重症急性胰腺炎脓毒症发病机制的研究进展
重症急性胰腺炎脏毒症发病机制的研究进展
罩月秋1，2△
（综述），廖品玻3※（审校）
（1.暨南大学第一临床医学院，广州510000；2.右江民族医学院附属医院消化内科，广西百色533000；3.右江民族医学院附属医院重症医学科，广西百色533000）
中图分类号：
R576.1；R631.2 文献标识码：A 文章编号：1006?2084（2013）08?1359?04 doi ：10.3969/j.issn.1006?2084.2013.08.005
基金项目：广西自然科学基金重点项目（2011GXNSFD018039） 摘要：重症急性胰腺炎（SAP ）胰腺坏死、感染继发脓毒症，可进一步引起脓毒性休克和多器官功
能衰竭，是导致患者死亡的重要原因。目前SAP 脓毒症的发病机制尚未明了，研究表明，肠道茵群易位是SAP 脓毒症患者感染的主要来源，炎性介质释放导致了持续性的全身炎性反应，微循环障碍及兔疫抑制促进SAP 脓毒症的发生、发展，基因多态性与SAP 脓毒症患者易患性密切相关。该文就近年来有关SAP 脓毒症发病机制的研究进展作一综述。
关键词：胰腺炎；脓毒症；发病机制；研究进展
Research Progress in Pathogenesis of Severe Acute Pancreatitis Sepsis QIN Yue?qiu 1，2，LIAO Pin?hu 3
.（1.The First Clinical Medical College of Jinan University ，Guangzhou 510000，China ；2.Department of Gastro?
enterology ，
Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities ，Baise 533000，China ；3.Department of Critical Medicine ，Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities ，Baise 533000，China ）
Abstract ：Pancreatic necrosis ，infection caused secondary sepsis of severe acute pancreatitis （SAP ）can further cause septic shock and multiple organ failure ，it is an important reason of death.The pathogenesis of SAP sepsis is still unclear ，
however ，research shows that in SAP sepsis patients intestinal bacteria transloca?tion is the main source of infection ，the release of inflammatory medium causes persistent inflammatory reac?tion ，microcirculation disorder and immune suppression promote the occurrence and development of SAP sep?sis ，and genetic polymorphism is closely related with susceptibility of SAP sepsis patients.Here is to make a review on the recent progress in pathogenesis of SAP sepsis.Key words ：Pancreatitis ；Sepsis ；Pathogenesis ；Research progress
重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis ，SAP ）病情凶险、并发症多，病死率可达10%耀25%［1］
。感染和全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome ，SIRS ）是影响SAP 发生、发展及转归的中心环节，胰腺坏死、感染可继发脓毒症，并进一步发展为脓毒性休克和多器官功能衰竭综合征（multiple organ dysfunction syndrome ，MODS ），病死率更高［2］
。脓毒症的发生与SAP 的并发症、病死率等密切相关，已成为目前SAP 研究的新热点［2］。新近的研究表明，SAP 脓毒症的发生、发展与肠道菌群易位、炎性介质及细胞因子作用、微循环障碍、免疫抑制等因素有关。1 SIRS 脏毒症与SAP SIRS 是感染或非感染因素作用于机体，使其产生内源性免疫炎性因子，引起全身持续的炎性反应所导致的细胞和器官功能失常或障碍。SAP 是胰腺局部病变引起的全身炎性反应，SAP 的发生、发展与SIRS 密切相关，两者互为因果，SIRS 概念的提出，使人们对SAP 有了新的认识［1?2］
。临床上符合下述2项或2项以上指标就可诊断为SIRS ：①体温>38°C 或<36°C ；②心率>90次/min ；③呼吸频率>20次/min 或机械通气；④外周血白细胞计数>12×109或<4×109
，或未成熟粒细胞>10%。存在感染和全身炎性反应的表现为脓毒症；伴有器官血
流灌注不足
（血乳酸水平增高、少尿、外周循环障碍、意
识状态急性改变等）
或器官功能障碍时称为严重脓毒
症；脓毒症诱发低血压（收缩压<90mm Hg 或平均动脉压<70mm Hg ，
或在没有其他低血压诱因时收缩压下
降>40mm Hg ）经适当的液
体复苏仍无法纠正称为脓毒
症休克［3］。
SIRS 、脓毒症、脓毒性休
克和MODS 是同一病程进展过程的不同阶段。SAP
在临床上常引发SIRS 、脓毒症、脓毒性休克和
MODS 。SAP 早期由于胰腺无菌性坏死、胰酶活化，
大量炎性介质和细胞因子释放入血引起SIRS ，造成机体其他细胞和器官功能障碍，直接影响了SAP 的转归；SAP 后期常并发感染、继发严重脓毒症等，再次激活炎性细胞及促炎反应，导致弥散性血管内凝
血、休克、MODS 等严重并发症。研究表明，急性胰腺
炎时，患者合并SIRS 的时间越长，其预后越差［2］
。
2 SAP 脏毒症发病机制
2.1 肠道菌群易位 SAP 时，由于肠轴膜屏障功能障碍、肠壁通透性增高、肠内细菌过度生长及肠道免疫功能失调等，
肠内细菌越过肠轴膜屏障移位至肠外（即肠道菌群易位），造成肠外器官（包括胰腺）的感染和损伤，危及全身各系统器官，是导致坏死胰腺
和胰周组织反复感染、继发脓毒症的主要原因［4］
。
动物实验及临床研究表明，急性胰腺炎时胰腺坏死
组织及胰腺周围组织、器官存在的感染主要来源于
移位的肠道菌群，而SIRS 的发生与革兰阴性菌的内
毒素直接相关。利用大鼠的急性胰腺炎模型，通过荧光示踪剂观察肠蠕动并对血、肠系膜淋巴结、胰腺
及胰腺周围器官坏死组织、肠内容物等进行细菌谱分析，发现随着肠运动减慢，肠内细菌增多，邻近肠
系膜淋巴结内细菌也随着增多；细菌学分析结果显
示细菌来自消化道，
主要为革兰阴性菌，包括大肠埃万方数据
希菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、奇异假单胞菌、链球菌、产气杆菌、脆弱类杆菌等［5］。肠道细菌易位可较早发生，观察急性坏死性胰腺炎大鼠发现感染高峰出现在16、24h；细菌培养发现胰腺、肝、脾、肠系膜淋巴结组织均有细菌生长，细菌来源于盲肠及回肠末端，其中革兰阴性菌占87%，以大肠埃希菌最多见［6］。SAP患者胰腺周围渗液的细菌培养及检测结果也提示肠源性感染为主要感染源［7］。
SAP肠道菌群易位的可能机制包括：①肠轴膜屏障功能障碍、肠壁通透性增高。SAP时大量体液丢失、交感神经兴奋，使胃肠道血流减少，轴膜缺血、缺氧，产生大量酸性代谢产物和自由基，造成肠轴膜屏障受损、通透性升高［8］。同时，大量炎性介质及细胞因子释放入血，如转化生长因子α（transforming growth factor?α，TGF?α）、γ干扰素（interferon?γ，INF?γ）、白细胞介素（interleukin，IL）和内毒素等，直接损伤肠轴膜或通过激活上皮细胞间的肌球蛋白轻链激酶，调节紧密连接蛋白分布，造成紧密连接受损，轴膜通透性增高［9］。②肠内细菌过度生长。SAP时胃肠运动受抑制，使肠内细菌过度繁殖，进而通过受损的轴膜屏障易位［5，10］。③肠道免疫功能受损。肠轴膜相关淋巴组织及肠轴膜表面的浆细胞均可产生大量分泌型免疫球蛋白A（sIgA），它能中和酶、毒素及病原体抗原，与之结合成抗原抗体复合物，使之不能进入肠壁。研究发现，SAP大鼠盲肠粪便中的sIgA在24、48、72h均明显减少，显示机体的体液免疫功能受损［11］。另有研究发现，大鼠肠轴膜固有层CD4+T细胞亚群比率较正常对照组明显降低，凋亡淋巴细胞数量明显增多，表明细胞免疫功能受损［12］。
2.2 炎性介质和细胞因子的作用 肠道菌群易位及脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等细菌毒性产物进入血循环是SAP脓毒症启动的重要因素。易位入血的细菌主要为革兰阴性菌，其细胞壁外膜主要成分LPS是脓毒症炎性反应过程中的关键介质。LPS 通过LPS联接蛋白及CD14与Toll样受体4（Toll?like receptor4，TLR4）和髓样分化蛋白2（myeloid differen?tiation protein?2，MD2）结合［13］，激活LPS介导的炎性细胞因子释放的细胞信号转导通道，如丝裂原活化蛋白激酶p38（mitogen?activated protein kinase p38，MAPK p38）、核因子κB（nuclear factor?kappa B，NF?κB）和活化蛋白1（activated protein?1，AP?1）［14］，从而启动细胞因子和化学因子的基因转录。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF?α）、IL?1β、IL?6、IL?8、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、细胞间轴附分子1（intercellular adhesion molecule1，ICAM?1）、一氧化氮（NO）等细胞因子和化学因子的上调表达
和释放均受其调控。其中TNF?α、IL?1β、IL?6、IL?8是炎症级联反应的关键因子，SAP脓毒症时，它们相互诱导和协同，促使其他炎性细胞因子的释放，加重了对机体的损伤。
TNF?α也叫前炎细胞因子，能诱导细胞产生其他的炎性细胞因子，如IL?1β、IL?6、IL?8、PAF、NO、氧自由基等，引起炎症级联反应，导致胰腺及胰腺外组织损伤［15］。TNF?α及IL?1β可共同作用于血管内皮细胞，促使白细胞轴附、外渗，毛细血管渗漏，并能激活中性粒细胞，使其脱颗粒，释放氧自由基和蛋白水解酶损伤血管内皮细胞及器官实质细胞［16］。IL?8对中性粒细胞、淋巴细胞、碱性粒细胞有趋化作用，可激活中性粒细胞，使其脱颗粒，产生呼吸爆发、释放超氧化物和溶酶体酶，对组织造成损伤及引起成人呼吸窘迫综合征。细胞信号转导通道的各环节、信号通道激活后产生的细胞因子及化学因子交互作用，构成了SAP复杂的炎性反应信号网络。炎性反应过程中，尤其是在SAP时，炎性因子过度表达和其他炎性介质的释放，加重了对肠轴膜屏障的损伤，促进肠内细菌易位及肠内、外细菌的繁殖，引起持续性的SIRS反应，导致严重脓毒症、MODS的发生［13?14］。
2.3 凝血功能异常、微循环障碍 SAP脓毒症时，炎性介质、细胞因子与LPS及体内的补体抗体一起，通过以下途径交互作用造成胰腺及胰外组织、器官微循环障碍［16?19］：①刺激交感神经引起微血管痉挛；
②损伤血管内皮细胞，激活凝血级联反应，使机体处于高凝状态；③趋化白细胞、血小板，使之轴附、聚集，形成血栓；④促使氧自由基、组胺、激肽、蛋白酶、溶酶体酶及大量血管活性物质释放；⑤使毛细血管通透性增高，大量血浆渗漏，血流淤滞。微循环障碍使组织器官缺血、缺氧，最终导致MODS。
在微循环障碍发生、发展过程中，血管活性物质的释放起极重要作用。主要的血管活性物质有：PAF、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、依前列醇（prostacyclin，PGI2）、内皮素（endothelin，ET）及NO。PAF是强烈血管收缩因子，可活化血小板，使之聚集，促进血栓形成；刺激中性粒细胞产生氧自由基，损伤血管内皮细胞；上调ICAM?1，使白细胞轴附、渗出；促进NO、花生四烯酸合成、释放；增加毛细血管通透性，使大量血浆外渗［18］。TXA2/PGI2是一对血管活性物质［19］：TXA2能强烈收缩血管，活化中粒细胞、释放氧自由基、促进血小板聚集；PGI2有强烈的舒血管作用，可抑制血小板聚集及白细胞活化。ET/ NO是另一对血管活性物质［20］：ET可强烈收缩微血管、使胰腺腺泡内钙超载，导致胰腺缺血、坏死；NO 可使毛细血管过度扩张、血流淤滞、局部炎症扩散。
万方数据
SAP时TXA2、ET合成显著增多，PGI2、NO合成相对不足，TXA2/PGI2、ET/NO比值明显升高，导致凝血功能异常及微循环障碍［19?20］。
SAP脓毒症微循环障碍不仅局限于胰腺本身，而且累及全身多系统、器官。研究认为脓毒症微循环障碍可导致MODS，增加患者死亡的风险，改善微循环障碍可改善患者的预后，降低病死率，因此微循环复苏是严重脓毒症治疗的最终D标［21］。
2.4 免疫抑制 免疫抑制直接参与了SAP脓毒症的发生、发展并影响其转归。研究发现，早期爆发性炎性反应过后，炎性因子过度消耗，机体出现T淋巴细胞低反应性、抗原呈递无效、Th1细胞增生降低等免疫抑制的代偿性抗炎反应综合征［22］。SAP早期，外周血淋巴细胞的CD25、CD28、CD38、CD69和CD122的表达增强［23］，同时，Th2细胞因子过度激活，Th1/Th2的平衡向Th2漂移，加剧了SIRS，使机体处于免疫过激状态；SAP后期，随着各种细胞因子大量释放，外周血淋巴细胞经过激活?反应?凋亡一系列过程耗竭，最终引起免疫抑制［22］。免疫抑制使机体病原清除能力降低，迟发超敏反应丧失，极易引起继发感染。有研究表明，约80%的脓毒症患者并非死于早期的过度炎症，而是之后的免疫抑制导致的感染［24?25］。D 前免疫抑制的机制尚未清楚，研究认为主要与淋巴细胞、树突状细胞和上皮细胞的过度凋亡有关，给予凋亡抑制剂抑制淋巴细胞凋亡以及类固醇激素（脱氢表雄酮）修复免疫抑制，可明显改善脓毒症预后［22］。
2.5 基因多态性 近年来的研究认为，SAP的发生、发展及转归与基因多态性有关。D前有关SAP 基因多态性方面研究较多的细胞因子有TNF?α、IL?1、IL?10及LPS受体TLR4、CD14等。研究发现，SAP患者TNF2（-308A）、热休克蛋白70-2G出现的频率明显高于轻症胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP），提示TNF2（-308A）、HSP70-2G基因多态性与SAP易患性及严重程度有关，其基因分型可作为判断SAP预后的重要指标［26］；而CD14-159启动子基因多态性与急性胰腺炎严重程度无关。分析MAP、SAP及健康对照组细胞因子基因多态性发现，TNF2（-308A）、IL?1β+3594T、IL?10-1082G、CD14 -159T等细胞因子等位基因与SAP易患性无关，但与SAP患者并发脓毒血症及脓毒性休克的易患性密切相关［27?28］。研究急性胰腺炎患者等位基因TLR4（896A/G）的频率发现，SAP组TLR4G等位基因频率明显高于MAP及健康组，提示TLR4（896A/G）的单核昔酸多态性可能与SAP存在有关［29］。许多细胞因子或病原受体基因多态性可能与急性胰腺炎及SAP发病易患性无直接关系，但可能是SAP并发脓
毒血症及MODS的重要因素。
炎性细胞因子及病原受体的基因多态性可能与SAP易患性、病情严重程度及是否并发脓毒症及MODS有密切关系，研究炎性细胞因子及病原受体基因多态性将对认识SAP脓毒症的发病机制、预测疾病的转归等方面有重要意义。而基因多态性与SAP 药物治疗反应的差异是否相关尚未见文献报道。
3 结 语
SAP的发生机制、早期诊断及防治措施已不断取得进展，但其发生率及病死率仍居高不下，脓毒症及MODS等严重并发症仍是临床棘手的问题。SAP 脓毒症发病机制尚未完全明了，D前研究显示，肠道菌群易位是脓毒症的启动因素，炎性介质及细胞因子大量释放是病情失控的关键环节，微循环障碍及免疫抑制导致了病情进展、恶化，基因多态性是不同SAP脓毒症患者临床表现错综复杂而病理生理过程各异的重要原因。然而，细胞因子作用网络及机体免疫状态变化错综复杂，D前的研究仅为初步探讨，许多问题仍有待进一步研究明确：肠道菌群易位的始发点及具体途径；炎症通路、细胞因子之间相互作用机制；SAP脓毒症免疫细胞异常凋亡的机制；促炎因子拈抗剂治疗SAP脓毒症失败的原因以及免疫干预是否能改善SAP脓毒症病情及预后等。随着研究的深入，SAP脓毒症的发病机制将逐渐明了，这将为其早期有效的临床干预提供更多途径。
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收稿日期：2012?08?20 修回日期：2012?10?08 编辑：张誉腾
活性氧簇在肠缺血/再灌注肝损伤中的作用及机制
周 雨△（综述），吴学东※（审校）
（大理学院附属医院，大理学院临床医学研究中心小儿外科，云南大理671000）中图分类号：
R726 文献标识码：A 文章编号：1006?2084（2013）08?1362?04 doi ：10.3969/j.issn.1006?2084.2013.08.006
基金项目：云南省自然科学基金
（2009ZC121M ） 摘要：肠缺血/再灌注（II /R ）通过一系列发病机制，可以导致严重的肝肠组织损伤。目前国内外
关于引起肝损伤发病机制的前瞻性研究仍不多，因此明确肝损伤的发病机制对临床治疗及预防II /R 引起肝损伤有着长远的意义。近年来，II /R 的发病机制主要是从活性氧簇（ROS ）、肠道屏障损伤等方面研究。II /R 时大量的ROS 产生，导致氧化?抗氧化系统失衡，造成肝脏损伤。该文就ROS 在II /R 导致肝功能损伤的发病机制予以综述。
关键词：肠缺血/再灌注；肝损伤；活性氧簇
ROS′s Role and Mechanism in Hepatic Injury Caused by Intestinal Ischemia?Reperfusion ZHOU Yu ，
WU Xue?dong.（Department of Pediatric Surgery ，the Affiliated Hospital and Clinical Medical Research Center of Dali University ，Dali 671000，China ）
Abstract ：Intestinal ischemia?reperfusion （II /R ）can result in severe enterohepatic tissue damage via a series of pathogenesis.Currently there are still few prospective studies of the pathogenesis of liver injury caused by II /R.Therefore ，it is important for us to identify the hepatic injury pathogenesis which plays a long?term significant role in our clinical treatment and prevention of II /R casued injury.In recent years ，the study of II /R is mostly from the aspects of ROS and intestinal barrier damage.II /R generates great amount of ROS which results in oxidation?antioxidant imbalance ，and causes liver damage.Here is to make a review on the pathogenesis of ROS in II /R resulted liver function injury.
Key words ：Intestinal ischemia?reperfusion ；Hepatic injury ；Reactive oxygen species
肠缺血/再灌注（intestinal ischemia reperfusion ，II /R ）是常见的临床问题，是组织器官在缺血所致损伤的基础上，血流恢复后损伤进一步加重的现象。
多种肠道和肠道外疾病均
可导致这一现象的发生［1］
，其病理变化是以肠道大量的微血管和轴膜发生改变为特征，其中包括内皮细胞肿胀和毛细血管堵塞等，与肠道缺血时间和程度有关，
由于缺血/再灌注
（ischemia?reperfusion injury ，I /R ）导致
肠道轴膜屏障功能受损，肠道内细菌生长环境改变，细菌移位至肠外组织器官和由其产生的毒素被吸收入血，
产生大量的细胞因子、炎性介质和氧自由基，造成机
体氧化和抗氧化防御系统之间的不平衡，也损伤机体的免疫系统，发生全身炎性反应综合征，进而表现
为复杂的病理生理过程［2］
。II /R 时不仅表现为肠道损伤，也损伤远隔器官的结构和功能，导致多器官系
万方数据
重症急性胰腺炎脓毒症发病机制的研究进展
作者：覃月秋， QIN Yue-qiu
作者单位：暨南大学第一临床医学院,广州,510000;右江民族医学院附属医院消化内科,广西,百色
,533000
刊名：
医学综述
英文刊名：MEDICAL RECAPITULATE
年，卷(期)：2013,19(8)
参考文献(29条)
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本文链接：https://www.wendangku.net/doc/fc14194275.html,/Periodical_yxzs201308005.aspx
急性胰腺炎发病机制新观念
急性胰腺炎发病机制新观念 四川大学华西医院消化内科唐承薇 急性胰腺炎(AP)的发生主要经历了胰酶激活、自身消化和炎症反应等过程。关于胰酶激活,国外学者在细胞生物学方面的新认识值得重视。 胰酶激活部位在腺泡细胞 生理情况下,腺泡细胞合成的胰酶经胰管进入肠道,被肠激酶激活后发挥其消化功能。曾经认为AP的启动发生在胰管附近, 但1992年美国哈佛大学消化疾病研究中心在负鼠的AP模型上观察到,结扎胰腺导管3h后,腺泡细胞丧失其极性,腺泡腔扩张;6h后腺泡细胞坏死;12h后小叶坏死、炎症和出血,导管旁没有明显病变。该实验表明,胰酶激活的部位在腺泡细胞,而不在胰管附近。 胰分泌液中有许多溶酶体酶,如组织蛋白酶B、芳香基硫化酶等。如果溶酶体酶过早地在腺泡细胞内激活胰蛋白酶原使之成为胰蛋白酶,而胰蛋白酶抑制物含量不足以抵消活化的胰蛋白酶,则将引发一系列胰酶原的活化,导致胰腺的自身消化。 腺泡细胞内消化酶原与溶酶体水解酶相遇是AP早期事件 生理情况下,消化酶原和溶酶体水解酶均在粗面内质网合成,随之被转运到高尔基器。溶酶体水解酶在翻译后先糖基化,然后第6位的甘露糖被磷酸化。高尔基器内有甘露糖-6磷酸化受体,并通过该受体将溶酶体水解酶转运到溶酶体前体内,溶酶体水解酶与甘露糖-6磷酸化受体解离。胰蛋白酶原在粗面内质网-高尔基器-酶原颗粒转运过程中不与甘露糖-6磷酸化受体结合。正是通过这两种不同的途径,同在粗面内质网合成的消化酶原和溶酶体水解酶被最终分选到不同的分泌泡内,分别形成了消化酶原颗粒和溶酶体。腺泡细胞内的溶酶体与细胞顶面膜融合后,有助于消化酶原颗粒的释放。 实际上,不论在何种病因诱导的AP模型中,腺泡细胞对氨基酸的摄取、新蛋白质的合
胰腺炎的发病机制
胰腺炎的发病机制 本病主要由胰腺组织受胰蛋白酶的自身消化作用。在正常情况下，胰液的胰蛋白酶原无活性，待其流入十二指肠，受到胆汁和肠液中的肠激酶（enterodinase）的激活作用后乃变为有活性的胰蛋白酶，方具有消化蛋白质的作用。胰腺炎时因某些因素（下述）激活了胰蛋白酶，后者又激活了其它酶反应，如弹性硬蛋白酶（elastase）及磷脂酶A（phospholipaseA），对胰腺发生自身消化作用，促进了其坏死溶解。已查出在胰腺腺泡的酶原颗粒中含有高浓度的弹性硬蛋白酶，在胰腺分泌液中含有无活性的该酶前体，后者可被胰蛋白酶激活而能溶解弹性组织，从而破坏血管壁及胰腺导管。另外，胰蛋白酶对由脂蛋白构成的细胞膜及线粒体膜并无作用，而胰液中的磷脂酶A被脱氧胆酸激活后，作用于细胞膜和线粒体膜的甘油磷脂，使之分解变为脱脂酸卵磷脂，亦称溶血卵磷脂（lysolecithin），后者对细胞膜有强烈的溶解作用，可溶解、破坏胰腺细胞膜和线粒体膜的脂蛋白结构，致细胞坏死。脂肪坏死也同样先由胰液中的脱脂酸卵磷脂溶解、破坏了脂肪细胞膜后，胰脂酶才能发挥作用。 急性胰腺炎时胰酶被激活的原因概括如下。 1.十二指肠壶腹部的阻塞引起胆汁返流（biliaryreflux）总胆管和胰管共同开口于十二指肠壶腹部，返流的胆汁可进入胰管（共道说），将无活性的胰蛋白酶原激活成胰蛋白酶，再诱发前述一系列酶反应引起胰腺的出血、坏死。引起十二指肠壶腹部阻塞的原因有胆石、蛔虫、暴饮暴食引起的壶腹括约肌痉挛及十二指肠乳头水肿等。后二种原因也可使十二指肠液进入胰。 2.胰液分泌亢进使胰管压升高暴饮暴食，酒精的刺激使胃酸及十二指肠促胰液素secretin分泌增多，进而促进胰液分泌增多，造成胰管压增高。重者可导致胰腺小导管及腺泡破裂，放出生性活素，激活胰蛋白酶原等，从而引起胰腺组织的出血坏死。 3.腺泡细胞直接受损?(可能原因)创伤、缺血、病毒感染或药物毒性作用等可直接损害腺泡细胞使胰蛋白酶渗出，发生胰腺炎。 在急性胰腺炎的实际发病上很可能是上述两种因素的综合作用，即胰液分泌亢进和不全阻塞并存。近年又注意到受细菌感染的胆汁可破坏胰管表面被覆的粘液屏障，强调了胆道感染在本病发生上的重要性。 一．急性胰腺炎 急性胰腺炎是胰酶消化胰腺及其周围组织所引起的急性炎症，主要表现为胰腺呈炎性水肿、出血及坏死，故又称急性出血性胰腺坏死（acutehemorrhagicnecrosisofpancreas），好发于中年男性，发作前多有暴饮暴食或胆道疾病史。临床表现为突然发作的上腹部剧烈疼痛并可出现休克。 1.病因表现
endocan在脓毒血症及其急性肺损伤的研究进展
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2014.06.016作者单位:400010重庆医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科 通信作者:王导新,E m a i l :w a n g d a o x i n 1@163.c o m e n d o c a n 在脓毒血症及其急性肺损伤的研究进展 唐玲 王导新 ?摘要? e n d o c a n 又名内皮细胞特异性分子-1,最早是由法国科学家L a s s a l l e 等从脐静脉内皮细胞c D N A 文库克隆出的一种内皮细胞特异性分子,在正常人体内主要由肺二肾脏血管内皮细胞分泌,其影响白细胞的黏附二迁移,并在炎症性疾病及肿瘤的进展中起关键作用三近年研究发现,e n d o c a n 参与脓毒血症和A L I 的病理生理过程, 在预测疾病的严重性方面具有积极的临床意义三?关键词? e n d o c a n /E S M -1;内皮细胞特异性分子-1; 脓毒血症;急性肺损伤D e v e l o p m e n t o fe n d o c a ni ns e p s i sa n da c u t el u n g i n j u r y T a n g L i n g ,W a n g D a o x i n .D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e ,t h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y ,C h o n g q i n g 4 00010,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :W a n g D a o x i n ,E m a i l :w a n g d a o x i n 1@163.c o m ?A b s t r a c t ? e n d o c a ni s a n o v e l h u m a n e n d o t h e l i a lc e l l -s p e c i f i c m o l e c u l e c l o n e d f r o m h u m a n u m b r i l i c a l v e i ne n d o t h e l i a l c e l l c D N Al i b r a r y ,w h i c h w a s f o u n db y D r .L a s s a l l e f r o m F r a n c e .E n d o c a n i s e x p r e s s e d i ne n d o t h e l i a l c e l l o f l u n g a n dk i d n e y ,w h i c h c a n a f f e c t a d h e s i o n ,m i g r a t i o no fw h i t e b l o o d c e l l s ,a n d p l a y ak e y r o l ei ni n f l a mm a t o r y d i s e a s e sa n dt u m o r .I nr e c e n t y e a r s ,r e s e a r c h e r sh a v ef o u n dt h a t e n d o c a nm a y b e i n v o l v e d i n t h e p a t h o g e n e s i s o f s e p s i s a n da s s o c i a t e dw i t h t h ed e v e l o p m e n t o f a c u t e l u n g i n j u r y ,a n d r e p r e s e n t t h e p o s i t i v e c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e .?K e y w o r d s ? e n d o c a n /E S M -1;E n d o t h e l i a l c e l l -s p e c i f i cm o l e c u l e - 1;S e p s i s ;A c u t e l u n g i n j u r y 脓毒血症是感染引起的全身过度炎症反应综合征,其中内皮细胞功能紊乱可能是它的发生发展机制,而它的严重形式重症脓毒血症及脓毒血症休克,是临床危重症患者的严重并发症,也是导致患者死亡的重要因素三脓毒血症患者容易并发A L I ,一旦出现A L I 往往预示患者预后不佳三因此早诊断二早治疗及准确预测患者的预后具有重要的临床意义三 e n d o c a n 又名内皮细胞特异性分子-1(E S M -1),是一种在正常人血浆中稳定表达的糖蛋白,当发生脓毒血症时它的血浆浓度急剧上升,并且与疾病的严重程度呈正相关三另一项研究发现,e n d o c a n 还可用于诊断及判断A L I 的预后,因此,e n d o c a n /E S M -1有望成为新一代的生物学标志物,对此我们将做一简要综述三 1 e n d o c a n /E S M -1的简介1.1 e n d o c a n 的分子结构 e n d o c a n 是由定位于5号染色体短臂1区1带2亚带(5q 11.2)的单基因表达产物[1 ]三它由165个氨基酸组成的核心蛋白和1 条硫酸皮肤素链以共价键方式结合而成,经过翻译二修饰后,形成相对分子质量为50000的成熟蛋白[2] 三 e n d o c a n 的核心蛋白是一种生物活性多肽, 在氨基末端由富含疏水残基的19个氨基酸残基组成三而e n d o c a n 的硫酸皮肤素链则由β1,4N 乙酰半乳糖胺及β1,3葡萄糖醛酸相互交替组合而成,其中部分葡萄糖醛酸残基转变为艾杜糖醛酸,艾杜糖醛酸在调节可溶性蛋白聚糖的生物活性和结合能力方面具有重要作用[ 3 ]三1.2 e n d o c a n 的生物学特性 e n d o c a n 主要表达于肺组织血管内皮细胞及肾脏的肾小管上皮细胞,它的m R N A 表达受细菌脂多糖及多种炎症细胞因子 调控[4-5 ]三体外实验表明脂多糖二肿瘤坏死因子α(T N F -α)及I L -1β对e n d o c a nm R N A 的表达呈正刺激效应,并且具有时间依赖性,在加入T N F -α后第 2小时开始表达增加,到第48小时达高峰,而在加入T N F -α后15m i n 有一个暂时的负调节,持续时间约1.5h ,I L -1β与T N F -α作用相似三在单独加入γ-干扰素或I L -4时,e n d o c a n 的表达不受影响,而当联合加入γ-干扰素及T N F -α时,e n d o c a n 受T N F -α 诱导表达部分被抑制,由此说明e n d o c a n 的表达受 四 564四国际呼吸杂志2014年3月第34卷第6期 I n t JR e s p i r ,M a r c h2014,V o l .34,N o .6
脓毒血症
重症脓毒血症治疗的理论基础 文章来源： 2006-7-24 11:35:13 重症脓毒血症治疗的理论基础 肾脏病与透析肾移植杂志 1999年第6期第8卷基础医学 作者：孙启全王金泉 单位：南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所 (南京，210002) 关键词：脓毒血症；器官衰竭；治疗 脓毒血症是一种由感染引起的临床综合征，伴有下列征象：体温高于或低于正常，白细胞增多或减少、心动过速、呼吸急促或每分钟通气量异常升高，如临床上出现其中两项或两项以上症状，即可诊断脓毒血症［1］；当伴发器官功能衰竭，即称为重症脓毒血症（severe sepsis）。美国每年有50万名脓毒血症患者，存活率仅55％～65％。近年来在大量临床及实验研究的基础上，人们对脓毒血症有了许多新的认识，针对脓毒血症的检测手段有了提高，抗感染治疗、支持治疗有了很大改善，使脓毒血症患者的死亡率有所下降。本文就近年对脓毒血症的发病机制及重症脓毒血症的治疗综述如下。 1 脓毒血症的发病机制 正常情况下当微生物入侵人体，机体免疫防御系统会作出迅速而恰当的反应；然而，当免疫防御能力缺陷、反应过高或过低，都可以通过内源性致炎物质导致脓毒血症的发生和发展。早期起关键作用的是细胞因子，在内毒素刺激下，单核细胞产生炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1（IL-1），这些炎症因子能促进中性粒细胞与内皮细胞粘附，激活凝血系统，释放大量的炎性介质，包括其它细胞因子、白三烯及蛋白酶等，同时也产生抗炎性介质如IL-6、IL-10等（附图）。IL-1和TNF二者有协同作用，具许多相同的生物学效应。对脓毒血症动物模型研究表明，抑制IL-1和TNF可以改善器官功能并能提高存活率［2］。IL-8能够趋化中性粒细胞，导致炎症迁延不愈。IL-6和IL-10可能起负性调控作用，抑制TNF的产生，增强急性时相反应物质和免疫球蛋白的作用，抑制T淋巴细胞和巨噬细胞的功能。但在众多的临床研究中，仅一项研究提示TNF 的浓度改变具生理学效应，可以影响免疫级联反应下游的细胞因子水平［3］。 花生四烯酸代谢产物与脓毒血症的发生及发展有关，动物及临床试验已经观察到，环氧化酶抑制剂（布洛芬）通过抑制上述物质的产生可以降低体温、减慢心率、减少每分钟通气量和纠正乳酸中毒，但并不能降低死亡率［4］。进一步证实血栓烷A2（收缩血管）、前列环素（扩张血管）
重症急性胰腺炎发病机制的研究现状1
综述 重症急性胰腺炎发病机制的研究现状 摘要：重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)作为临床常见重症之一，以其病情凶险, 预后不良，治疗棘手等特点一直是临床研究的热点与难点，其发病机制除胰腺自身消化学说，尚有白细胞过度激活—炎性因子级联瀑布效应、胰腺微循环障碍学说、胰腺腺泡内钙超载学说、氧化应激学说、肠道细菌移位与“二次打击”学说、细胞凋亡学说等纵多理论丰富了人们对SAP发病机制的认识。本文就SAP发病机制的研究现状做一综述。 关键词：重症急性胰腺炎发病机制 重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是一种由胰腺局部炎症所致的急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)累及全身多脏器损伤而引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response symdrome SIRS)，继而造成多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)甚至多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)的疾病，其病情凶险, 预后不良，治疗棘手，目前病死率仍高达22.7%[1]，有关其发病发展机制及治疗方法的探索一直是研究的热点。本文就近年来有关SAP发病机制方面研究的主要进展进行综述。 1 胰腺自身消化 胰管梗阻与胆汁反流、十二指肠液反流以及乙醇对胰腺腺泡和oddi括约肌的作用、高脂血症、高钙血症、创伤等都是AP的始动因素。正常情况下，胰腺细胞中的大部分消化酶均以无活性的酶原形式存在，经细胞分泌运输到胰管内然后被运送到小肠内被激活。而胰腺实质与胰管之间、胰管与十二指肠之间以及胰管中的胰液分泌压与胆道中的胆汁分泌压之间均存在正常的压力梯度，不会发生胆汁反流。肝胰壶腹和胰管括约肌则防止十二指肠液反流。在胰腺腺泡和胰管内尚含有胰蛋白酶抑制物质，灭活少量的有生物活性或提前激活的酶。SAP时，胰酶的正常隔离机制被破坏，胰蛋白酶原被异位激活，活化的胰蛋白酶再激活了其他胰酶，包括胰脂酶、淀粉酶、糜蛋白酶、磷脂酶A2(PLA2)、弹力蛋白酶、羧基肽酶、核酸酶等，从而引起了胰腺的“自身消化”[2]，但直接损伤胰腺腺泡的并非胰蛋白酶而是弹性蛋白酶、糜蛋白酶、磷脂酶等其它酶类[3]。有国外学者[4-6]研究显示：在AP的早期阶段，胰蛋白酶原的活化并非在胰腺间质或胰管腔内而是在腺泡的亚细胞器即含有溶酶体水解酶、主要是组织蛋白酶B的胞浆空泡中，活化后的胰蛋白酶再被释放入胞浆中而发挥作用。 2 胰腺微循环障碍学说 胰腺小叶是胰腺微循环形态学的基本单位，其血供进入小叶后呈树枝状分支，相邻小叶内动脉
内科辅导：急性胰腺炎可能的发病机制
2010年内科辅导：急性胰腺炎可能的发病机制 急性胰腺炎是胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、出血、水肿甚至坏死的炎症反应，可由多种病因导致。临床以急性上腹痛、发热、恶心、呕吐和血胰酶增高等为特点。轻者以胰腺水肿为主，临床多见，病情常呈自限性，预后良好，又称为轻症急性胰腺炎（MAP）。少数出现胰腺出血坏死，常继发感染、腹膜炎和休克等多种并发症，病死率高，称为重症急性胰腺炎（SAP）。 急性胰腺炎的发病机制尚未完全阐明。上述各种病因虽然致病途径不同，但有共同的发病过程，即胰腺自身消化的理论。正常胰腺分泌的消化酶有两种形式；一种是有生物活性的酶如脂肪酶、淀粉酶和核糖核酸酶等；另一种是以前体或酶原形式存在的无活性的酶，如胰蛋白酶原、前磷脂酶、前弹性蛋白酶、糜蛋白酶原、激肽释放酶原和前羟肽酶等。在正常情况下，胰酶绝大多数是无活性的酶原，酶原颗粒与细胞质是隔离的，并且胰腺腺泡的胰管内含有胰蛋白酶抑制物质，灭活少量的有生物活性或提前激活的酶。构成胰腺避免自身性消化的生理性防御屏障。正常情况下，当胰液进入十二指肠后，在肠激酶作用下，首先胰蛋白酶原被激活。形成胰蛋白酶，在胰蛋白酶作用下使各种无活性的胰消化酶原被激活为有活性的消化酶，对食物进行消化。与自身消化理论相关的机制：①各种病因导致胰腺腺泡内无活性的酶原激活，发生胰腺自身消化的连锁反应；②胰腺导管通透性增加，使有生物活性的胰酶渗入胰腺组织，加重胰腺炎症。两者在急性胰腺炎发病中可能为序贯作用。 各种消化酶原激活后，起主要作用的活化酶有磷脂酶A2、弹性蛋白酶和脂肪酶、激肽释放酶或胰舒血管素。磷脂酶A2在小量胆酸参与下分解细胞膜的磷脂，产生溶血脑磷脂和溶血磷脂酰胆碱，其细胞毒作用引起胰实质凝固性坏死、溶血及脂肪组织坏死。激肽释放酶使激肽酶原变为缓激肽和胰激肽，使血管舒张和通透性增加，引起休克和水肿。弹性蛋白酶可溶解血管弹性纤维引起血栓形成和出血。脂肪酶参与胰腺及周围组织脂肪坏死和液化作用。上述消化酶共同作用，造成胰腺实质及邻近组织的损伤和坏死，细胞的损伤和坏死又促使消化酶释出，形成恶性循环。坏死的产物、胰腺消化酶和胰腺炎症又可通过血液循环和淋巴管途径，输送到全身。引起多脏器损害，成为急性胰腺炎的多种并发症。 研究发现急性胰腺炎发生时，胰腺组织的损伤过程中产生一系列炎性介质，如氧自由基、前列腺素、血小板活化因子、白细胞三烯等起着重要介导作用，这些炎性介质和血管活性物质如血栓素（TXA0、一氧化氮（N0）等还导致胰腺血液循环障碍，加重急性胰腺炎的发生和发展。
脓毒血症教学提纲
脓毒血症病人的护理 查房人员：七床张云伏男75岁住院号567395 病情介绍：患者于2014年5月7日14:30门诊以“发热待查”收入院，患者于2天前无明显诱因开始出现发热，多汗，伴腹泻稀水样便数次，无明显呕吐、腹痛，在院外自服退烧药治疗，疗效不佳，一小时前患者在洗手间突然昏倒隧急送我院，精神欠佳，食欲差，既往有 “肺结核”、“痛风”病史十年，入院后急查血常规、血生化等，考虑“败血症伴多器官损伤”“感染性休克”，于15:50转入我科继续治疗，来时意识模糊，双侧瞳孔等圆等大，直径 2.5毫米，对光反射减弱，SPQ75%,四肢冰冷、畏寒，双手双足明显紫绀伴散在瘀斑，立即给 予无创呼吸机辅助呼吸，Bp88/56，予以去甲肾上腺素3毫升泵入，于17:00神志清楚，9 日8:00暂停呼吸机，给与鼻导管输氧，sp02在97%以上，患者经补液，应用血管活性药物 后收缩压仍低于90mmHg，及其他各项检查诊断为“脓毒症性休克” 诊疗方案；1?抗感染，抗休克，给予亚胺培南，万古抗感染，乌司他丁减轻全身炎症反应，目前血象较前下降，抗感染有效，经补液，血管活性药物提升血压后，目前血压较稳定，今日暂停用血管活性药物，密切观察血压变化情况；2,呼吸功能；患者呼吸浅快，双肺仍可 闻及干湿性啰音，给予间断无创呼吸机辅助呼吸，改善低氧血症，待病情稳定后行肺部CT 检查以明确肺部情况；3,其他，经器官功能支持治疗后患者目前循环，呼吸，肝，肾，凝血较前好转，继续给予改善肾脏血流，护心，护胃，护肝等器官功能支持治疗，维持水，电解质平衡，保持内环境稳定。 预后，病情危重，脓毒血症病死率高，可因呼吸，循环，肾脏等多器官衰竭而死亡，预后不良。 王护士长；现在请何银对该病的相关知识作一下介绍 何银；脓毒症(sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合征( systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。虽然脓毒症是由感染引起，但是一旦发生后，其发生发展遵循其自身的病理过程和规律，故从本质上讲脓 毒症是机体对感染性因素的反应 疾病分类：按脓毒症严重程度可分脓毒症、严重脓毒症( severe sepsis )和脓毒性休克 (septic shock )。严重脓毒症，是指脓毒症伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压。脓毒性休克，是指严重脓毒症给予足量的液体复苏后仍然伴有无法纠正的持续性低血压，也被认为是严重脓毒症的一种特殊类型。 发病原因：脓毒症可以由任何部位的感染引起，临床上常见于肺炎、腹膜炎、胆管炎、泌 尿系统感染、蜂窝织炎、脑膜炎、脓肿等。其病原微生物包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等，但并非所有的脓毒症患者都有引起感染的病原微生物的阳性血培养结果，仅约45%的脓毒性休克患者可获得阳性血培养结果。 脓毒症常常发生在有严重疾病的患者中，如严重烧伤、多发伤、外科手术后等患者。脓毒症 也常见于有慢性疾病的患者如糖尿病、慢性阻塞性支气管、白血病、再生障碍型贫血和尿路 结石。 发病机制：脓毒症的根本发病机制尚未明了，涉及到复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面，与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关，脓毒症的发病机制仍需 进一步阐明。 1. 细菌内毒素2炎症介质3.免疫功能紊乱4肠道细菌/内毒素移位5凝血功能紊乱6基因多态性 临床表现：1. SIRS的表现，指具有2项或2项以上的下述临床表现：(1)体温>38 C或<36 C；
急性胰腺炎病因及发病机理
急性胰腺炎的病因很多，其发病机理也有争论。目前认为中心环节是胰腺消化酶经一系列激活过程，引起胰腺的自身消化，导致胰腺细胞和间质水肿，脂肪坏死及出血。正常胰腺能分泌十几种酶，其中以胰淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、弹性硬蛋白酶等为主。这些酶平时多以无活性的胰酶原颗粒的形式存在于腺泡细胞内，外裹一层磷脂膜与胞浆隔绝。同时，胰腺还以产生胰蛋白酶抑制物质，如α1－抗胰蛋白酶，抗糜烂蛋白酶等，均可抑制胰蛋白酶的活性。这些均可避免胰腺被自身消化。当胰腺在各种致病因素作用下，其自身消化的防卫作用被削弱，加之胰腺细胞受损，释放出溶酶体水解酶，此酶在细胞内与酶原颗粒接触后激活胰酶，首先胰蛋白酶原被激活，形成胰蛋白酶，进一步激活磷脂酶A、弹性硬蛋白酶和胰血管舒缓素。磷脂酶A使卵磷脂变成具有细胞毒性的溶血卵磷脂，引起胰腺坏死；弹性硬蛋白酶可使血管壁弹力纤维溶解，致胰血管受损、破裂、出血与坏死；胰血管舒缓素可使血中激肽原转变为激肽和缓激肽，使血管扩张，并增加血管通透性、液化作用。消化酶与坏死组织液又可通过血循环及淋巴管途径输送到全身，引起全身脏器损害，产生多种并发症和致死原因。本病的病因与下列因素有关。一、胆道疾病为我国最常见的病因占50－80％，据统计约三分之二人群中胆总管和胰管共同汇合于乏特氏壶腹，汇合后进入十二指肠，胆管炎症、结石、寄生虫、水肿、痉挛等病变使壶腹部发生梗阻，加之胆囊收缩，胆管内压力升高，胆汁通过共同通道反流入胰管，激活胰酶原，导致胰腺自身消化而引起胰腺炎。此外胆石、胆道感染等疾病尚可造成Oddi括约肌功能障碍，引起十二指肠液反流入胰管，激活胰腺消化酶诱发急性胰腺炎。二、胰管梗塞因蛔虫、结石、水肿、肿瘤或痉挛等原因可使胰管阻塞，胰液排泄受阻，当暴饮暴食胰液分泌过多时，胰腺内压力增高，致使胰泡破裂，胰酶原进入间质，被组织液激活引起本病。三、十二指肠乳头邻近部病变如十二指肠憩室炎、球部溃疡并发炎症、肠系膜上动脉综合征等常有十二指肠内压力增高及Oddi括约肌功能障碍，致十二指肠液反流入胰管引起胰腺炎。四、酗酒和暴饮暴食是西方国家的主要病因。乙醇可引起Oddi括约肌痉挛，同时乙醇兴奋迷走神经，使胃泌素，胰泌素和胆囊收缩分泌，这三种激素均促使胰腺外分泌旺盛，由于胰管引流不畅，造成胰液在胰胆管系统压力增高并郁积，致使高浓度的蛋白酶排泄障碍，最后导致胰腺泡破裂而发病。五、手术与损伤胃、胆道等腹腔手术，腹部钝伤挤压胰实质，或逆行胰胆管造影注射造影剂过多或压力过高时，也可引起胰腺炎。六、其他高钙血症与甲状旁腺机能亢进可诱发急性胰腺炎。其原因可能为血清钙升高导致钙在碱性胰液中沉淀形成结石，甲状旁腺激素直接影响胰腺或钙的代谢，可促使胰蛋白酶原转变为胰蛋白酶。药物中如肾上腺糖皮质激素、噻嗪类等可使胰液的分泌及粘稠度增加。某些传染性疾病如流行性腮腺炎、病毒性肝炎等可伴有胰腺炎。其他尚有遗传因素或原因未明的特发性胰腺炎。
严重脓毒症发病机制新认识
文献综述 文章编号：1005-2208（2012）11-0956-03 严重脓毒症发病机制新认识 石 岩 中图分类号：R6文献标志码：A 【关键词】脓毒症；防御机制；负反馈调节；神经内分泌免疫网络 Keywords sepsis;defense mechanism;negative feedback regulation;neuro-endocrine-immune network 脓毒症是感染诱发的全身炎性反应综合征,对其机制的研究主要经历了3个阶段。最初认为炎性反应占主导，开展了一系列针对炎症启动因素（如细菌、毒素）的治疗；其后转向对炎性细胞、炎性介质及粘附分子的研究；最近的观点认为脓毒症是由微生物及其产物广泛激活机体防御机制引起的综合反应，包括细胞因子释放、免疫细胞激活、内皮细胞活化及血浆蛋白级联系统激活等，同时多种信号转导机制及神经内分泌网络调控上述过程。1炎性反应与负反馈调控路径 失控性炎性反应是脓毒症发生、发展的重要机制之一［1-2］。应用致炎因子抗体治疗的失败使人们认识到维持炎症与抗炎反应平衡的重要性。近年对炎症调控的负反馈路径有了如下新认识。1.1 炎症信号转导途径 Toll 样受体（TLR ）介导的信号转 导途径是脓毒症早期炎症激活及促炎反应的重要路径，它有两条信号途径，即TLR-髓系分化蛋白（MyD88）、IRAK-NF-КB 诱导激酶（NIK ）、NF-КB 途径和TLR-MyD88、IRA-丝裂素活化蛋白激酶（MAPK ）途径［3］。近期又发现Janus 激酶（JAK ）、信号转导和转录激活因子途径（STAT ），其参与因子有JAK 家族、STAT 家族、细胞因子信号转导抑制蛋白（SoCS ）家族等［4］。该途径除了致炎作用外，还有负反馈调节炎性反应的作用，主要通过SoCS 抑制细胞因子信号转导，进而调控TNF-a、NF-КB、IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ等炎性介质释放，从而实现炎性反应的负反馈调节［5］。1.2 副交感神经系统 对神经系统在炎性反应中作用的 关注，改变了以往对炎性反应的认识。炎性反应不仅受信号转导路径调节，还受机体高级中枢调控。除了体液机制可以调节炎性反应外，最近发现一种新的机制，即神经抗炎机制-胆碱能抗炎通路（cholinergic anti-inflammato-rypathway，CAP ）［6］。它由迷走神经释放乙酰胆碱，通过与 多种免疫细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAchR ）结合，抑制促炎介质释放，发挥负调控作用。该通路的发现，证实了神经系统具有调控炎性反应的作用，为进一步干预炎性反应提供了新的靶点，如应用选择性α7nAchR 激动剂等［7］。1.3 神经-内分泌网络 除了副交感神经参与炎症调控 外，应激时多种炎性介质（如TNF-а、IL-6）可进入中枢神经系统，促进下丘脑激素释放，通过经典的神经内分泌轴发挥作用［8］。现已证实，多种激素可调节机体的炎性反应。如糖皮质激素的广泛抗炎作用，不仅下调IL-l、TNF-а等炎性因子和粘附分子、趋化因子的表达，还能抑制前列腺素、一氧化氮（NO ）等介质的合成与释放，参与血管张力调控［9］；胰岛素可抑制单核细胞TNF-a 的合成释放，下调巨噬细胞移动抑制因子及粘附分子表达，还可通过降低血糖间接发挥抗炎作用。 对上述炎症调控负反馈路径的认识，将为治疗提供新的方法，避免脓毒症中失控性炎性反应导致的机体受损及免疫功能障碍等一系列后果。2内皮细胞在脓毒症中的作用 脓毒症中的血管改变,尤其血管内皮细胞（endothelial cell，EC ）的活化和功能障碍是疾病发生、发展的重要环节［10］。 病原微生物及其细胞壁成分、宿主内源性血浆成分等除引起免疫识别外，还可通过模式识别受体途径引起EC 活化。活化的EC 通过表达粘附分子、释放趋化因子等促进细胞间识别、募集并进一步放大炎症级联反应；同时它还通过表达组织因子及暴露细胞亚结构等激活凝血系统［11］。这些适应性改变有助于清除病原微生物，但过度活化将导致血管内皮严重损伤，破坏血管壁的结构、通透性及屏障功能、促进炎性反应、过度激活凝血系统及大量血管活性物质释放,共同促进血管内微血栓形成、血管张力改变及血流分布异常。上述炎症-血管内皮-凝血间相互促进，最终导致微循环功能障碍，促进脓毒症进程。 近年发现EC 损伤或凋亡后释放的物质—微粒（mic-roparticles，MPs ）也能通过多种方式发挥较EC 更强的作 作者单位：中国医学科学院北京协和医科大学北京协和医院ICU，北京100730 E-mail：pumchshi@https://www.wendangku.net/doc/fc14194275.html, · ·956
脓毒症发病机制的研究进展_付圆
中华医学会儿科学分会急救学组对全国14家三级甲等儿童医院或综合医院儿科重症监护室（PICU）进行了脓毒症的流行病学调查，共纳入危重患儿7123例，其中脓毒症1452例，严重脓毒症454例，脓毒性休克209例，危重患儿的脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克患病率分别为20.4%、6.4%和2.9%，病死率分别为6.5%、29.9%和45.5%[1]，说明脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克是PICU常见的危重症，且病死率高，因此正确认识并全面掌握其发病机制对提高治愈率、降低死亡率、改善预后有极其重要的意义。 1脓毒症早期促炎反应与抗炎反应的动态平衡 脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），多由细菌、病毒、真菌、支原体、寄生虫感染引起。其中细菌感染占绝大多数，以凝固酶阴性的葡萄球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、肺炎克雷伯杆菌多见[2]。在脓毒症早期，病原微生物，主要是细菌内毒素和/或脂多糖（LPS）与LPS结合蛋白（LBP）结合，形成免疫复合物，然后再与单核、巨噬细胞表面的Toll样受体（TLR）结合，启动细胞内信号传输系统，促使这些细胞合成并释放多种炎症介质，如PGs、C3a、C5a[3]。据单小鸥等[4]对温州地区汉族儿童脓毒症与TLR基因多态性研究显示，TLR4基因多态性与脓毒症易感性无明显相关，而TLR2基因与脓毒症易感性是否相关尚需进一步研究。当促炎因子（TNF、Ls、PAT、LTs、E-DRF、VPF、IL-1β）和抗炎因子（IL-10）转录增加后使T淋巴细胞、B淋巴细胞和中性粒细胞活化，并黏附于内皮细胞。中性粒细胞黏附过程是一个包括了“慢速滚动”和“血管内蠕动”的瀑布样过程[5]。蔡露良等[6]发现，脓毒症患儿血清IL-18水平明显增高，且与病情加重相关。病原微生物激活特异性体液和细胞介导的特异性免疫反应，使自然免疫反应效应增大。B细胞释放免疫球蛋白，后者结合病原体，由抗原呈递细胞呈递给自然杀伤细胞和中性粒细胞杀死病原微生物。赵勋懂等[7]通过测定30例脓毒症儿童的CD3、CD4、CD8、CD19、CD56、CD4/CD8及血清IgG、IgM、IgA水平，表明脓毒症儿童外周血淋巴细胞绝对数及百分比均显著下降，且下降程度与疾病严重程度和预后有相关趋势。且IgG、IgM、IgA水平也明显降低，表明T细胞亚群选择性缺失及体液免疫受损在脓毒症的发病中起关键作用。辅助T细胞分泌促炎因子和抗炎因子，由感染的病原体种类和数量等因素决定哪种因子占优势。在脓毒症早期，血中促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-8等明显增加，大量炎性反应因子造成机体循环功能障碍，进而促使脓毒症加重，导致多脏器功能衰竭。因此抑制炎症反应是脓毒症治疗的重点[8]。 2内皮细胞损伤与微循环障碍的关系 虽然活化的中性粒细胞可以杀死病原菌，但并不是说中性粒细胞数量越多、活性越大越好，因为其释放的介质在杀菌的同时也会造成内皮细胞的损伤。人体微循环的核 脓毒症发病机制的研究进展 付圆 南宁市妇幼保健院急诊科，广西南宁530011 [摘要]一直以来，严重脓毒症和脓毒性休克都是PICU常见的危重症。其发病机制复杂，涉及机体多脏器功能改变。对其发病机制的探索一直是全世界研究的热点。本文将近几年来国内外对脓毒症发病机制的研究进展汇总并分类叙述，以便大家及时了解相关动态。 [关键词]脓毒症；发病机制；研究进展 [中图分类号]R459.7[文献标识码]A[文章编号]1673-9701（2014）11-0155-03 Progress in the pathogenesis of sepsis FU Yuan Emergency Department,Nanning City Maternal and Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning530011,China [Abstract]For a long time,severe sepsis and septic shock are quite common and critical ill in PICU.The pathogene-sis is very complicated and it relates to the changes in function of multiple systems and organs.The research about pathogenesis is a hotspot all over the world.This paper gives a summary and classification narrative of progress in pathogenesis of sepsis which have been researched nearly several years both in China and abroad.And this paper would help doctors keep track of the latest developments in the severe disease. [Key words]Sepsis;Pathogenesis;Research progress 155 CHINA MODERN DOCTOR Vol.52No.11April2014