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雷公藤294例不良反应的文献调查与分析

#药物不良反应#

雷公藤294例不良反应的文献调查与分析

山西省儿童医院(030013)李原丽

山西医科大学覃筱芸

雷公藤为卫茅科植物雷公藤的粗提物。5国家基本药物:西药6将其列为免疫抑制药。体外试验表明本品具有较强的抗炎作用和免疫抑制作用,临床用于治疗多种关节疾病、肾脏病和皮肤病。随着该药物的广泛应用,其药物不良反应(A DR)也时有报道,本文收集总结了10多年来文献报道雷公藤引起的ADR病例进行分析,为临床合理应用并采取对症措施提供依据。

1临床资料

本文病例来源于中国期刊全文数据库(CN K I,1994-2010年)中有关雷公藤ADR的文献,共32篇,294例患者,不包括综述性质的文献。

2结果

2.1一般情况

294例患者中,有性别记载的294例,其中男性153例,女性141例;年龄3~76岁,平均42.9岁;雷公藤A DR 的高发年龄为35~45岁,以中年人居多。

2.2原发疾病

294例患者中2例无原发病记载,其余各例按原发病所占比例由高到低依次为:肾炎153例(5210%),风湿性关节炎113例(3814%),皮肤病20例(618%),误服者3例(110%),其他疾病3例(110%)。

2.3A DR表现及产生机制

从检索到的文献报道的294例患者中可以看出,消化系统损害为其主要的、严重的ADR,其次为生殖系统。本文按照临床诊断的系统损害进行如下分类、统计和分析。2.3.1胃肠道损害(占25.2%):其主要表现有食欲不振、上腹不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻[1]等,临床可见溃疡性出血性结肠炎[2]、急性胃肠炎[3]、顽固性呕吐[4]、腹痛伴有上消化道出血[5]等。实验室检查:粪常规示血样便,白细胞、红细胞满视野,全血生化指标异常。机制:药物刺激胃肠道黏膜,引起平滑肌痉挛所致[6]。救治措施:停服雷公藤彻底洗胃,及时导泻,消除消化道残存毒物。给予相应的解毒治疗,同时维持酸碱平衡,对症支持治疗。

2.3.2生殖系统损害(占16.7%):其损害于男性在睾丸,于女性在卵巢。女性可出现月经紊乱、闭经,伴性欲减退、潮热、出汗等,严重中毒时可出现卵巢早衰[7]、功能失调性子宫出血[8]及高促性腺激素闭经[9]等。男性可以导致精子减少,睾丸病变,生殖能力降低。实验室检查:B超显示女性子宫明显小于正常,血管萎缩;男性精子活动力降低,数目减少。机制:长期服用可抑制卵巢功能,引起子宫萎缩[10];也可导致圆形精子细胞向长形精子细胞转变过程受阻[11]。救治措施:停服雷公藤,给激素周期治疗,并按中医辨证论治的原则,周期性选方用药。

2.3.3骨髓与血液系统损害(占15.0%):临床表现:重度贫血、发热、鼻出血、皮肤瘀斑等,严重者可致急性再生障碍性贫血[12]、蛛网膜下腔出血、继发性再生障碍性贫血及粒细胞缺乏症[13]、骨髓抑制[14]、类白血病反应[15]等。实验室检查:白细胞、红细胞、血小板减少,以粒细胞减少最常见,少数偶见弥漫性血管内凝血、再生障碍性贫血。机制:雷公藤内酯醇能影响细胞内DN A的合成和复制,从而抑制细胞增殖,使骨髓内的干细胞、B淋巴细胞的增殖功能受到抑制[16]。救治措施:停服雷公藤多苷片,给予输新鲜血、血小板、血细胞等,同时给予肾上腺皮质激素、能量合剂及中药治疗。

2.3.4肝损害(占1410%):临床表现类似于急性病毒性肝炎,有乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐等症状[17],中度黄染,肝大质充实。另有患者表现为起病缓慢,出现重症胆汁瘀积性肝脏损害[18]。实验室检查:丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酰转移酶均升高,总胆红素、直接胆红素、间接胆红素等发生改变。机制:雷公藤所致肝损伤以肝实质细胞损伤为主。直接毒性作用主要为药物在肝内经代谢转化为亲电子基、自由基及氧基,与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化而导致肝细胞坏死[19]。救治措施:停用雷公藤,给予常规保肝、降酶、退黄等治疗,用维生素、复方丹参、能量合剂等静脉滴注。

2.3.5肾损害(占10.9%):损害表现为服药后迅速出现或逐渐发生少尿、浮肿、血尿、蛋白尿、管型尿;严重者可致药物性急性肾功能不全[20]、急性药物性间质性肾炎[21],甚至造成急性肾功能衰竭[22]。实验室检查:血肌酐、尿素氮明显增高,肌酐清除率明显降低。机制:雷公藤的直接毒性作用和肾缺血均可引起肾小管上皮细胞变性坏死,导致肾损害,同时休克所致的肾缺血可加重雷公藤对肾的毒性[23]。救治措施:立即停药,补液,抗炎,纠酸,利尿,给予对症治疗,并行血液透析。

2.3.6皮肤损害(占6.1%):皮肤过敏反应主要为皮肤糜烂、溃疡、结节性红斑,轻者可见雀斑样色素沉着[24]、日光性皮炎[25],甚至为狼疮样皮疹[26]等。实验室检查:过敏反应阳性。机制:多形性斑及药疹的发生与免疫反应密切相关。药物引起皮肤色素改变和对毛发的影响则与药物毒性及其在体内的蓄积作用有关[27]。救治措施:立即停药,并给予葡萄糖酸钙、地塞米松及磷酸钠等抗过敏治疗。

2.3.7心血管系统损害(占411%):症状有胸闷、心悸、心

动过缓[28]、房室传导阻滞[20]、心律失常[30],中毒时可出现心源性休克[31]而危及生命。实验室检查:心电图诊断为窦性、频发室性早搏,部分呈二联律等。机制:雷公藤吸收后损伤心脏,主要对平滑肌及横纹肌作用明显,引起心肌传导障碍而出现上述症状。救治措施:停用雷公藤,给予山莨菪碱肌肉注射或口服,利多卡因静脉滴注,保心保肝及止痛等对症处理。

2.3.8中毒死亡病例(3.7%):1994-2006年报道的中毒致死者仅11例,其数量迅速减少。可以看出人们对雷公藤的A DR认识越来越清楚,进行了有效的防范。从致死的病例文献分析,其死亡原因主要是心、肝、肾多脏器功能损害,急性肾功能衰竭,中毒性心肌炎,造血停滞及感染性休克为其重要原死因,且多为超量服药,煎剂毒性较大。在常规治疗量下,因长期服用造成蓄积中毒者仅2例,再者既是误服、自杀等滥用药物等情况。其治疗量毒性较小,如果临床规范用药,致死事件在很大程度上是可以避免的。

3讨论

3.1雷公藤毒性成分:雷公藤的毒性来源于其复杂的化学成分及生理活性成分。毒性大小依次为二萜类、生物碱、三萜类及苷类。二萜类化合物主要损伤心、肝、胃肠道及骨髓;生物碱类主要损害肝,并可破坏红细胞,引起进行性贫血,甚至诱发肾小管缺氧性损害,吸收后损伤中枢神经系统,可导致严重营养不良性改变。总苷的毒性试验表明,其损伤程度及范围比生药及生物碱小得多[32]。

3.2雷公藤ADR的类型:一种为潜伏期短的慢性中毒,主要表现为皮肤损害,其发病机制可能为过敏反应,发生率较少;另一种为潜伏期长的慢性中毒,潜伏期为数月。若治疗剂量连续服用,也可引起蓄积性中毒,多于用药过程中出现某些脏器损害,肝肾损害、血液系统骨髓抑制发生率较高,且进行缓慢;最严重的是急性中毒,一般中毒后24h左右死亡,病程最多不超过4d。

3.3雷公藤A DR的防治:用药前要认真询问患者既往有无肝病史及药物性肝损害的病史,并做肝、肾功能检查。对肝、肾功能较差的老年患者应减少用量,对肝、肾功能不全者应谨慎使用,对未成年或成年未生育患者及孕妇、哺乳期妇女应禁用。长期用药者应定期检查肝、肾功能,血象及心电图。对急性中毒者采取催吐、洗胃、导泻、补液、扩容、利尿等措施。对慢性中毒、不良反应或药源性疾病较轻者,对症处理一般可消除;症状较重者立即停药,同时进行针对性用药治疗。

雷公藤的治疗安全范围较窄,即有效治疗量与最小中毒量比较接近。文献[32]记载该药如与阿司匹林合用会进一步导致胃肠道刺激;与氯霉素合用会加重造血系统的不良反应;与氨基糖苷类药合用会加重对肾脏功能的影响等,因此临床用药时应注意药物间的相互作用,合理搭配使用。

雷公藤的A DR主要来自于二萜类,其次是生物碱。水煎剂和酒精浸膏保留比较多的毒性成分,因此不良反应大,而/多苷0中只含有微量的二萜类和生物碱类,不良反应明显减轻。通过对有关成分及其配伍进行毒理学的研究,改进处方,改变剂型,以内酯醇为质量标准,控制其含量,应可达到控制毒性与确定有效性的目的。

总之,应该理性地看待雷公藤的不良反应,在确保用药安全的同时,还应考虑其独特的疗效,临床合理使用。

参考文献

[1]王玉玲,张立明,辛荣贞,等.雷公藤多甙治疗儿童过敏性紫

癜性肾炎56例临床观察.中国煤炭工业医学杂志,2007,2

(10):1611

[2]陆访,张德星,田树敏.雷公藤多甙过量引起急性再障伴溃疡

性出血性结肠炎2例,上海医药,1995,7(1):23.

[3]卢建军,陈惠珍.雷公藤中毒误诊1例.中国误诊学杂志,

2001,1(9):5041

[4]何中平,王芬.雷公藤中毒致顽固性呕吐辨证治验1例.中医

药信息,1998,17(6):30.

[5]苏嘉珊.雷公藤致胃肠道反应2例.江西中医学院学报,

2000,12(3):15.

[6]范兴忠,陈勇,李新东.雷公藤在免疫性疾病治疗中副作用的

观察.中国中西医结合肾病杂志,2001,2(2):83-85.

[7]张蜀英.雷公藤多甙片导致卵巢早衰2例报告.四川医学,

1995,16(3):191.

[8]张庆香,宋敏,杨永霞.雷公藤多苷致功能失调性子宫出血1

例.药物流行病学杂志,2004,13(2):83.

[9]史建辉,王敏捷,刘秀典.雷公藤致高促性腺激素闭经2例.

中国新药与临床杂志,2003,22(10):625-626.

[10]耿爱萍.长期服用雷公藤后卵巢子宫萎缩1例报道.山西中

医,2000,16(5):6.

[11]叶惟三,钱晓菁,张奉春,等.雷公藤多甙对精子发生的影响.

基础医学与临床,1998,18(1):69.

[12]李庶藩,王曙东,赵仲伸,等.雷公藤总萜片急性毒性试验.金

陵医院学报,1994,7(2):203.

[13]张鹏,周丽华.雷公藤多甙片致严重血小板减少症1例.临床

血液学杂志,1994,7(3):139.

[14]刘光霞.雷公藤致药物性骨髓抑制2例报告.成都中医药大

学学报,1997,20(3):44-45.

[15]张青.雷公藤治疗肾炎引起类白血病反应1例报告.青海医

药杂志,1997,27(10):60.

[16]文纪纯.雷公藤中毒致严重骨髓抑制6例,海峡药学,1995.7

(11):1521

[17]周玉芬,顾正平,浦海英.雷公藤多苷片致急性肝功能损害1

例.中国临床药学杂志,2002,11(5):103.

[18]王建英,王臻.雷公藤治疗肾病综合征引起重症胆汁瘀积性

肝脏损害1例.中国中西医结合肾病杂志,2003,4(2):81. [19]刘玉凤,邓惠英.雷公藤多甙致肝损伤的临床报道.中医药研

究,1997,13(5):20.

[20]关黎红,付尔康.小儿误服雷公藤多甙片引起中毒1例.西北

药学杂志,1996,11(6):256.

[21]黄河清,程坚.口服大剂量雷公藤多甙片致急性肾功能衰竭

死亡1例报告.河南医药信息,1996,4(6):39.

[22]王彦妮,许作刚.雷公藤中毒反应2例报道.时珍国医国药,

2000,11(8):757.

[23]毕可波.雷公藤中毒所致急性肾功能衰竭20例分析.中国现

代应用药学杂志,2000,17(6):502.

[24]刘光灿.雷公藤片致面部色素沉着1例.荷泽医专学报,

2004,16(1):19.

[25]潘桂光,高文平.雷公藤多苷片致过敏反应1例.药学实践杂

志,2003,21(1):52.

[26]徐倩.雷公藤引起狼疮样皮诊2例.中国现代应用药学杂志,

1998,15(2):11.

[27]窦忠东,刘迎恩.雷公藤的皮肤黏膜不良反应及防治.时珍国

医国药,1998,9(4):292.

[28]靳丽萍,韩宝利.雷公藤致心动过缓7例的临床辨析.心血管

康复医学杂志,2001,10(3):762.[29]李焕更,薛丽,周建清.雷公藤加重房室传导阻滞1例.临床

误诊误治,1998,11(4):252.

[30]巫明哲.雷公藤中毒致心律失常1例.黑龙江中医药,1994,5

(5):44.

[31]陈远辉.急性雷公藤中毒致心源性休克3例报告.福建医药

杂志,1999,21(3):56.

[32]孙新,张素敏,田春华,等.雷公藤及其安全性.中国新药杂

志,2001,10(7):539-5431

(收稿日期:2010-10-13)作者简介:李原丽,女,1959年1月生,副主任药师,山西省儿童医院,030013

#作者#编者#读者#

关于计量单位等表示方法的说明

根据有关规定,我们对来稿中有关计量、浓度等表示方法有统一要求,望作者参照执行。

1时间表达:正文中时间的表达,凡前面带有具体数据者应采用d、h、min、s,而不用天、小时、分钟、秒。例:3d、19h、20min、5s,不用3天、19小时、20分钟、5秒。

2人体及动物内压力测定的计量单位:根据国家质量技术监督局和卫生部联合发出的质技监局量函[1998]126号文件5关于血压计量单位使用规定的补充通知6,凡是涉及人体及动物体内的压力测定,可以使用毫米汞柱(mm H g)或cm H2O为计量单位,但首次使用时应注明mm H g、cm H2O与千帕斯卡(kPa)的换算系数。mm与H g之间及cm与H2O之间必须留1/4字空。

3公差的表式:参量及其公差均需附单位。当参量与其公差的单位相同时,单位可以只写一次,即加圆括号将数值组合,置共同的单位符号于全部数值之后。例如:(75?18)ng/L。百分数的公差:可将中心值与公差用圆括号括起,其后写/%0。例如:(65?2)%。

4量的名称改变:根据GB3120.8)935物理化学和分子物理学的量和单位6,有以下改动:

4.1原子量改为相对原子质量,量的符号为Ar。

4.2分子量改为相对分子质量,量的符号为Mr。相对原子质量和相对分子质量均为量纲1的量,SI单位为1,不能用Dalton(D)或u。如文章中有:分子量为585kD,应写为/相对分子质量为585000(或585@ 103)0。

5关于混合物和溶液的/浓度0

5.1B的浓度:只有/B的物质的量浓度0(在国家标准中B代表物质的基本单元),可以称为/B的浓度0,定义为/B的物质的量除以混合物的体积0,量的符号为CB,单位为/m ol/m30或/mo l/L0。

5.2B的质量浓度:量的符号为Q B定义为/B的质量除以混合物的体积0,取代习用的以/(W/V)或/(m/V)0表示的浓度,单位为/kg/L0或/kg/m30。

5.3B的体积分数:量的符号为

5.4B的质量分数:量的符号为X B,取代习用的B的质量百分浓度,即取代表示为/(W/W)0或(m/m)0的百分浓度。如/5%(W/W)的硫酸0或5%(m/m)的硫酸0应说成/质量分数为0.05(或5%)的硫酸0。

6单位符号的组合:单位符号可以与非物理量的单位(如:人、台、次等)的汉字构成组合形式的单位,如次/m in。

本刊编辑部