线粒体功能障碍与人体疾病的研究进展

兰州交通大学化学与生物工程学院综合能力训练Ⅰ——文献综述

题目：线粒体疾病的最新研究进展

作者：朱刚刚

学号：201207730

指导教师：谢放

完成日期：2014-7-16

线粒体疾病的最新研究进展

摘要：本文为了对线粒体疾病研究的最新进展进行论述，分别从线粒体功能障碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。重点从线粒体的功能障碍进行了介绍。

关键词：线粒体、线粒体tDNA、线粒体疾病。

引言：线粒体疾病主要是指由于线粒体DNA突变所导致的一类疾病。

有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性痴呆、帕金森病、O型糖尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线粒体疾病。线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。一、线粒体功能障碍

1线粒体结构、基因组特征及主要功能

1.1线粒体结构及基因组特征电镜下的线粒体是由两层单位膜套叠而成的封闭囊状结构，从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、基质。不同于经典的“隔舱板”理论，最新提出的三维重构模型认为: (1)外膜与内质网或细胞骨架连接形成网络；(2)内外膜间随机分布横跨两端，宽20nm 的接触点；(3)内膜通过界面与嵴膜接口部分相连，并不直接向内延伸形成嵴膜；(4)嵴膜非“隔舱板”式而是管状或扁平状，相互间可连接或融合，呈现不同的形式。执行线粒体功能的生物大分子分布在不同的空间：外膜上有Bcl-2家族蛋白、膜孔蛋白以及离子通道蛋白；内膜中有电子传递链(呼吸链)复合物I~IV和复合物V(ATP合成酶); 膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis in-ducing factor，AIF)和Procaspase 2、3、9及其他酶蛋白；电压依赖性阴离子通道(VDAC)、ADP/ATP转换蛋白(ANT)和线粒体膜转运孔(mitochondrialper-meabletransition pore，MPTP)存在于接触点；三羧酸循环(TCA cycle)酶系、存储钙离子的致密颗粒及线粒体基因组则包含于基质中。【1】与核基因组(nDNA)不同，mtDNA 结构简单，仅含16 569 个碱基，编码2 种rRNA、22 种tRNA和13种参与呼吸链形成的多肽。通常裸露且不含内含子，既缺乏组蛋白保护和完善的自我修复系统，又靠近内膜呼吸链，极易受环境影响，突变频率比nDNA 高10~20 倍。

1.2线粒体功能作为糖、脂肪、氨基酸最终氧化释能的场所，线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化、合成ATP，为生命活动提供直接能量。除此以外，它还扮演着多种角色，其中之一是充当“钙库”，参与细胞内钙离子的信号传导。

研究发现，一旦感受到周围形成的钙微区(calciummicrodomain)，线粒体可以利用呼吸代谢时产生的电化学梯度，通过膜上协同转运体将钙摄入基质，然后以磷酸钙的形式储存在一些较大的致密颗粒中。【2】已经积累的Ca2+又可以通过钠－钙交换系统(2Na+/Ca2+exchanger，NCE)和大分子MPTP转运孔道再次释放到胞质，从而调节胞浆中钙离子的动态平衡，影响细胞内许多相关的生理活动，如信号传导、能量代谢和细胞凋亡。线粒体参与了细胞凋亡。研究发现，在典型的凋亡特征，如染色质浓缩、D N A 碎片( D N Aladder)、凋亡小体等出现以前，线粒体已经发生跨膜电位丧失、外膜通透性增加、膜间隙蛋白释放等重大变化。细胞色素C 是诱发凋亡的重要信号分子，它是相对分子量为1.45×104Da的水溶性蛋白，一般分散在膜间隙靠近内膜面，不能通过外膜。凋亡发生时释放到胞质，在ATP/dATP 的参与下，与Apaf-1(apoptoticproteaseactivatingfactors)结合形成寡聚体(Apoptosome)，Apaf-1再通过其氨基端与Caspase-9 的功能前端相互作用，导致Caspase-3活化并进一步激活下游的Caspases。此外，还有一种不依赖于Caspase 的凋亡诱导因子(AIF)，是分子量为5.7×104Da 的黄素蛋白，与细菌铁氧还原蛋白和N A D H 氧化还原酶有高度同源性，释放后可直接到达细胞核，激活核酸内切酶，引发凋亡。【3】目前认为，Bcl-2家族蛋白的调控与MPTP 孔道的开放，是造成外膜非特异性断裂、通透性增高、凋亡因子释放的主要原因，而氧自由基积聚、氧化应激产生，可能直接参与并诱导了的下降和MPTP 的开启，是构成凋亡信号传导的早期事件。线粒体既是自由基的攻击靶点，也是自由基的产生源头。胞内95%以上的活性氧(reactive oxygenspecies，ROS)来自线粒体氧化磷酸化，是分子氧接收呼吸链“漏电子”后还原形成的副产物，包括超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢。它们中20％来自复合体I，80% 来自复合体III，大致占呼吸态IV 总耗氧量的2%~6%，极易诱发氧化应激，造成细胞损伤。不过，由于具有完善的抗氧化防御体系，细胞内多余的ROS 总能及时被清除。已知的抗氧化系统分为酶性和非酶性两种，包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(Catalase)以及谷胱甘肽(GSH)、抗坏血酸、亲水性(疏水性)抗氧化物质等。正是依赖这样的防御措施，体内自由基的。【4】

2、线粒体DNA(mtDNA)缺陷

2.1线粒体DNA(mtDNA)缺陷、氧化磷酸化异常及能量代谢障碍，通常能引起细胞结构、功能发生一系列渐进性，甚至不可逆性的病理改变，在脑组织中影响尤为明显，因为大脑虽然重量仅占身体总重的2%，但对氧的消耗量却要占到身体总消耗量的25%哺乳动物mt tＲNA 有3 种常见的非典型二级结构( Fig．1)

绝大多数tＲNA 具有高度保守的三叶草结构( Fig．1 A，0 型) 【5】．在环和螺旋线平面间的一些相互作用下形成tＲNA 的三级结构即L 折叠，比如TΨC 环( T 环) 和二氢尿嘧啶环( D 环) ．1980 年mtDNA 测序发现，人类和牛科动物mt tＲNASer( AGY)( Y = U 和C) 没有完整的D 环结构( Fig．1D，III 型)．生化研究发现，mt tＲNASer( AGY)能氨酰化，而且在体外具有翻译活性．进一步的晶体结构分析发现，其核心结构区的弹性比0 型结构大．在核糖体上，反密码子环和3'CCA 末端之间存在约78 度的类飞镖结构; 由于D 环的G18 和G19 以及T 环的U55 和C56 均不保守，导致II 型tＲNA 缺乏典型的D 环和T 环间的相互作用( Fig．1C，II 型) ．对tＲNAPhe和mt tＲNAAsp的化学检测发现，D 环和T环间相互作用微弱，但在D 茎存在典型的三级作用，形成稳定的核心; 对mt tＲNA 结构进行深入研究发现。【6】tＲNASer( UCN)同样具有不典型的三叶草结构( Fig．1B，I 型) ．其结构特征如下: 接受臂和D 环间只有个腺苷酸; D 环缩短; 额外多1 个环．化学检测和电脑模拟结果显示，D 环或其它环核心区的多个缺失能通过增加反密码子螺旋区的碱基对( 27a ～43a) 来弥补，从而维持类L 型的结构mtDNA 处于氧自由基的包围之中，缺乏组蛋白的保护，由于线粒体缺乏DNA 损伤修复系统，突变率是核DNA 的10 ～20 倍．选择压力在核基因中淘汰了许多突变，而在线粒体中这种压力被松弛，由线粒体编码的蛋白质和ＲNA 突变后，对个体的适应性比核编码的高．【7】由此造成哺乳动物mtDNA 进化速率增快( 约为核DNA 的5 ～10 倍) ，可能是mt tＲNA 序列和结构多态性的主要原因之一．2.2 mt DNA 译码系统

遗传密码几乎是通用的，但是有极少数的例外．哺乳动物线粒体AUA、UGA、AGＲ( Ｒ= A 和G) 分别翻译为Met、Trp 和终止密码子( 这与通常的译码不同，Table 1) ．多数已鉴定的密码变化发生在线粒体中，而密码的改变会对细胞蛋白质发生致命性的影响，由于线粒体有自己的tＲNA，密码的改变不影响细胞基因组．【8】相反，在线粒体中，这种改变可以看做是一种基因组的精简．最初的译码准则是密码子第3 位的U 只能被A 和G 识别，然而U34 的构象灵活多变，它与4 种碱基都能配对( Crick 称其为变偶性) ．无修饰的U 通过变偶配对降低了人类mt tＲNA 的种类( Table 1) ．仅22 种mt tＲNA 即可翻译60 个有意义的密码子，这也是翻译有意义的密码子最少的一组tＲNA．终止因子mt ＲF1a 识别终止密码子UAA 和UAG．mＲNA CO1 和ND6 的终止密码子分别是AGA 和AGG．因为两者都没有相应的tＲNA 和释放因子，长期以来AGＲ一直作为它们的终止密码子，但这个机制并不清楚．近年发现，

哺乳动物mt ＲFIa通过在AGＲ密码子后移一个读码框架来识别终止密码子。【9】

二、线粒体疾病。

1、线粒体疾病的分类

线粒体疾病主要分为两大类:遗传性和获得性疾病,前者病因包括核DNA损害、线粒体DNA损害和基因组间的通讯障碍,后者主要由毒素、药物和衰老引起。目前的主要研究集中于线粒体DNA突变与线粒体疾病临床表型的相互关系上。目前人们所认识的线粒体疾病主要是一些神经肌肉变性疾病,如Leber' s遗传性视神经病,线粒体脑肌病,帕金森氏病,阿尔茨海默病,母系遗传的糖尿病和耳聋等。根据mtDNA突变的性质可以将其分为两种主要类型,即碱基替换突变和插入—缺失突变。碱基替换发生的位置不同,引起的突变效果也不同。发生在白质基因上的碱基替换可以导致错义突变,进而影响蛋白质的功能。发生在tRNA和rRNA基因上的碱基替换可以影响tRNA和rRNA的结构,导致蛋白质合成障碍。[10]缺失—插入突变是指mtDNA在复制分离过程中发生了碱基序列的丢失或插入,其中以缺失突变较为常见。大片段的缺失多发生在两个同向重复序列之间。最常见的缺失突变是4977bp缺失,约50%的4977bp缺失发生在8470～13447区域两个13bp的同向重复序列(5′-AC-CTCCCTCACCA)之间。还有一较为常见的缺失是7436bp缺失,常发生在8637～16073区域两个12bp的同向重复序列。【11】(5-CATCAA-CAACCG)之间。大片段的缺失往往涉及多个基因,最终导致线粒体OXPHOS功能下降,产生的ATP减少,从而影响组织器官的功能。mtDNA突变导致的OXPHOS缺陷的严重性是由突变mtDNA的性质及其在细胞中所占的比例决定的,而突变mtDNA的表型又与OX-PHOS缺陷的严重性及各个组织器官的能量阈值有关。中枢神经系统及肌肉组织对ATP的需求量大,因此最易受累,其它象心脏、肾脏、肝脏以及胰岛组织对OXPHOS缺陷也较敏感,故也常常出现这些组织器官的变性疾病。【12】

2.线粒体脑肌病

ME是一组由于线粒体功能缺陷造成的以神经肌肉系统病变为主的多系统疾病。根据临床表现可分为伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫(MERRF),伴高乳酸血症中风样发作的线粒全脑肌病(MELAS), Kearns-sayre综合征(KSS),慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO),神经源性肌软弱病、共济失调并发色素性视网膜炎(NAPP)等。(1) MERRF MERRF是一种母系遗传病,主要表现为阵发性癫痫、骨骼肌不自主痉挛伴破碎性红肌纤维病、全身性抽搐和小脑共济失调等。【13】通常在10～20岁发病,晚期可出现精神异常。1988年Wallace等[7]发现MERRF患者神经症状严重

程度和呼吸链中NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶活性降低程度均与OXPHOS 缺陷相关,后来发现MERRF家系中存在一个mtDNA的8344A→G的碱基置换,该突变位于mtDNA的tRNAlys基因上,涉及到tRNAlys的TUC环,此环参与tRNA 与核糖体的连接,结果影响线粒体蛋白质的合成(主要是影响OX-PHOS复合体I 和Ⅳ的合成),造成OXPHOS的功能下降,最终导致MERRF的多系统病变。【13】8344点突变产生了一个新的CviJ I酶切位点,可用于此病的诊断。(2) MELAS MELAS 是一种不常见的母系遗传病,通常在10～20岁发病,主要临床表现为中风样发作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力、间断性呕吐等。【15】1990年Goto等首次发现了MELAS患者中普遍存在有mtDNA3243A→G突变,目前认为3243A→G突变是MELAS的主要致病因素。该突变使tRNAleu基因发生突变,导致16SrRNA的合成减少,最终影响线粒体内蛋白质的合成。其它与之有关的突变有mtD-NA11084A →G突变和3771突变。Salvatore等报道,在血液中突变的比肌肉组织少,且在某些病例的血液中未发现有mtDNA突变,提示在MELAS突变检测血细胞是可行的,但不是绝对可靠的诊断依据。(3) KSS和CPEO临床上以眼外肌麻痹伴有四肢乏力为主要症状者称为CPEO。当伴有色素性视网膜炎、听力丧失、心脏传导功能障。【16】

三、相关线粒体疾病的治疗与干预策略

1、线粒体疾病是指线粒体基因组和核基因组突变导致氧化磷酸化

功能缺陷而引起的疾病。

异质性mtDNA突变致病的阈值水平相对较高，大多在80%~90%，所以只要降低受累组织的突变负荷就可以达到治疗效果即通过将突变型mtDNA 转变成野生型mtDNA。这样不仅使突变的mtDNA 比率选择性地下降，而且野生型mtDNA 的比率也可以升高。【17】线粒体靶向限制性内切酶改变突变异质性限制性内切酶(restriction enzyme, RE) 能在特异性限制位点选择性地剪切DNA 双链。某些mtDNA突变会产生一个新的限制性酶切位点，线粒体靶向RE 可以识别这个位点，并对突变的mtDNA 进行降解，使得剩余的野生型mtDNA 比率相对升高，从而降低细胞中突变mtDNA 的比例，造成异质程度改变。线粒体靶向RE 最初用于异源线粒体的杂合细胞。【18】因大鼠mtDNA 缺乏PstI 位点，线粒体PstI RE(mito-PstI) 的表达能够改变同时含有小鼠和大鼠融合细胞的mtDNA 异质性。含两种鼠类mtDNA 单体型(BALB 和NZB) 的无症状小鼠模型的体外和体内试验表明，用重组病毒载体定位于线粒体的REs 表达可以有效地改变mtDNA 异质性。【19】这两种mtDNA 单体型能够通过RE ApaLI 区分，它能识别BALB mtDNA 的一个位点，而不能识别NZBmtDNA 中的位点。正因

为只有BALB mtDNA 突变体含有ApaLI 特异性酶切位点，异质小鼠局部注射编码线粒体靶向ApaLI RE(mito- ApaLI) 的重组腺病毒后，肌肉和脑部显示快速、定向且彻底的mtDNA 异质性改变。mtDNA 异质性改变的程度和效率依赖于未被剪切的mtDNA 数量。【20】因为ApaLI只剪切BALB mtDNA，余下的NZB mtDNA 继续复制以维持正常mtDNA 拷贝数，因此没有观察到明显的mtDNA 耗损。线粒体靶向REs 可以作为异质性改变的策略，但是主要的局限是合适的限制性位点的临床相关突变极少。

2、蛋白质转导/蛋白质转染

由于mtDNA 编码的线粒体蛋白是疏水性的，这给外源蛋白的导入带来一定的难度，蛋白质转导则是一种忽略蛋白质自身特性的新型导入方法，有细胞渗透性质的蛋白质转导结构域的发现为克服上述问题提供了可能性。最常用的蛋白质转导结构域是TAT，它是HIV 上较大的短阳性肽，能够穿过细胞膜。【21】TAT 融合蛋白耦合细胞核定位信号(nuclear localization signal, NLS) 或线粒体靶向序列(mitochondrial targeting sequence, MTS) 能够转导进入细胞并定位保留在亚细胞相应区域。线粒体成功靶向导入的报道见于TAT 介导的硫辛酰胺脱氢(lipoamidedehydrogenase, LAD)，利用固有的MTS恢复了LAD 缺陷患者细胞内线粒体丙酮酸脱氢酶复合体的活性。【22】蛋白质转导的优势在于跨膜转运不依赖TIM 和TOM 复合体，而劣势在于这是一种短暂的修复作用。

3、清除核苷

线粒体神经胃肠型脑肌病(mitochondrial gastr-ointestinal encephalopathy, MNGIE) 属多系统疾病，患者常表现为严重的胃肠道功能障碍伴外周神经变性及脑白质异常等，主要由胸腺磷酸化酶(thymidinephosphorylase, TP) 缺陷导致。【23】TP 活力降低可引起血液中脱氧胸苷和脱氧尿苷水平上升。目前，清除血液中的核苷有三个方法：血液透析、异源干细胞移植和血小板灌注。

四、展望

近年来科学水平飞速发展，各个科学领域都取得了重大突破，生命科学领域尤为突出，故而在线粒体疾病研究方面可能会在近十年取得重大突破，对线粒体结构及其内部酶的结构研究，将会对人类未来生命科学做出巨大贡献。

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线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展

线粒体及其相关疾病的遗传学研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 作者：齐科研相蕾陈静宋玉国霍正浩杨泽 【关键词】线粒体DNA 基因突变疾病 线粒体广泛分布于各种真核细胞中，其主要功能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统)为细胞活动提供能量，并参与一些重要的代谢通路，维持细胞的钙、铁离子平衡，以及参与其他生命活动的信号传导。 此外，线粒体还与活性氧(reactiveoxygen species，ROS)的产生及细胞凋亡有关［1-3］。组成线粒体的蛋白质有1000多种，除呼吸链复合体蛋白受mtDNA与核基因双重编码，其他蛋白均由核基因编码。mtDNA突变或核基因突变都能引起线粒体功能紊乱［1，4］。早在1963年，Nass等人就发现有遗传物质DNA的存在。1981年，Anderson等发表了人类mtDNA全序列。1988年，Holt和Wallace分别在线粒体脑病和Leber’s遗传性视神经病(LHON)患者的细胞中发现了mtDNA突变，从此开辟了研究mtDNA突变与人类疾病的新领域。随着对mtDNA研究的深入，人们对mtDNA的突变和人类疾病的相关性

日益重视。芬兰的数据显示人群单个点突变(3243A＞G)的比率为1∶6000，然而，英国资料表明mtDNA疾病的患病率或易患比率为1∶3500［5］。动物模型和人类研究证据均证明，mtDNA突变是引起人类多因素疾病，部分遗传性疾病以及衰老的重要原因之一。本文将从以下几个方面对mtDNA突变和相关疾病进行阐述。 1 线粒体DNA的遗传学特征 线粒体DNA是存在于线粒体内而独立于细胞核染色体的较小基因组。与核基因相比，线粒体DNA具有一些显著特征。 1.1 母系遗传 Giles等［6］通过对几个欧洲家系线粒体DNA进行了单核苷酸多态性分析时，发现mtDNA 分子严格按照母系遗传方式进行传递。母系遗传是指只由母亲将其mtDNA分子传递给下一代，然后再通过女儿传给后代。有研究表明［7］，在受精过程中，精子线粒体会被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解，这很好地解释为什么父源性mtDNA不能传播给后代。 1.2 异质性和突变负荷 核基因突变所产生的突变体分为纯合子(homozygote，等位基因都发生突变，含量为100％)和杂合子(heterozygote，等位基因中的一个发生突变，突变含量为50%)与核基因不同，线粒体基因突

线粒体功能障碍

非酒精性脂肪性肝炎的线粒体功能障碍 Mitochondrial dysfunction in nonalcoholic steatohepatitis 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病机理目前还不明确，其机制也有待阐明。线粒体功能障碍在不同程度上参与NASH的发病，因为它损伤脂肪肝的内环境稳定，并且诱导自由基的过多产生，进而触发脂质过氧化反应和细胞死亡。在本文中，我们讨论了线粒体在脂肪代谢、能量平衡、活性氧产生中的作用，集中研究线粒体损伤和解偶联蛋白在NASH形成的病理生理学过程中的作用。并且讨论了一些定向线粒体的分子的潜在作用。 关键词：ATP平衡；脂肪酸氧化作用；人嗜中性细胞弹性蛋白酶（HNE）；线粒体；NASH；活性氧；解偶联 肝脏线粒体：结构和功能肝细胞在糖类、脂质和蛋白质代谢过程中起关键作用。来源于脂类和糖类代谢的酶解物通过线粒体的作用产生ATP（1）。每一个肝细胞包含大约800个线粒体（占整个细胞容积的18%），这些线粒体在脂肪酸的氧化和氧化磷酸化过程中其关键作用（2）。线粒体有两层膜—内膜和外膜—这两层膜围成一个密集的细胞基质（3）。线粒体膜由一个磷脂双层和蛋白质组成。线粒体外膜包含许多名为孔道蛋白的膜内在蛋白质。这种蛋白质含有一种通道可以渗透小于5000Da的分子，而大分子主要通过线粒体膜转运蛋白来转运（4）。另一方面，线粒体内膜是不可渗透的，因为他们不包含孔道蛋白，但是含有可以调整代谢产物进出细胞基质通道的特殊运输蛋白。此外，蛋白质负责呼吸链的氧化反应并且ATP合酶也位于线粒体膜的内部（5）。

当前线粒体内膜的模型表明它是连续的并且形成被称作嵴的内转，它的数量和形态反映线粒体对细胞的能量需要的反应(3)。线粒体基质是一种含水层包含一种高密度蛋白，包括丙酮酸和脂肪酸氧化作用以及柠檬酸循环所需的酶类。已经经过鉴定的大约700多种线粒体蛋白质中，有200多种只存在肝脏线粒体中（7）。大多数线粒体蛋白质由核DNA编码，但是还有一些由线粒体DNA（mtDNA）编码。mtDNA是一种位于线粒体基质的圆形的、双链的分子。由于它靠近内膜，缺乏保护性组蛋白以及不完善的DNA修复机制使它对氧化损伤极端敏感（8）。 脂肪酸氧化作用 肝脏游离脂肪酸（FFAs）可能有不同的来源： 脂肪组织 乳糜微粒水解 重新合成 假如能量需要很低，肝脏的游离脂肪酸就被酯化为甘油三酯储存在细胞液中或者分泌到血浆中作为极低密度脂蛋白。另一方面，在能量不足的情况下，游离脂肪酸被用于以下方面： 通过线粒体和过氧化物酶参与 β氧化； 通过内质网参与 ω氧化。 线粒体催化大量短、中和长链游离脂肪酸的β氧化，这一途径构成了脂肪酸氧化供能的主要过程。过氧化物酶优先参与缩短长链脂肪酸的β氧化（9）。但是过氧化物酶途径在数量上是很少的（10）。

精神病学期末简答题

器质性精神障碍 谵妄: 急性、一过性、广泛性的认知功能障碍，以意识障碍为主要特征，起病急，病程短，病变发展迅速，又称急性脑病综合征 临床表现: 意识障碍昼轻夜重；时间、地点、人物定向障碍；记忆障碍以即刻记忆和近事记忆障碍最明显；睡眠觉醒周期不规律，白天嗜睡晚上活跃；感知障碍 诊断: 急性起病，意识障碍，定向障碍伴波动性认知功能损害 痴呆 较严重、持续的认知功能障碍，以缓慢出现的智能减退为主要特征，可伴有不同程度的人格改变，但无意识障碍，因起病缓慢，病程较长，又称慢性脑病综合征临床表现 认知功能损害(记忆，智能，注意，定向):记忆减退是常见症状，早期可出现近记忆障碍(首发)；对一般事物的理解力和判断力越来越差(智能减退是重要判断标准)；注意力日渐受损；可出现时间、地点、人物定向障碍 语言障碍 人格改变:社会性退缩，冲动、幼稚行为，情感不稳，并可有“灾难反应” 社会功能受损:晚期生活不能自理 遗忘综合征(柯萨可夫综合征) 由脑器质性病理改变所导致的选择性或局灶性认知功能障碍，以近记忆障碍为主要特征，无意识障碍，智能相对完好。酒精滥用导致硫胺(Vit B1)缺乏是最常见

原因

躯体疾病所致精神障碍 临床表现共同特点 1. 精神症状与原发躯体疾病在发生的时间有先后关系，病情在程度上有平行关系 2. 急性躯体疾病常引起意识障碍，慢性躯体疾病引起智能减退和人格改变 3. 精神障碍缺少独特症状，同一疾病可出现不同精神症状，不同疾病也可出现类似精神症状 4. 治疗原发疾病并及时处理精神障碍，可使精神症状好转

诊断要点 1. 有躯体疾病的依据，并且这种躯体疾病能引起精神障碍 2. 有证据显示躯体疾病与精神症状在发生、发展、转归上有时间和病情严重程度的密切关系 3. 精神症状不典型，难以构成典型功能性精神障碍的诊断 治疗原则 1. 病因治疗:积极治疗原发病，停用可能引起精神障碍的药物 2. 对症治疗:维持水电解质平衡，营养、维生素支持，脑功能保护 3. 控制精神症状:对于存在攻击行为或行为紊乱的患者使用抗精神病药物，起始剂量应更低，剂量逐渐增加，症状稳定后，应考虑缓慢减少剂量或停药。抑郁患者使用抗抑郁药物，但需要注意三环类抗抑郁药的不良反应 4. 护理:保持宁静和环境安全 精神分裂症的临床分型 1. 单纯型:青少年起病，进展缓慢、持续，阴性症状为主，极少有幻觉妄想，逐渐加重的孤僻离群，预后差 2. 青春型:青少年起病，急性或亚急性，进展较快，思维、情感和行为的不协调或解体为主要症状。思维破裂，喜怒无常，本能活动亢进，意向倒错、幻觉妄想，预后较好 3. 紧张型:青中年起病，起病急，发作性，紧张综合征为主要表现，紧张性兴奋与紧张性木僵常交替出现，预后较好 4. 偏执型:最常见，中年起病，发现缓慢，相对稳定的幻觉妄想为主，关系、被害妄想多见，又称为妄想型。

第六章 躯体疾病所致精神障碍习题

第六章躯体疾病所致精神障碍习题 A1型题 答题说明 每一道考试题下面有A、B、C、D、E五个备选答案。请从中选择一个最佳答案。 1、躯体疾病所致精神障碍一般具有以下临床特点，但不包括 A 精神障碍与原发躯体疾病的病情在程度上有平行关系 B 精神障碍与原发躯体疾病在时间上常有先后关系 C 精神障碍有独特症状 D 治疗原发疾病及处理精神障碍可使精神症状好转 E 躯体疾病常引起意识障碍，慢性躯体疾病常引起智能障碍和人格改变 2、躯体疾病所致精神障碍处理原则中，最重要的是 A 积极治疗原发的躯体疾病 B 支持治疗 C 加强护理 D 大剂量的抗精神病药 E 心理治疗 3、躯体疾病所致的精神障碍不包括 A 营养代谢疾病 B 内分泌疾病 C 感染 D 心脏病 E 颅内肿瘤 4、甲状腺危象时伴精神障碍最主要的症状是 A 意识障碍 B 妄想 C 抑郁 D 焦虑紧张 E 思维迟缓 5、关于甲状腺功能减退伴精神障碍，不正确的是 A 主要表现为抑郁症状 B 一般无认知功能损害 C 多见于女性 D 发展到粘液水肿时,可伴有妄想及幻觉 E 具有甲状腺功能减退的临床表现和实验室阳性发现 6 心脏病时伴发的精神障碍主要表现为 A 幻觉 B 妄想 C 抑郁 D 焦虑、紧张 E 思维迟缓 7、处理心脏病伴发精神障碍时首选药物是 A 奋乃静 B 氟哌啶醇 C 安定 D 阿米替林 E 多虑平 8、肝脑综合征前驱期的主要表现为 A 情绪障碍和行为障碍 B 严重意识障碍 C 谵妄 D 兴奋躁动 E 肝性昏迷 9、肝性脑病时可出现何种特征性体征？

A 静止性震颤 B 扑翼样震颤 C 意向性震颤 D 生理性震颤 E 震颤性谵妄 10、躯体感染性疾病所致精神障碍，以下哪条不正确？ A 起病较急，病程发展常起伏不定 B 精神症状通常与感染性躯体疾病消长平行 C 大多预后不良 D 及时发现原发感染性疾病是正确诊断的关键 E 处理上最重要的是治疗原发性疾病 11、躯体疾病所致精神障碍的处理原则，以下哪条不正确？ A 首先必须治疗引起精神障碍的原发性躯体疾病 B 支持疗法包括维持水电解质的平衡，充足的营养供应等 C 护理包括安静、安全的环境和防止意外发生等 D 对精神症状的控制应遵从大剂量、足疗程的原则 E 要考虑治疗的药物对患者的副反应 12、对肝脑综合征的诊断具有特殊性的是 A 脑电图呈三相波以及临床上出现扑翼样震颤 B 脑电图出现弥漫性慢波 C 临床上出现静止性震颤 D 临床上出现精神症状,如情绪不稳和行为异常 E 临床上出现神经系统体征 13、下列有关呼吸系统疾病所致的精神障碍的叙述,错误的是 A 在处理呼吸系统疾病所致的焦虑状态时,首选苯二氮卓类药物 B 呼吸系统疾病所致的精神症状以焦虑、激越、惊恐障碍或淡漠、抑郁等情绪障碍多见 C 低氧血症和高碳酸血症可影响判断能力、记忆力甚至导致智能与意识障碍 D 重度高碳酸血症可导致木僵或昏迷 E 中度高碳酸血症会引起头痛、头晕、冷漠、健忘等 14、躯体疾病所致精神障碍的诊断依据中不包括 A 有躯体疾病的依据,而且所导致的精神症状常波动 B 躯体疾病在精神障碍的发生、发展、转归等方面有时间上的密切联系 C 精神障碍可因躯体疾病的好转而好转 D 精神症状常有昼轻夜重的节律变化 E 可以依靠精神症状的内容来判定躯体疾病的病程和严重性 15、系统性红斑狼疮(SLE)的临床表现,不正确的是 A 精神和神经系统症状都可出现,且临床表现多种多样 B SLE是一种具有多种自身抗体的自体免疫性结缔组织病 C 患者常有多器官受累，颜面部皮肤可出现蝶形红斑 D 要注意治疗SLE的药物,如类固醇药物本身所导致的精神障碍与SLE所致精神障碍的 鉴别 E 吩噻嗪类药物虽然可能诱发癫痫发作或诱发本病,但仍可在临床上用于控制精神症状 16、躯体疾病所致的精神障碍与下面因素有关,但不包括 A 原发躯体疾病的性质和严重程度 B 年龄因素和环境因素 C 遗传因素 D 个体当时的躯体状态 E 个体的性格特征 17、库兴综合征（Cushing综合征）患者最常见的精神症状 A 抑郁 B 类躁狂 C 幻觉 D 妄想

线粒体功能障碍与人体疾病的研究进展样本

兰州交通大学化学与生物工程学院综合能力训练Ⅰ——文献综述 题目: 线粒体疾病的最新研究进展 作者: 朱刚刚 学号: 07730 指导教师: 谢放 完成日期: -7-16 线粒体疾病的最新研究进展

摘要: 本文为了对线粒体疾病研究的最新进展进行论述, 分别从线粒体功能障碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。重点从线粒体的功能障碍进行了介绍。 关键词: 线粒体、线粒体tDNA、线粒体疾病。 引言: 线粒体疾病主要是指由于线粒体DNA突变所导致的一类疾病。 有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性痴呆、帕金森病、 O型糖尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线 粒体疾病。线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。 一、线粒体功能障碍 1 线粒体结构、基因组特征及主要功能 1.1 线粒体结构及基因组特征电镜下的线粒体是由两层单位膜套叠而成的封闭囊状结构, 从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、基质。不同于经典的”隔舱板”理论, 最新提出的三维重构模型认为: (1)外膜与内质网或细胞骨架连接形成网络; (2)内外膜间随机分布横跨两端, 宽20nm 的接触点; (3)内膜经过界面与嵴膜接口部分相连, 并不直接向内延伸形成嵴膜; (4)嵴膜非”隔舱板”式而是管状或扁平状, 相互间可连接或融合, 呈现不同的形式。执行线粒体功能的生物大分子分布在不同的空间: 外膜上有Bcl-2家族蛋白、膜孔蛋白以及离子通道蛋白; 内膜中有电子传递链(呼吸链)复合物I~IV和复合物V(ATP合成酶); 膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis in-ducing factor, AIF)和Procaspase 2、 3、 9及其它酶蛋白; 电压依赖性阴离子通道(VDAC)、 ADP/ATP转换蛋白(ANT)和线粒体膜转运孔 (mitochondrialper-meabletransition pore, MPTP)存在于接触点; 三羧酸循环(TCA cycle)酶系、存储钙离子的致密颗粒及线粒体基因组则包含于基质中。【1】与核基因组(nDNA)不同, mtDNA 结构简单, 仅含16 569 个碱基, 编码2 种rRNA、 22 种tRNA和13种参与呼吸链形成的多肽。一般裸露且不含内含子, 既

精神病学章节练习题 第六章 躯体疾病所致精神障碍

第六章躯体疾病所致精神障碍 【选择题】 （一）A型题 1．心脏病伴发的精神障碍，最多见的表现为 A.幻觉 B.妄想 C.抑郁发作 D. 焦虑情绪 E.行为迟缓 2．甲状腺功能减退伴发的精神障碍，禁用何种药物 A.氯丙嗪 B.奋乃静 C.地西泮 D. 氟哌啶醇 E.舒必利 3．垂体前叶功能减退伴发的精神障碍，治疗时禁用 A.氯丙嗪 B.奋乃静 C.地西泮 D. 肾上腺皮质激素 E.甲状腺素 4．严重的一氧化碳中毒可以出现假愈期，假愈期最长可达 A.10周 B.4周 C.6周 D. 1周 E.12周 5．肾上腺皮质激素引起的精神障碍，常发生于用药后 A.数分钟 B.数小时 C.数天到一周 D.数天或2个月内 E.半年以上 6．肾上腺皮质激素所致的精神障碍与哪种因素无关 A.用药剂量与持续的时间 B.病前性格 C.个体的机能状况 D.以上都是 E.以上都不是 7．某女性病人，分娩时大出血，产后体弱，表现乏力，消瘦，乳房萎缩，全身毛发脱落。一年后出现疑人害，吵闹，不认识自己的亲人，外出不知归家。此病人最可能的诊断是A.红斑狼疮所致的精神障碍 B.多发性硬化 C.白塞病所致精神障碍D. 席汉病所致精神障碍E.阿狄森病所致精神障碍 8．男性患者，36岁。入院诊断乙肝后肝硬化。患者妻子向你报告他有些反常，如刷过牙又找牙刷，说要去刷牙，东西放置比平时凌乱。情绪不稳，有时显得很高兴，有时又流泪。检查时发现患者一般对答尚切题，对刷牙一事，不好意思地说“忘了”。这时你的判断和首先需要做的是 A．在病历上记录患者家属反映的情况和你的检查结果，继续观察 B．安慰家属，告诉她病人反应正常，不必过分担心 C．向护士或同病室的病友了解情况 D．注意检查患者的认知功能，提防肝性脑病的发生 E．复查肝功能 9．糖尿病伴发的精神障碍治疗时下列哪种药物需要慎用或禁用 A.氯丙嗪 B.氟哌啶醇 C.地西泮 D. 阿普唑伦 E.多塞平 10．躯体感染性疾病所致精神障碍以下哪条不对 A．起病较急，病程发展常起伏不定 B．精神症状通常与感染性躯体疾病消长平行 C．大多预后不良 D．及时发现原发感染性疾病是正确诊断的关键 E．处理上最重要的是治疗原发疾病 11．躯体疾病所致的精神障碍的处理原则以下哪项不对 A．首先必须治疗引起精神障碍的原发躯体疾病 B．支持疗法包括维持水电解质平衡、充足的营养供应等 C．护理包括安静、安全的环境和防止意外发生等

躯体疾病所致精神障碍练习试卷1

躯体疾病所致精神障碍练习试卷1 (总分：74.00，做题时间：90分钟) 一、 A2型题(总题数：7，分数：14.00) 1.女性，34岁，一年来，情绪激动、失眠、心悸、疲乏、消瘦、话多、动作多、注意力不集中、突眼，诊断为甲状腺功能亢进所致精神障碍，其治疗原则哪项是错误的 （分数：2.00） A.积极治疗原发病 B.控制甲状腺功能亢进 C.防止感染 D.禁用精神药物√ E.心理治疗 解析： 2.女性，46岁，全身乏力，嗜睡，少言，动作缓慢，畏寒，体温低于正常，皮肤干燥、增厚、粗糙，呈非凹陷性浮肿，智力、记忆力减退，听觉减退，步态不稳，共济失调，幻觉、妄想。该患者诊断为甲状腺功能低下所致精神障碍，其治疗措施哪项是错误的 （分数：2.00） A.甲状腺素治疗 B.防止感染 C.足量抗精神病药物√ D.慎用催眠药 E.慎用麻醉药 解析： 3.女性，42岁，十年来，畏寒、少汗、乏力、纳差、嗓音粗、月经不调、便秘、少言、少动、表情淡漠，近来出现面色苍白蜡黄，眼睑、颊部虚肿、呆钝、愚蠢，一过性幻视，该病人最可能的诊断是 （分数：2.00） A.甲状腺功能低下所致精神障碍√ B.甲状腺功能亢进所致精神障碍 C.肾上腺皮质功能减退所致精神障碍 D.肾上腺皮质功能亢进所致精神障碍 E.精神分裂症 解析： 4.女性，26岁，分娩时大出血，出现呆滞、情感淡漠、缺乏主动性、言语减少、思维迟钝、闭经、乳房萎缩、阴毛和腋毛脱落，诊断为脑垂体前叶功能减退所致精神障碍，该病人治疗以下哪项是错误的 （分数：2.00） A.肾上腺皮质激素 B.甲状腺素 C.雌激素 D.慎用奋乃静 E.慎用氯丙嗪√ 解析： 5.女性，28岁，以往体健，性格内向，近1年来怕热、心慌，食量明显增加，体重减轻，月经紊乱，诊断为甲状腺功能

线粒体功能障碍与人体疾病地研究的进展(20201221054219)

兰州交通大学化学与生物工程学院 综合能力训练I 文献综述 题目：线粒体疾病的最新研究进展 作者：朱刚刚

学号：201207730 指导教师：谢放 完成日期：2014-7-16 线粒体疾病的最新研究进展 摘要：本文为了对线粒体疾病研究的最新进展进行论述，分别从线粒体功能障碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。重点从线粒体的功能障碍进行了介绍。 关键词：线粒体、线粒体tDNA、线粒体疾病。 引言：线粒体疾病主要是指由于线粒体DNA突变所导致的一类疾病。 有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、O型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。 一、线粒体功能障碍 1线粒体结构、基因组特征及主要功能 1.1 线粒体结构及基因组特征电镜下的线粒体是由两层单位膜套叠而 成的封闭囊状结构，从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、基质。不同于经典的“隔舱板”理论，最新提出的三维重构模型认为：(1)外膜与内质网或细胞骨架连接形成网络；⑵内外膜间随机分布横跨两端，宽20nm的接触点；(3)内膜通过界面与嵴膜接口部分相连，并不直接向内延伸形成嵴膜；(4)嵴膜非“隔舱板”式而是管状或扁平状，相互间可连接或融合，呈现不同的形式。执行线粒体功能的生物大分子分布在不同的空间：外膜上有Bcl-2家族蛋白、膜孔蛋白以及离子 通道蛋白；内膜中有电子传递链(呼吸链)复合物l~IV和复合物V(ATP合成酶); 膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis in-dueing factor，AIF)和Procaspase 2、3、9及其他酶蛋白；电压依赖性阴离子通道(VDAC)、ADP/ATP 转换蛋白(ANT)和线粒体膜转运孔

躯体疾病所致精神障碍考试试题

躯体疾病所致精神障碍考试试题 一、A1型题（本大题15小题．每题1.0分，共15.0分。每一道考试题下面有A、 B、C、D、E五个备选答案。请从中选择一个最佳答案，并在答题卡上将相应题号的相应字母所属的方框涂黑。） 第1题 诊断躯体疾病所致精神障碍的依据是 A 明确有躯体疾病的依据 B 躯体疾病与精神障碍在病情转归上，有时间上的密切关联 C 存在功能性精神障碍的症状 D 排除遗传、环境等因素对该病的影响 E 以上均是 【正确答案】：E 【本题分数】：1.0分 第2题 躯体疾病所致精神障碍处理原则中，最重要的是 A 积极治疗原发的躯体疾病 B 支持治疗 C 加强护理 D 大剂量的抗精神病药 E 心理治疗 【正确答案】：A 【本题分数】：1.0分 【答案解析】 [解题思路] 躯体疾病所致精神障碍的处理原则是病因治疗为主，积极治疗原发的躯体疾病。 第3题 最常见的急性脑病综合征的意识障碍是 A 嗜睡

B 昏睡 C 昏迷 D 意识模糊 E 谵妄状态 【正确答案】：E 【本题分数】：1.0分 第4题 关于急性脑病综合征的意识障碍表现，错误的是 A 错觉 B 幻觉 C 被害妄想 D 关系妄想 E 逻辑障碍 【正确答案】：D 【本题分数】：1.0分 第5题 躯体疾病所致精神障碍一般具有以下临床特点，但除外 A 精神障碍与原发的躯体疾病的病情在程度上有平行关系 B 精神障碍与原发的躯体疾病在时间上常有先后关系 C 精神障碍有独特症状 D 治疗原发疾病及处理精神障碍可使精神症状好转 E 躯体疾病常引起意识障碍，慢性躯体疾病常引起智能障碍和人格改变 【正确答案】：C 【本题分数】：1.0分 第6题 女性，空腹血糖高，临床诊断糖尿病所致精神障碍，症状表现以抑郁为主，这时治疗措施应为

人类线粒体病的遗传学研究及治疗进展

第31卷第3期济宁医学院学报2008年9月Vol131,No.3J O URNAL OF JIN ING M EDICAL COLLEGE Sep,2008 人类线粒体病的遗传学研究及治疗进展 郭岩1陈磊2高立1综述关晶1审校 (1济宁医学院2济宁医学院附属医院) 线粒体普遍存在于真核细胞的细胞质中,它是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。线粒体是细胞核外含有遗传信息和表达系统的细胞器,其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式,具有半自主性。线粒体病(m itochondr i opa t hy)是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷,导致AT P合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病,因此,也被称为线粒体细胞病(m itochondr i a lcy topathy)[1,2]。 1线粒体基因组的特点 线粒体基因组是一个环状双DNA,核酸序列和组成比较保守,人类的线粒体基因组由16569bp组成,其外环为重(H)链,内环为轻(L)链,除一段非编码区(D-loop区)外,均为编码区,共编码13个多肽、22个t R NA和2个r RNA[3]。D-loop区是一大小约1000bp的调控区,其包含有重链复制起始点、保守序列节段、轻链启动子、重链启动子及终止结合序列等,几乎所有与m t DNA复制、转录和翻译相关的调控序列都位于该区。 2线粒体病的种类 线粒体病是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷,使AT P合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。m t DNA有很高的突变率[4],当一种突变产生时,细胞同时含有野生型、突变型二种m t DNA时,称为异质性。异质细胞分裂时,突变和野生m t DNA随机分布到子细胞中。经过很多代的传递, m t DNA表型向野生型或突变型m t DNA占优势方向漂变,这一过程称为复制分离。随着突变型比例的增多,细胞获得能量的能力下降直到降低至阈值,即细胞或组织正常功能所必需的最小能量输出,超过这一点,就出现疾病症状[5]。一般情况下,线粒体病患者会有以上的两个至多个病症,其中的一些往往同时发生,以至于我们把它们归类为某综合征[6]。 2.1肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维综合征(M ERR F) 是由于m t DNA8344或8356发生了点突变造成的一种罕见的、杂质性母系遗传病,具有多系统紊乱的症状,包括肌阵挛性癫痫的短暂发作、不能够协调肌肉运动(共济失调)、肌细胞减少(肌病)、轻度痴呆、耳聋、脊髓神经退化等等。患者肌纤维紊乱、粗糙,线粒体形态异常并在骨骼肌细胞中积累,用Gom or iT r ichrom e染色显示为红色,称破碎红纤维。M ER-R F病一般在童年初发,病情可持续若干年[7]。 2.2慢性进行性眼外肌麻痹综合征(K SS) 病因尚未明确,50%有家族史,认为系线粒体肌病的一个亚型;也有人提到自身免疫或脂质代谢异常。20岁前起 技术的进展,期待更敏感、更特异的方法面世,这对于病理状态中细胞凋亡的研究将具有重要意义。 参考文献 [1]李跃林,李丽,邓卓军.实验性脂肪性肝病大鼠肝细胞凋亡与组织 病理的对比研究.河北医药,2004,26:9292 [2]B axa D M,Luo X,Yos h i m ura FK.Gen istei n i nduces apoptos i s i n T l y m pho m a cell s v i a m itochondri al da m age.Nu tr C ancer,2005,51 (1):93 [3]Rob ert W,N i co l e G,E li sabeth G,M anfred W.Tw o2col or,fl uores2 cence2based m i crop late assay f or apoptosis d etecti on.B io T ech2 n i ques,2002,32(3):666 [4]S aafi EL,Konarko w ska B,z h ang S,et a1.U ltrastruct u ral ev i dence t h at apop t os i s is t h e m echan i s m by w h i ch hum an a m yli n evokes deat h i n RINm5F pan creatic i s l et beta-cells.cell B i ol Lnt,2001,25:339 [5]袁兰,陈英玉.用激光扫描共聚焦显微镜原位检测细胞凋亡1新 技术应用,2003,(1):47 [6]王晓翔1细胞凋亡检测方法的研究进展1体育科技2005,26 (3):43 [7]Bai J,C ederb au m A I.Cycl ohexi m i de p rotects H epG2cells fro m se2 rum w it hdra w al i nduced apop tosis by d ecreasi ng p53and phospho2 rylated p53level s.J Phar m acol Exp Ther,2006,319(3):1435 [8]Ravagnan L,Roum i er T,K roe m er G.M it ochondria,the k ill er organ- ell es and t heir w eapons.J CellPhysi o,l2002,192:131 [9]Chaturved i R,S ri vastava RK,H i sats une A,Shankar S,L illehoj EP, K i m KC.Augm entati on of Fas li gand2i ndu ced apoptosis by M UC1 m uci n.Int J Onco,l2005,26(5):1169 [10]Pavlovs ky Z,Vagunda V.Apop t os i s2sel ect ed m et hod s of detecti on of apoptosis and as soci ated regu l atory f act ors on ti ssue secti on s of t um ors.C esk Pat o,l2003,39(1):6 [11]张丽娟1细胞凋亡的检测方法及其在药物流产中的应用1医学 综述,200814(11):1660 [12]Lecoeu rH.Nu clear apop t os i s detecti on by n o w cyt o m etry::i nfl uen ce of endogenou s endonu cl eases.E xp C ellR es,2002,277(1):1 [13]Dobru cki J,Darz ynk i e w i cz Z.Ch ro m ati n condensation and sens i ti vity of DNA i n s i tu t o den aturati on duri ng cell cycl e and apop tos i s-a con f ocalm i croscopy s t udy.M icron,2001,32(7):645 [14]尹琰,寿伟璋.流式细胞术Annex i nV细胞凋亡检测方法探讨.东 南大学学报,2003,22:169 [15]Span L P,Penn i ngs AH,V ier w i nden G,et a.l The dyna m i c proces s of apop t osis anal yzed by fl o w cyto m etry us i ng Annexi nV/p rop i d i um i o- d i d e and am odifi ed i n sit u end abeli ng tec hn iqu e.C yt o m etry,2002, 47(1):24 (收稿日期2008-06-11) # 260 #

线粒体功能障碍在胰岛素调控中的重要作用

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌绝对不足或者相对不足而引起的代谢紊乱性常见疾病。在我国其发病率逐年迅速增高，且年龄趋于年轻化，长此以往将影响到我国公民的健康发展。因此，探讨糖尿病的发病机制在当今医学和药学领域具有非常重要的意义。近年来，越来越多的研究表明线粒体功能障碍与糖尿病的发生和发展密切相关[1]。基于线粒体在细胞供能中的重要作用以及胰岛素在糖尿病中的重要地位，本文就线粒体功能障碍在胰岛素调控中的重要作用进行综述，为阐明糖尿病的发病机制及其临床防治及药物研发提供新的启示。 1线粒体概述 线粒体分布于所有真核生物细胞质内，不仅与细胞生存有关，还参与细胞能量产生、氧化还原反应、Ca2+稳态、细胞的某些代谢和生物合成途径的调控以及细胞凋亡等，其数量在不同生物体或者同一生物体的不同组织内具有很大的差异。一般代谢活动越旺盛的细胞（如肝脏、心脏及骨骼肌等）含有的线粒体数量越多。它都由内外两层膜环绕而成，外膜平滑，通透性高，小分子可以自由通过；内膜则向内折叠形成许多嵴，通透性小，含有线粒体电子传递链的绝大多数重要酶类。两层膜之间有腔，称为膜间隙，线粒体中央为基质（matrix）。线粒体的这些结构决定了线粒体在细胞内具有独特而重要的功能。 2线粒体功能以及引起线粒体功能障碍的因素 线粒体的最主要功能是产生ATP，为细胞提供90%以上的能量。其主要通过以下2条途径产生ATP：（1）三羧酸循环途径，机体内的三大营养物质糖、脂类及蛋白质的代谢产物丙酮酸进入线粒体，在线粒体基质中经三羧酸循环最终彻底氧化分解，产生小部分ATP，为机体提供部分能量。（2）电子传递链途径，上述三羧酸循环途径同时还会产生大量还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸（NADH）和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），它们在线粒体基质内结合电子传递到达线粒体内膜，分别与线粒体内膜上的复合物Ⅰ（NADH-辅酶Q还原酶）和复合物Ⅱ（琥珀酸-辅酶Q还原酶）结合，将电子均传递给复合物Ⅲ（辅酶Q-细胞色素C还原酶），继而到达复合物Ⅳ（细胞色素C氧化酶），在复合物Ⅳ处与分子氧结合生成水，终止电子传递，在此电子传递过程中，线粒体内膜内侧即基质内伴随有质子的产生，这些质子经线粒体内膜上具有质子泵功能的复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ逆浓度差从基质泵入到线粒体膜间隙，由于线粒体内膜通透性有限，此时则线粒体膜间隙的H+浓度大于线粒体基质内H+浓度，即膜间隙产生大量的正电荷，而线粒体基质产生大量的负电荷，使线粒体内膜两侧形成跨膜电位差m及质子浓度差pH，二者构成跨膜电化学梯度，驱使H+通过线粒体内膜上的复合物Ⅴ（ATP合成酶）返回线粒体基质，此过程释放的自由能驱使腺苷二磷酸（ADP）在复合物Ⅴ的作用下与Pi 耦联生成大量的ATP，继而为机体提供能量。 线粒体功能障碍主要是指线粒体产能异常，因此，在线粒体氧化磷酸化产生ATP的过程中影响ATP生成的任何一个环节出现故障，则可能表现为线粒体功能异常。此外，线粒体的平均寿命一般约为10d，剩余存在的线粒体可增长或者出芽分裂以补充衰亡的线粒体。因此线粒体数量及线粒体组成成分的变化即线粒体生物合成也在线粒体功能维持中占重要作用[2]。线粒体中具有独立于细胞核的基因组，能进行线粒体基因的自我复制、转录和编码，且呈母系遗传方式，但线粒体基因组的基因数量有限，它只参与22个tRNA和2个rRNA以及线粒体呼吸链复合物约100个多肽中的13个多肽的编码，其余组分由细胞核中的基因编码。因此细胞内线粒体的生物合成受细胞核和线粒体基因的共同调节。大量研究表明过氧化物酶体增殖受体γ辅助激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coacti vator1α，PGC1α）是调节线粒体生物合成中的关键因子[3]，它通过调控下游核呼吸因子（nuclear respiratory factors，NRFs）、线粒体转录因子以及雌激素相关受体等调节线粒体的生物合成，影响线粒体的功能。此外，线粒体内膜上存在一种阴离子载体蛋白—— —解耦联蛋白（uncoupling protein，UCPs），具有质子通道作用，在外界因素刺激下开放，使电子传递链过程中膜间隙的质子不通过ATP合酶合成ATP进入线粒体，而直接通过线粒体内膜上的UCPs回到线粒体基质，形成“质子漏”，消除线粒体部分跨膜质子浓度梯度，从而使氧化磷酸化脱耦联，减少ATP生成。目前已知的解偶联蛋白 线粒体功能障碍在胰岛素调控中的重要作用徐文娟（中南大学药学院，湖南长沙410000） 【关键词】线粒体；胰岛素；胰岛素抵抗；糖尿病 文章编号：1009-5519（2012）08-1207-03中图法分类号：R587.3文献标识码：A

自考03009精神障碍护理学练习题

第六章躯体疾病所致精神障碍与护理 一、单项选择题 1、属于Turner综合征特异性体征的是 A.男性第二性征发育不良 B.尿中有鼠臭味 C.女性第二性征发育不良 D.宽短掌、第5指弯曲和横纹掌 2、在躯体疾病所致精神障碍的患者中，慢性起病及疾病早期和恢复期以哪种精神障碍为主 A.意识障碍 B.智力障碍 C.焦虑障碍 D.脑衰弱综合征 3、属于Klinefelter综合征特异性体征的是 A.外貌男性，但乳房肥大 B.关节可过伸或过曲、张力过低 C.大睾丸、大耳朵 D.卵巢缺如 4、在甲状腺功能减退所致的精神障碍中，意识障碍多发生在手足搐搦后 ～2个月 ～3个月 ～4个月 ～5个月 5、癌症患者最常见的精神障碍是 A.心理障碍 B.谵妄 C.痴呆 D.适应障碍 6、甲亢所致精神障碍的性格改变表现为 A.情绪不稳、紧张、敏感 B.情绪不稳、多变、易哭泣 C.情绪低沉、紧张、焦虑 D.情绪抑郁、紧张、激动

7、A型性格的人较易患 A.冠状动脉粥样硬化性心脏病 B.肺性脑病 C.糖尿病 D.甲状腺功能亢进 8、在躯体疾病所致精神障碍的临床共同特点中，慢性起病及疾病早期和恢复期以哪种精神障碍为主 A.意识障碍 B.智力障碍 C.焦虑障碍 D.脑衰弱综合征 二、简答题 1、简述躯体疾病所致精神障碍的诊断原则。 2、简述躯体疾病所致精神障碍的共同临床特点。 3、简述躯体疾病与精神障碍的关系。 三、阅读理解 1、李某，男性，63岁。平素性格表现为易激动、好争斗、过分认真。患“冠状动脉粥样硬化性心脏病”3年。近来患者经常有失神、晕厥发作，有时感到周围人要害自己，由家属送入医院。 <1>、首选考虑的诊断是 A.冠状动脉粥样硬化性心脏病所致精神障碍 B.肺性脑病所致精神障碍 C.肝脏疾病所致精神障碍 D.糖尿病所致精神障碍 <2>、针对该患者的精神症状进行药物治疗时，描述错误的是 A.低剂量 B.充分考虑药物的不良反应、禁忌证 C.选用同类别中毒副作用和药物相互作用最少者 D.精神症状缓解后维持一段才能停药 <3>、该患者的性格属于 A.内向型

线粒体病研究进展

基因突变引起的线粒体疾病：最新研究进展和所面临的挑战 线粒体病是所有遗传性疾病中最常见也是最复杂的疾病。尽管在过去的几年关于线粒体的研究进展有显著的进展，由线粒体基因和细胞核基因共同参与的线粒体病仍面临独特的挑战。对线粒体病的深入了解，在提高了诊断率的同时也发现了一些新的阻止严重的线粒体疾病的遗传方法。这些进步还有其他的进步对患者的治疗产生了很大的影响，但是仍然还有相当大的挑战，尤其在一些治疗性领域，哪些显现临床症状的患者合并有线粒体功能障碍和不同组织器官受损在很多线粒体病患者中都有发现。本综述挑选了线粒体病的一些最新进展，并且对其中重要的进展领域着重讨论。 线粒体疾病是人类遗传病中的一个重要组成部分，在这我们定义哪些遗传缺损引起线粒体氧化磷酸化反应主要缺陷的病变，氧化磷酸化反应是细胞ATP的主要来源。线粒体的电子传递链是人类生命必须的，由四个亚基组成的复合体（CI到CIV）和两个电子传递载体（辅酶Q和细胞色素C）组成。这个系统产生一个跨膜质子梯度被蛋白复合物成为复合物V（FoF1ATP合酶）利用合成ATP.ATP是细胞能量的重要来源。自由移动的呼吸复合体和流动的载体共同存在于线粒体内膜上形成一个大的结构称为呼吸链。 氧化磷酸化酶蛋白在线粒体基因和核基因组遗传物质的双重控制下。环形的线粒体基因组（mtDNA）有16569个碱基对组成，在所有的细胞中呈现多重拷贝。MTDNA仅仅编码37个基因产物，其中有13个多肽链式氧化磷酸化亚基的结构，还有22个转运RNAs（tRNA)和两个核糖体RNAs（rRNA)参与他们的合成反应。剩下的线粒体蛋白质包括大多数的氧化磷酸化亚基，装配元件，氧化磷酸化复合体的辅助因子，它们参与mtDNA的损伤修复和表达，细胞器内的蛋白体，和细胞核编码的线粒体动力学，在细胞质中合成，然后运输到线粒体中。 线粒体病的临床特点和患病率 线粒体疾病的巨大挑战之一是病人的临床症状有显著性差异，涉及不同的器官和系统。线粒体疾病可能出现在生命的各个时期。病人在童年发病往往有严重和累积性疾病由于隐性遗传核基因突变(3)。临床症状包括Leigh综合症和Alpers综合症,伴有明显的中枢神经系统受损。然而,有些病人可能会出现心脏、骨骼肌或其他器官的受累表现力遗传异质性。在成人发病患者中,以mtDNA突变为主,孟德尔疾常染色体显性遗传病是由于重要的基因产物突变引起的，如mtDNA复制结构原件(如DNA聚合酶γ(POLG)和解旋酶(PEO1)],通常也引起严重的常染色体隐性疾病在儿童时期,也可能在以后的生活中显现。和儿时临床症状一样的,有普遍认可临床表型在成人线粒体疾病中，包括进行性眼外肌麻痹,亚急性失明与leber遗传性视神经病变(LHON),MELAS(线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作),MERRF(肌阵挛癫痫伴蓬毛样红纤维)。然而,许多患者不是很符合确定的临床综合症,这也许是因为特殊的原因有那些常见的m.3243 A >G的突变(4),在近三分之一的成年线粒体疾病患者中出，经常拖延病人诊断。 关于线粒体疾病的另一个关键目标是了解组织特异性与特定的线粒体基因型的关系。一个好的这方面的例子就是常见的仅仅涉及视神经方面初选LHON突变的患者(5)。据推测,视网膜神经节细胞对这些复杂突变特别敏感,但是有趣的是,同样的突变引起的LHON在其他一些患者中也会引起严重肌张力障碍无明显的眼部受累(6)。这也是例证，观察到表型差异在mt-氨酰基tRNA突变的患者中，尤其是普遍存在的酶突变的患者(见下文)。然而这种选择性的脆弱性,但并不是线粒体疾病唯一的,也见于许多神经系统疾病。这方面的进步缓慢,因为人类线粒体疾病建模困难。目前,修改线粒体基因组在一个特殊的方法是困难的(见下文),和许多不同的动物模型核遗传缺陷不能呈现人类的表型(7、8)。显然,mtDNA 的异质性无法解释显著的组织差异在这些疾病中,但有趣的地方是, 线粒体转录物也隐藏实质的异质性在正常个体(9);目前知之甚少关于可能导致这样的RNA异质性, 但是另一种方面氧化磷酸化构成成分可以变化在不同个体、组织或细胞的内部。

重性精神疾病可分6类

重性精神疾病可分6类 一、精神分裂症: 诊断标准: 1、症状持续至少1个月。 2、符合症状学诊断标准: (1)联想障碍(2)妄想(3)幻觉(4)情感障碍(5)行为障碍(6)被动体验(7)意志减退 3、严重程序标准:自知力丧失或不全，或社会功能明显受损，或现实检验能力受损，或无法进行有效交谈。 4、排除脑器质性精神障碍，躯体疾病所致精神障碍以及精神活性物质，非依赖性物质所致精神障碍，并排除心境障碍。 二、双相情感障碍 诊断要点: 1、必须符合躁狂或轻噪狂发作，混合性发作及抑郁发作的症状标准 (一)噪狂发作:(1)情绪高涨和(或)易激惹(2)思维奔逸(3)意志 增强(4)其它:常有睡眠需要减少，食欲、性欲增强等。(二)抑郁发作: (1)持久的心境低落为主，表现思维缓慢，言语和动作减少。(2)生物学特征性症状(食欲降低，体重下降，以及心境低落呈晨重夕轻的节律变化)。 (3)反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为。 2、严重程序特点:躁狂、抑郁发作及混合性发作均可能使病

人感到痛苦，或使患者社会功能明显损害，但轻躁狂发作时社会功能无明显损害或程序很轻。 3、病程特点:躁狂发作或轻躁狂发作持续一周以上，抑郁发作或混合性发作至少持续存在2周以上。 三、偏执性精神障碍 1、以系统妄想为主要临床症状。其妄想内容不荒廖离奇，不怪异，不泛化，较为固定和系统，带有较为严密的逻辑推理和解释，与现实生活有一定联系，常见的妄想有被害、嫉妒、夸大、疑病和钟情等。 2、一般很少或不伴幻觉。 3、除了妄想内容相关的异常情感和意向行为外，患者其他的个人行为基本没有损害，人格保持相对完整。 4、病程及严重程序要求:持续性病程，至少达3个月，社会功能严重受损和自知力丧失。 四、分裂情感性精神障碍 只有在疾病的同一次发作中，明显而确实的分裂症症状和情感性症状同时出现或只相差几天。 1、有典型的抑郁或躁狂症状，同时具有精神分裂症症状，且两种症状同时存在，同样突出。 2、病程间歇性发作，症状缓解后间歇期无明显功能缺陷。 3、起病较急，发病可存在应激诱因。 4、病前性格无明显缺陷，部分病人有精神分裂症或心境障