。 三、一线治疗方案（即确诊后第一次综合治疗方案） 只要确认了小细胞病理，不管哪种情况，均建议尽早开始化疗，因其恶性程度高，进展快，千万不要因为择院、择专家或其他任何原因而耽误治疗，更不要迷信中药和偏方，否则日后你定会为你的行为后悔！在上了首次化疗控制肿瘤进展的情况下，再来细致研究下步治疗方案。小细胞肺癌治疗有国际通行的NCCN临床实践指南，不要迷信名医院或名专家，没有比指南再好的专家了――这点不同于其他类型的癌症。 1、局限早期的：指南指出I期即T1－2N0M0期患者（周围型的）手术有意义，个人认为II 期周围型的也可能从手术中获益（目前已有国外机构进行过临床对比，确认了这一观点），手术+化疗；术后发现超期的（术后发现有淋巴结转移的情况）或手术无法切除干净的情况，手

非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗

临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(2) https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html, 184 收稿日期(Date of reception)：2014–11–03 通信作者(Corresponding author)：Stefan Zimmermann，Email: Stefan.zimmermann@h-fr.ch 非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗 Solange Peters, Stefan Zimmermann (Department of Oncology, University Hospital of Vaudois, Lausanne, Switzerland) 魏建国1 译 许春伟2，张博2 审校 (1. 浙江省绍兴市人民医院病理科，浙江 绍兴 312000；2. 解放军307医院病理科，北京 100071) [摘　要] 人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因突变，在框内插入大量的20号外显子，在1%~4%的非小细胞肺癌中，专门针对腺癌组织学类型，已经被认为是一种致癌驱动改变。这些改变的预后性意义仍然未知。I期和II期的试验数据表明：阿法替尼、来那替尼和dacomitinib对这些分子亚型组有一些活性。目前没有任何关于帕妥珠单抗或曲妥单抗-emtansine活性的资料可供使用，HER2的反常可以导致蛋白的过表达或者基因的扩增，迄今为止，有很少的临床相关性研究，曲妥单抗活性的试验研究仅仅表明对于极少数过表达HER2的患者有益，这一亚群占大多数腺癌的2%~6%。 [关键词] HER2基因突变；肺癌；阿法替尼；dacomitinib；不可逆广谱HER受体抑制剂 ·AME 科研时间专栏· 专栏导读：AME Groups 旗下出版了Journal of Thoracic Disease (《胸部疾病杂志》)、Annals of Cardiothoracic Surgery (《心胸外科年鉴》)、Chinese Journal of Cancer Research (《中国癌症研究》)和Annals of Translational Medicine (《转化医学年鉴》)等近20本英文医学学术期刊。2014年，AME Groups 中文平台——“科研时间”的诞生，为广大从事临床和基础研究的科研工作者带来了福音，提供了更多科研交流和学习分享的机会。欢迎广大读者关注我们“AME 科研时间专栏”，订阅我们的公众微信号(AME 科研时间：amegroups)，给我们提出宝贵的建议和意见，以便于将这个专栏建设得更好，成为读者喜闻乐见的一个栏目。 doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004 View this article at: https://www.wendangku.net/doc/fa16793493.html,/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.02.004 有关肺癌的分子基础研究表明不同的分子 通路被解除管制，主要的驱动基因改变促进了细胞的存活和增殖。在癌基因诱导模型中，癌细胞的基因扩增、重排或突变都代表着其恶性表型，同时也涉及到驱动基因的改变[1]。人表皮生长因子(HER2 erbB-2/neu)是erbB受体酪氨酸激酶家族的一员。编码人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的ERBB2基因是一种主要的增殖驱动基因，能够通过PI3K-AKT和MEK-ERK通路激活下游区的信号肽[2]。不像HER1/表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，HER2没有已知的配体，通常被erbB家族的其它成员通过同型或异型二聚化作用激活。在静止的状态下，这些细胞表面受体以皱褶的单体形式存在，即所谓“关闭状态”无活性的构象阻止二聚化作用[3]。当配体结合到胞外域时，构象的重排导致其处于“打开状态”，暴露二聚化作用的界面，胞外二聚物结构导致胞内酪氨酸激酶部分受体的反式激活。HER2致癌激活的三种主要机制包括：HER2基因的扩增、基因突变导致受体的分子结构的改变或HER2蛋白的过表达。 在大约30%的乳腺癌中存在HER2的扩增，最

肺癌脑转移的治疗方法

肺癌是我国常见的一种恶性肿瘤，其发病率在我国以每年26.9%的速度增长，由于发病隐匿，80%的患者确诊时已经发展到晚期，严重威胁人们的身体健康，肺癌晚期脑转移并不少见，约有40%的肺癌患者发生脑转移。出现脑转移病情比较严重，对于治疗方法也受到人们的关注，下面一起来看一下肺癌脑转移的治疗方法。 肺癌脑转移是临床常见而严重的病情，也是肺癌治疗失败的常见原因之一。小细胞肺癌在作出诊断时约有20%的患者已有脑转移，而在小细胞肺癌患者的死亡病例尸检中脑转移发生率高达80%。非小细胞肺癌患者在病程中约有30%左右发生脑转移，其中以大细胞未分化癌和腺癌较多见，鳞癌次之。 肺癌脑转移治疗方法也是比较多的，主要包括以下几种 1、手术：如果全身其他处确无转移,而颅内转移灶又为单个病灶，又可以开颅手术。但是手术只能切掉肿瘤，残存在血液和淋巴里的癌细胞却依然存在。因此，常会出现术后复发。 2、肺癌脑转移的放疗：肺癌脑转移首选放疗,但脑转移为血行转移所致,因此可能存在检查所不能发现的微小病灶,如果一开始就用X刀或者Y刀治疗,会造成脑部其他部位可能存在肿瘤被忽略。而且肺癌脑转移的放疗往往会诱发食管损伤、心脏损害、肺损伤、脊髓发射性脊髓炎等并发症。所以，在和放疗的同时，能够结合中医药治疗，能够减轻放疗的副作用，提高放疗的疗效。 3、肺癌脑转移的化疗：对于脑转移的全身用药也要根据细胞类型而定，但要看药物是否能透过血脑屏障，对脑转移有治疗效果。化疗也会产生毒副作用，化疗的同时用中药，也能起到增效减毒的作用。 4、中医药治疗：中医治疗肿瘤攻邪不伤正、扶正不恋邪，又能辩证施治，无论是早、中、晚期和年龄大小，体质强弱，均可使用。术后身体极虚，病重元气大亏的危重病人，也同样能应用，即使被判死刑而不治的患者也能达到减轻痛苦、延长生命之效果。 以上就是肺癌脑转移方法的介绍，希望通过上述介绍对大家有帮助，袁希福教授认为，肺癌出现脑转移并不是意味着被判了死刑，选择恰当合适的治疗方案依然能减少患者的痛苦，改善临床不适症状，提高生活质量，有效延长患者的生存期。因此患者一定要积极治疗。

非小细胞肺癌脑转移的治疗进展

CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.9 No.16 August 2019 51 2019年8月第9卷第16期 ·综 述· 非小细胞肺癌脑转移的治疗进展 高晓函 温?洁 马?龙 陈绍水▲滨州医学院附属医院肿瘤科，山东滨州 256600 [摘要]?肺癌是一种临床最常见的恶性肿瘤，极易发生脑转移。治疗方式包括手术、颅脑放疗、全身化疗、靶向治疗、免疫治疗及以上几种方式的联合。因WBRT 易导致认知能力减退，SRS 及3DRT 逐渐成为首选。但疗效受制于病灶数目及大小，仍无法完全取代WBRT。靶向治疗愈演愈热，凭借其强大的入脑能力，使脑转移灶明显缩小降期，与颅脑放疗相结合可获更佳受益。针对PD-1及PDL-1的免疫治疗也逐渐崭露头角，在降低脑转移灶新发率及延长患者生存期等方面更具优势，虽与颅脑放疗可协同应用，但因病例数据稀少、发展期短，仍待进一步探讨。 [关键词]?非小细胞肺癌；脑转移；颅脑放疗；EGFR-TKI；ALK-TKI；免疫治疗 [中图分类号]?R734.2 [文献标识码]?A [文章编号]?2095-0616（2019）16-51-05 肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤，发病率近年来仍呈上升趋势。全球范围内每年约169万人死于肺癌，其中被确诊为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的患者占80%。此外，约25%的NSCLC 患者于疾病过程中会发生脑转移（brain metastasis，BM），多为吸烟的男性腺癌病患，且5年生存率低于5%[1]。脑转移是肺外复发的常见部位，不仅严重威胁患者生命、降低生活质量，更是导致预后不良的重要因素。目前尚无有效预防措施。虽然脑转移为血运转移的表现，但采取传统化疗仍疗效有限。全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）、立体定向照射手术（stereotacticradiosurgery，SRS）、三维适行放射治疗（Three dimensional conformal RT，3D-CRT/3DRT）及外科手术虽可导致晚期认知障碍，依然为主要治疗手段。随着当代分子科技的发展，NSCLC 不再局限于病理分型，更是扩展至分子分型，并以此为依据指导治疗。多项研究及临床试验证明，靶向治疗及免疫治疗可使NSCLC 脑转移患者获益更加。明确病理及分子类型，合理制定方案才是行之有效的治疗手段。现本文将阐述NSCLC 脑转移的最新治疗进展及观点。1?颅脑放疗 因化疗药难以通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB），长久以来WBRT 一直为脑转移的标准治疗方案。一项临床病例研究提出了“WBRT 可引起远隔效应（abscopal effect）”这一理念，即局部照射后靶区外远处实体瘤的退行效应。具体机制目前尚未明确，但研究者认为肿瘤细胞经照射后可诱发炎症级联反应，激活多种抗原提呈细胞引起免 疫应答。因此WBRT 不仅作用于照射靶区内肿瘤细胞，也可“穿越”BBB 作用于远处实体瘤，使之缩小降期[2]。虽然大量临床随机实验证明WBRT 可将NSCLC 脑转移患者的中位生存期（median overall survival，mOS）延长至2～5个月[3]，但因极易诱发颅内高压、导致认知功能障碍、无法提高局部照射剂量等缺陷备受争议。此外，一项脑转移瘤治疗后生存质量的研究指出，相较于单一对症支持治疗，WBRT 在提高生存质量及延长生存期方面并无优势，甚至部分患者病情仍可进展[4]。近年来SRS 逐渐成为不可替代的治疗方式。SRS 可将高能射线准确定位于局部病灶，以减少对周围正常脑组织的损害，并降低了多种急、慢性副反应的发生率。一项临床研究将原发灶切除术后脑转移的NSCLC 患者随机分组，分别接受单一SRS 或WBRT。WBRT 组患者健康相关生活质量评分低且总生存期（overall survival，OS）更短。而SRS 组患者不仅中枢神经系统的功能损伤小且生活质量评分更为理想[5]。对于无手术指征的患者，SRS 可较WBRT 更早2～3周行序贯化疗。同时SRS 的适应证也有部分拓宽，既往常用于脑转移灶总数为2～4个的患者，现经研究证实，总数为5～10个的患者行单一SRS 后，OS 未见明显降低[6]。由此可知，对于脑转移灶总数≤10个的患者，单一SRS 即可获益，即使总数＞10个，疗效也并不逊色于WBRT [1]。此外，脑转移灶最大径＜6mm 的患者，单一SRS 的局灶控制率极近100%，直径＜10mm 的患者单一SRS 也可有效延长OS [7]。3DRT 通过CT 成像技术三维重建肿瘤结构，精确度高，但极易引起脑神经损伤、癫痫、放射性脑坏死等不良反应。故不常单独用于NSCLC 脑转移的治疗。近年来，WBRT+3DRT 及WBRT+SRS ▲ 通讯作者