配合物作为药物的应用 Microsoft Word 文档

配合物作为药物的应用

摘要：配位化合物（coordination compound）简称配合物，为一类具有特征化学结构的化合物，由中心原子或离子（统称中心原子）和围绕它的称为配位体（简称配体）的分子或离子，完全或部分由配位键结合形成。现代配位化学的研究领域已经远远超出了纯无机化学的范围，它涉及有机化学、催化机理、物质结构、化学键理论以及生命现象中一系列与金属离子有关的重要问题，形成了金属有机化学、配位催化、配位场理论以及生物无机化学等新的、充满活力的边缘学科。同时配位化学还在抗癌、杀菌、抗风湿、治疗心血管等重要药物胭脂以及其他国民经济的许多重要领域中，得到了广泛的应用。

关键词：配合物药物应用抗癌药物钌配合物银配合物铂配合物金配合物金属解毒剂黄芩苷金属离子配合物稀土及其配合物

人类每天除了需要摄入大量的空气、水、糖类、蛋白质及脂肪等物质以外，还需要一定的“生命金属”，它们是构成酶和蛋白的活性中心的重要组成部分。当“生命金属”过量或缺少，或污染金属元素在人体大量积累，均会引起生理功能的紊乱而致病，甚至导致死亡。因此配位化学在医药方面，越来越越显示出其重要作用。

有些具有治疗作用的金属离子因其毒性大、刺激性强、吸收性差等缺点而不能直接在临床上应用。但若把他们变成配合物就能降低独行和刺激性、利于吸收。例如柠檬酸铁配合物可以治疗缺铁性贫血；酒石酸锑钾不仅可以治疗糖尿病，而且和微生物B12等钴螯合物一样可用于治疗血吸虫并；博来霉素自身并无明显的亲肿瘤性，在与钴离子配合后其活性增强；8-羟基喹啉和铜、铁各自都无抗菌活性，他们见的配合物却呈明显的抗菌作用；在抗风湿炎症方面，抗风湿药物与同配合后疗效大增。

因此，配合物作为药物的使用具有非常诱人的前景。

1、配合物的抗癌类药物[63] [64]

癌症作为疾病中的第二大死亡原因,严重威胁着人类的健康,全世界每年约有700

万人死于癌症,其中我国每年150万人死于癌症,癌症已成为我国各类死因的头号杀手。因此,开发新型的、能选择性地作用于肿瘤细胞而对正常细胞没有毒性的抗肿瘤药物显

得尤为迫切。化疗是目前临床治疗癌症的3大手段之一,但是长期以来,用于肿瘤治疗的药物主要是有机化合物;直到1969年美国密歇根州立大学的生物物理学家BarnettRosenberg偶然发现顺铂具有抗肿瘤活性,才激发了人们对金属药物的关注。世界卫生组织调查表明癌症患者数量正在逐年

增加，对癌症的治疗闲的尤其紧迫，但是无论是内科治疗还是维克手术都无法耿直癌症。联合治疗时代的额到来主要体现在内科治疗显示其越来越重要的地位，尽管目前已有数十种化疗或者辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些中国流已经取得了相当高的治愈率，，但大多数药物只能是缓解病情。因而各国都在抗癌药物的研究与发展商投入了大量的人力、物力和财力，希望在不仅的将来能有所突破。目前比较成熟度

额抗癌药物均为金属的配合物，可分为铂类抗癌药物、钌配合物、有机锗配合物、茂类配合物、有机锡配合物和钯配合物。

1.1铂配合物作为抗癌药物的应用[64]

20世纪70年代以来，铂配合物抗癌功能的研究在国内外引起了极大地重视。铂配合物的抗癌活性是基于其对癌细胞的毒性。现已确定具有顺式结构的[PtA2X2]（A为胺类，X为酸根）均显示抑瘤活性，其中顺式二氯、二胺合铂抗癌活性最高。它不仅能强烈抑制实验动物肿瘤，而且对人体生殖泌尿系统、头颈部及其他软组织的恶性肿瘤有显著疗效，和其他抗癌药联合使用时具有明显的协同作用。由于“顺铂”尚有缓解期短、毒性较大、水溶性较小等缺点，经过化学家们的不懈努力，现已制出了与顺铂抗癌活性相近而毒副作用较小的第二代、第三代抗癌金属配合物药物。除铂外，其它金属如Ti、Rh、Pd、Ir、Cu、NI、Fe等地某些配合物亦有大小不同的抗癌活性。

1.2钌配合物抗肿瘤作用[57]

顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的

抗癌药物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗癌药物之一[9—11]。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于低毒性,容易吸收并在体内很快排泄。为此欧盟1997年成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组(COSTD8),专门加强钌抗癌药物的研究。

人们在最初设计合成钌金属的抗肿瘤试剂时,由于认识还不够深刻,很多情况下是借用相应的思路,将开发铂类抗癌药物中的有效规律用到钌抗癌药物研究上,DNA往往成为主要的作用靶点。近年来随着对肿瘤发生与发展过程中各种分子事件的了解不断

深入,涉及到细胞周期调控、细胞增殖有关的端粒酶、DNA拓扑异构酶及蛋白激酶等也被逐渐被人们关注,成为新的药物作用靶点。

1.2.1钌配合物的抗肿瘤活性

作为与铂类配合物的对照物,钌的配合物很早就被用于抗肿瘤试验。1980年美国Boston学院的Clark研究小组围绕

fac2RuCl3(NH3)3和[cis2RuCl2(NH3)4]Cl等钌氨配合物的抗肿瘤活性开展了大量的研

究工作[12—14]。一般认为,钌配合物与顺铂有不同的抗肿瘤谱,是由于它与顺铂有不同的作用机制,首先,Ru(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)的配合物都是六配位八面体的构型,而Pt(Ⅱ)则通常

采取四配位平面正方形的模式,其次,Ru(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)之间氧化还原都容易发生,但是

Pt(Ⅱ)和Pt(Ⅳ)(后者常为八面体配位模式)

之间的转化则往往伴随着配合物构型改变,以及分子内键长的剧烈变化。钌配合物普遍的低毒性有可能归结为配合物进入体内之后,最初都充当前体药物的角色,通过水解或者由Ru(Ⅲ)向Ru(Ⅱ)的还原而被激活,即“还原活化(activationbyreduction)”。同时,由于钌跟铁的相似性,可以模拟铁和很多生物大分子相结合,特别是血浆中的血清蛋白和转铁蛋白,从而通过“转铁蛋白传输(transferrin2targeteddelivery)”[15]。而快速分裂的癌细胞对铁的需求比正常细胞要大,在细胞表面有大量的转铁蛋白受体(transferrinreceptor),能结合更多结合了金属的转铁蛋白。所以钌配合物主要结合癌细胞,与正常细胞作用相对较少,从而降低配合物的毒性。就作用目标而言,铂类配合物的靶标主要是DNA,而对于钌配合物,只有一部分

遵循了这个原则,甚至于对于有些钌配合物,与蛋白的结合被认为扮演着更为重要的角

色[16,17]。在已经报道的工作中,有多种钌配合物表现出了很好的抗肿瘤活性,其中某些钌配合物目前已进入Ⅰ期或Ⅱ期临床阶段。

1.1KP1019型配合物KP1019型配合物是Keppler等在20世纪80年代中后期着手合成的[18],这类配合物的基本通式为

[HL][trans2Ru(Ⅲ)L2Cl4],其中L为含氮杂环配体[19],它们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019于2006年完成了一期临床实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长,而且在体内和体外实验中,都没有产生耐药性,也没有很严重的副作用。在

KP1019被发现有良好的抗肿瘤活性之后,一些研究组在它的结构上也作了相关的改造,主要是改变与Ru(Ⅲ)配位的五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为1H21,2,42三氮唑[20]、噻唑[21]、22氨基噻唑[22]等。由此得出一个重要的结论,即通过降低含N杂环配体上配位N原子的碱性,可以大大增强配合物的稳定性[22]。

很多实验数据都表明,ICR在生理环境下很容易水解,两个与金属配位的Cl-能逐步被取代,生成单取代或者二取代的产物。同时,核磁还证实有3种可能的水解产物,分别为单取代,或者双取代时所产生的异构体,HPLC实验,证实了[RuCl2(H2O)2(Im)2]+的存在[23]。郑康成等[24]对ICR的水解过程做了相关的理论计算,结果表明,对于二步水解产物[RuCl2(H2O)2(Im)2]+,两个处于顺位的Cl-被取代的可能性比较大。ICR和KP1019都能不可逆地结合DNA,但是其与DNA作用的能力比NAMI要弱,而且与顺铂的作用模式不同,有可能是因为钌配合物周围的配位环境比铂要拥挤,另外形成DNA加合物特别是交联需要两个活性的配位点,ICR和KP1019都不太容易达到[25]。KP1019系列配合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力,早期的研究表明,ICR 和KP1019都能和去铁转铁蛋白结合,而KP1019的结合速率比ICR要快得多,有可能作为KP1019更为低毒的解释,而转铁蛋白则有可能作为这类配合物的传输蛋白[26]。随后,Baker等得到了ICR和KP1019与脱铁乳铁蛋白结合的晶体,晶体结构表明,His253和His597为ICR高亲和力的结合位点,对于KP1019,只有His253提供位点较高的亲和位点[27]

1.2.2 NAMI型配合物

NAMI型配合物由Alessio等在1994年最先合成[28],他们发现这类配合物虽然在体外实验中不显活性,但是对鼠类的转移瘤却有很明显的抑制作用[29]。NAMI2A于1999年进入Ⅰ期临床,2003年进入Ⅱ期临床,是第一个进入临床的钌配合物。研究表明,NAMI2A对转移瘤细胞增殖的抑制作用可能是由于它能够阻滞细胞周期中的G22M 的阶段[30]。NAMI2A还能导致细胞膜形态的改变、下调CD44基因编码的表达。此外,在许多新血管生成的体内和体外实验模型中,NAMI2A都表现了很突出的抗新血管生成的活性[31]。NAMI2A可能通过调节蛋白激酶C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸作用、以及抑制c2myc基因的转录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而完全抑制由血管内皮生长因子(VEGF)导致的新生血管生成[17] NAMI2A对肺转移瘤有着非常突出的抑制活性,这不仅与其在体内的药代动力学有关。在腹腔注射或静脉注射之后,钌配合物在肺中的浓度是原发瘤中的两倍,其在肺中的代谢速率也比原发瘤中慢八倍,在停止给药一周后,肺部的浓度仍可维持在011mM[32]。如果是直接把药物注射在原发瘤的部位,虽然该部位的药物浓度可以提高

10倍,但是药物对原发瘤的抑制作用依然不如转移瘤明显[33]

为了进一步确认NAMI2A对肿瘤的抑制能力,把肿瘤细胞在体外与NAMI2A作用,或者它们从图1NAMI2A选择性清除转瘤[11]Fig.1SelectivemetastaticremovalbyNAMI 2A[11]原发瘤中消化出来用NAMI2A处理之后,再移植入动物体内,发现原发瘤的生长速度和未经处理的参照动物体相当,但是肿瘤转移的能力却大大降低了,NAMI2A清除了原发瘤中那些具有转移能力的癌细胞,说明NAMI2A能够独立地与转移瘤细胞作用,不管这些细胞是在什么位置。很显然,在原发瘤中,转移瘤细胞的含量是很少的,所以NAMI2A并不能造成原发瘤重量的减轻,但是对于转移瘤,由于细胞的同源性,则能有很明显的作用。

由于金属配合物的水解过程被认为是与其抗肿瘤活性息息相关的,所以自从NAMI2A被发现有抗转移瘤的活性以来,就有多篇文献报道了它的水解过程[28,34—36]。,第二步水解理论上更易发生在两个Cl-处于顺式位置的途径[37]。

研究发现NAMI2A与DNA的作用能力比顺铂要弱得多[38]。对比顺铂与NAMI2A在细胞吸收、与DNA的结合以及毒性,发现NAMI2A的毒性比顺铂低1053倍,NAMI2A的细胞内吸收和DNA结合能力分别比顺铂低418和42倍,能造成GG、AG 链内交联的能力也比顺铂分别低418和52倍。虽然NAMI型配合物与DNA的结合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比其与DNA的结合强得多[39],在血液中存在的NAMI2A,有85%都是以蛋白结合的形式存在,很多研究结果都表明,和蛋白的结合有可能是这类药物起作用的基础[40]。最近,Messori等[41]选取母鸡蛋白溶菌酶和马心细胞色素c两类小分子蛋白作为模型,采用多种手段研究了它们与NAMI2A的作用。NAMI2A与溶菌酶的结合,为非共价可逆的结合模式,结合会导致NAMI2A的稳定性增加;而它与细胞色素c的结合,则会强烈催化与金属配位配体的离去,最后形成一系列不同的金属2蛋白的共价结合产物.

1.2.3 钌(Ⅱ)2芳烃配合物

这个类型的配合物具有[(η62arene)Ru(X)(Y)(Z)]的结构通式,由英国爱丁堡大学Sadler研究组设计、合成。这种类型的配合物提供了3个可以调节其结构的途径:双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标的作用、而离去基团X(通常为Cl-)能够决定药物被激活的时间[44]。钌(Ⅱ)2芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好的抑制效果。部分配合物活性相当于顺铂(IC50=016μM),甚至对顺铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性[2,45]

和NAMI和KP1019相类似,离去基团X 水解作用对这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响配合物与核苷酸的结合。将不带电荷的en用阴离子acac代替,能够加快水解速率,增加水解的程度[46]。[(η62arene)Ru(X)(Y)(Z)]型的配合物可以和DNA通过直接配位、插入作用以及形成氢键3种模式作用,配合物对于核苷的选择性可以通过调节芳环、离去基团和双齿配体得到很好的调节。研究还表明,这种结合还存在动力学的手性识别,能提高与DNA结合时的立体选择性[47]。除了与核苷酸作用之外,钌(Ⅱ)2芳烃还能与寡聚核苷或者双螺旋DNA作用,由脂肪链连接的双核配合物[((η62Bip)RuCl(en))2—(CH2)6]2+能够快速与CT2DNA结合,而且优先选择鸟嘌呤部位。与2132bp的质粒DNA反应,形成链间交联

的能力与顺铂相当;与202merDNADuplex反应,能形成1,22GG和1,32GTG的链内交联[48]。与NAMI和KP1019类强的蛋白结合能力不同的是,尽管钌(Ⅱ)2芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强

1.2.4 钌多吡啶配合物

1995年Nováková等报道mer2[Ru(tpy)Cl3]对LSΠBL鼠腹水癌表现出活性[49]。从结构上看,该配合物为内盐,与fac2[RuCl3(NH3)3]一样,较差的水溶性将限制它在抗肿瘤方面的进一步研究。Mishra 等[50]对含有配体bzimpy的钌多吡啶配合物进行了广泛的体外活性筛选,发现有几个配合物表现出很好的活性。α2[Ru(azpy)2Cl2]及其异构体是由荷兰莱登大学的Reedijk小组开发的一类金属抗癌药。由于azpy配体结构的特殊性,[Ru(azpy)2Cl2]的配合物理论上应该存在5种异构体,至今分离得到了4种异构体的结构[51]。研究表明,α异构体的活性明显比β和γ异构体的活性要高[52,53]。近年来研究表明一些与DNA非共价结合的钌配合物也具有很好的抗肿瘤活性。Hannon等合成了具有三链螺旋柱状结构的双核钌配合物[Ru2L3](PF6)4,发现它对HBL2100和T47D 人乳腺癌瘤株有很好的抑制活性,IC50值为顺铂的2—5倍[54]。支志明等报道[Ru(tBu2bpy)2(22appt)](PF6)2对KB2321表皮癌、HepG2肝癌、HeLa人宫颈癌以及多重耐药的KB2V21等瘤株均有较好的抑制活性[55]。Schatzschneider等发现插入结合DNA的钌配合物[Ru(bpy)2(dppn)]2+抑制HT229人结肠癌和MCF227人乳腺癌瘤株的IC50值与顺铂相当[56]。我们研究组对钌多吡啶配合物的抗肿瘤活性也开展了系列研究。合成了含双齿多吡啶配体的钌配合物[Ru(bpy)2(pytp)]2+,[Ru(phen)2(pytp)]2+,[Ru (bpy)2(pztp)]2+,[Ru(phen)2(pztp)]2+,[Ru(pzt p)2(bpy)]2+等,并对它们进行了HL260人白血病、Bel27402人肝癌、KB人鼻咽癌、HeLa 人宫颈癌等瘤株的体外活性筛选,结果发现除[Ru(phen)2(pytp)](ClO4)3和[Ru(phen)2(pztp)](ClO4)3对这4个瘤株不表现出活性外,其余都表现出不同程度的活性,有的甚至与顺铂相当

1.2.5 金属钌类配合物的研究展望

钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的广泛兴趣。由于钌配合物的低毒性,开发新的钌抗肿瘤药物具有十分重要的意义和广阔的应用前景。NAMI2A和KP1019作为已进入临床的钌配合物,已成为非铂类药物发展的突出典型。值得注意的是,在钌配合物的抗肿瘤活性筛选中,不能简单照搬铂类药物的模式。虽然已有很多钌配合物被发现具有抗肿瘤活性,但是它们的抗肿瘤机制还不是很清楚,即使是已经进入临床的钌配合物也不例外,仍有待深入研究。此外,随着肿瘤生物学及相关学科的发展,人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。研发的焦点正在从传统的细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。端粒酶、DNA拓扑异构酶及蛋白激酶等药物作用靶点的引入为钌配合物的抗肿瘤研究提供了新途径。这方面研究工作的开展对建立新的无机金属药物设计思想和筛选、合成高效、广谱、低毒、持续时间长的新一代金属配合物抗癌药物有着非常重要的意义。

1.3银配合物的抗肿瘤作用[58]

银是仅次于汞的杀菌金属，银及其化合物作为抗菌剂已有很长的历史。在低浓度下银有很强的活性，并且具有低毒的功能。1965年Moyer研究发现硝酸银溶液对葡萄球菌、链状球菌、假单细胞等有抗菌活性。

1894年用1%硝酸银溶液滴洗刚出生的婴儿的眼睛以预防新生儿视觉缺失，但有副作用。而银化合物在药物上应用的一个突破是磺胺嘧啶银的开发，它作为一种抗菌剂被广泛用于严重烧伤时的抗菌消毒以防止细菌感染，有广谱活性，除能导致白细胞外，几乎无副作用。为了抑制覆盖烧伤病人近50%表面的阴性革兰氏菌，有人曾经尝试用磺胺嘧啶银和硝酸铈联合使用，但发现磺胺嘧啶银的抗拒效果仍然是最佳的。有人认为磺胺嘧啶银本身并不是一种有效的抗菌剂，而协同银一起显示抗菌活性。磺胺嘧啶银的有效性表现在它可以不断地与血浆和其他含NaCl的体液反应而不断地在伤口上缓慢释放出银离子，银为活性组分。目前Bemers 和Price等人报道了关于银抗癌药物大的研究工作：Ag(I)双磷配合物也具有抗癌活性，且[Ag(Et2PCH2CH2PPh2)2]具有较强的抗线粒体活性。如金双膦配合物的Ag+取代物，对小鼠P388淋巴肿恶性肿瘤具有强烈的细胞毒性。

1.4金配合物的抗肿瘤作用[58]

金作为药物加以研究是从19世纪末期关于氰化金、硫代硫酸金钠、硫代葡萄糖金等地药效研究开始的，但真正应用于临床却还是近几十年的事。目前，应用最广泛的是金的硫醇类化合物和含磷的金的口服药物用于治疗风湿性关节炎，它还可望作为潜在的杀菌剂被用于治疗牛皮鲜和支气管炎。介入法把金作为放射性治疗药物，埋入或局部注射到肿瘤组织内，以达到杀伤肿瘤细胞的目的，但其安全性及有效性还有待于进一步证实。最新研究表明金的化合物具有抗癌和抗艾滋病的活性：[Au(damp)X2]显示出抗癌活性，[Au(I)(CN)2-]抑制HIV病毒的增值等。同时也在开发双磷金（I）类和金（III）新药，前者的抗癌机理是以能破坏线粒体的膜电位为靶体的，这与顺铂的抗癌机理不同，而金（III）配合物与Pt(II)的配合物是等电子体，分子构型相似，易与DNA成键，抗癌活性与顺铂相当，交叉抗药性较强。但在血清蛋白中，金（III）配合物克迅速水解为金(I)配合物，因此很少有金（III）配合物直接与DNA成键，这些势必成为今后最具有吸引力的领域。另外，从含有AuS基团药物的分子结构式可知，金原子以三价形式参与合成，此基团决定着药物的活性。对于金药物的详细作用机理还不十分清楚，普遍认为金在体内分布较分散，体内缺乏与金亲和力很强大的作用靶点。也有学者认为金配合物抗关节炎的机理是金的硫代苹果酸钠抑制关节炎液中蛋白质的变性，降低溶酶体酶的活性，稳定溶酶体酶，防止酶的漏出。

2、金属配合物作为其它药物的应用

除了上面提到的配合物作为抗癌药物外，实际上金属配合物还有在杀菌、消炎、抗病毒等方面得到了广泛的应用。

有些具有治疗作用的金属因其毒性大，刺激性强，难以吸收等特点而不能直接在临床上应用，但若把它们变成配合物就能在一定程度上降低其毒性和刺激性，利于吸收。在抗风湿炎症方面，抗风湿药物如阿司匹林及水杨酸衍生物等与铜配合后疗效大增。2.1配位体作为金属解毒剂的作用[59]

由于环境污染、职业性中毒以及金属代谢障碍均能造成体内Hg、Pb、Cd、As、Be 等有害元素的累积以及Fe、Ca、Cu等必需元素的过量而引起金属中毒。为使有害或过量金属元素从体内排除，常运用一些药物，

这些药物能有选择地与有毒金属离子（如As、Hg）形成水溶性大，稳定性强而无毒的螯合配合物，经肾脏排除而解毒。这种药物称为金属解毒剂。

1、2---二硫基丙醇，简称BAI，它和As、Hg、Pb等的螯合配位能力比蛋白质和这些金属的强，所以，它是一种常用来治疗肾中毒和汞中毒的金属解毒剂。

毒性较低的二硫基丁酸（DMSA），它具有良好的耐受性，副作用缓和，对血铅和尿铅等有明显的减低作用，被广泛用于治疗Pb、Hg和As中毒。

2.2黄芩苷金属离子配合物药效学作用[60]

黄芩，为唇形科，植物黄芩的干燥根，又名子芩、条芩、独尾芩、鼠尾芩、黄芩条等，是在祖国医学的传统药用植物中应用最广泛的一种。黄芩味苦，性寒。归肝、肺、胆、大肠、小肠经。功能清热燥湿，泻火解毒，止血安胎。临床上用于肺炎、肾炎、肝炎、慢性支气管炎、高血压、急性痢疾、化脓性感染等。黄芩中含有的成分主要有黄酮类、甾醇类（如菜油甾醇）、氨基酸和糖类，迄今已分离出约40中黄酮，在黄酮类中又以黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素和汉黄芩苷、黄芩酮I、II、千层纸黄素等为黄芩的特征化学成分。

我国现行药典以黄芩苷含量的高低作为评价黄芩质量的标准，它是黄芩及其制剂大的主要质量控制指标成分，据药理学研究报道，黄芩苷具有抗菌抗炎、清热解毒、螯合金属离子、镇静、降压、精神保护作用、抗变态反应和清除超氧阴离子等药理作用。临床用于感染、肺炎、肝炎、高血压和先兆流产等疾病。近些年的国内外研究主要集中在其抗微生物、抗变态反应、降压和镇静、利胆、保肝和解痉等作用上开展，但对于黄芩苷螯合金属离子的药效学研究相对较少。

2.2.1黄芩苷金属离子配合物对超氧自由基的清除作用

超氧自由基是生物体内有氧代谢过程中产生的重要自由基之一。它的存在能够直接或间接地引起生物大分子的氧化破坏，诱发膜脂质过氧化，降低膜脂流动性，是生物体衰老和许多疾病产生的重要原因。因此，研究和寻找外源性超氧自由基清除剂具有重要意义。黄酮类化合物大多具有显著的抗膜脂质过氧化活性。实验表明，黄芩苷及其Cu2+、Zn2+配合物对O-2具有明显的清除作用，并呈量效关系，其中以铜配合物活性最高。黄芩苷锌可减轻O-2对红细胞膜的破坏作用，其作用强于黄芩苷，表现为黄芩苷与锌的协同作用。黄芩苷铜虽有很高的清除O-2活性，而且可有效地抑制O-2导致的血红蛋白氧化失活及红细胞的脂质过氧化，但仍表现出一定的细胞毒性，即促进膜脂流动性进一步降低、诱发细胞溶血。据报道，采用邻苯蛋氨酸三酚自氧化法和核黄素-蛋氨酸光照还原法测定黄芩苷铜及咪唑-黄芩苷铜的SOD样活性，结果表明，黄芩苷铜、咪唑-黄芩苷铜的活性较黄芩苷铜稍强，同时可知配合物的形成大大降低了Cu2+离子的催化氧化作用，这可能是黄芩苷与体液中游离Cu2+离子配合物降低了Cu2+离子催化氧化作用，而其到SOD样活性的作用。从结构上看，引入氮配位使咪唑-黄芩苷铜结构比黄芩苷铜更接近于SOD的活性中心部位。

2.2.2黄芩苷金属离子配合物对免疫功能的影响

在研究黄芩苷锌对小鼠免疫功能的影响。发现它能明显促进小鼠腹腔巨噬细胞大的吞噬功能，显著提高血清中溶菌酶的含量，增强细胞C3b受体酵母花环率，且作用均强于黄芩苷。所以黄芩苷锌不仅具有抑制I型变态反应作用，而且对小鼠非特异性免

疫和红细胞免疫系统功能有较好的增强作用，其药效强体液免疫功能强于黄芩苷。至于它对细胞免疫和体液免疫功能的影响，虽然实验中已证实黄芩苷锌能增加T淋巴细胞百分率的趋势，但其影响无统计学意义，对此还有待于进一步探讨。

2.2.3黄芩苷金属离子配合物对脂加氧酶的抑制作用

有研究表明：黄芩苷---锌配合物（黄芩苷锌）对致敏豚鼠离体肺释放SRS-A的抑制作用强于黄芩苷单体。由于黄芩苷能选择性地抑制大鼠血小板脂加氧酶的活性，且脂加氧酶中的非血红素3价铁离子是酶的活性中心，在体内锌又是一种重要的微量元素；又由于其生成与脂加氧酶有关的SRS-A可能是引起人类哮喘的主要原因之一。所以实验启示：黄芩苷对哮喘有效可能是由于体内的锌、铁离子竞争性与黄芩苷螯合，从而抑制SRS-A的释放。另外，黄芩苷锌对小鼠皮肤被动过敏模型也具有抑制作用，即具有抑制I型变态反应作用，效果亦比黄芩苷好，周晓红等认为黄芩苷锌效果好是由于黄芩苷好，认为黄芩苷锌效果好是由于黄芩苷形成配合物后，增强了它抑制脂加氧酶的作用。可见黄芩苷锌将是治疗过敏性支气管哮喘的一种很有希望的新药。

2.3稀土及其配合物在生物医药上的研究进展[61]

稀土,在自然界中广泛分布,其中中国的储量就占世界储量的80%左右，随着稀土分离技术得迅速发展以及对其生物活性的不断深入研究，稀土在生物医药领域发面的作用是一个被广泛涉猎的重要研究课题。随着配位化学的发展，稀土配合物不断被合成，其活性研究也成为人们的研究重点。大量实验结果表明，稀土配合物可以在很大程度上改变、修饰和增强稀土的生物活性，但是确属于毒性较低的物质，比许多有机合成物或过渡金属配合物的毒性低。如何有效地利用稀土及其配合物对生物细胞和病毒的作用，并应用到生物医学领域中，是人们研究的主要目标之一。下面主要说说稀土及其配合物对细胞、病毒的生物学效应。

2.3.1稀土及其配合物的细胞效应

稀土元素虽不是生命必需元素，但具有许多生物活性，如杀菌、抗肿瘤和抗癌等作用。通过改变细胞膜的流动性、通透性、细胞膜表面ATP酶活性、细胞内外离子交换以及细胞有丝分裂、DAN合成等多种途径，对细胞的生长产生不同的影响。研究表明，稀土对细胞有“两阶段”作用：低剂量对细胞生长、DAN及RNA合成有轻微促进作用；高剂量影响DNA的复制与转录，使细胞遗传物质钝化而产生中毒症状，对细胞的生长起抑制作用。但是人工合成的稀土配合物既可以降低稀土的毒性，又可以人工合成的稀土配合物既可以降低稀土的毒性，又可以提高它们的生理活性，对了解稀土的生物效应，寻找高效低毒的新药

有重要意义。

2.3.2稀土及其配合物对病原菌的生物效应

自然界的有害细菌、真菌是诱发生物体疾病感染的主要原因之一，研制出杀菌速度快、抑菌范围广、耐热性能高、价格低廉的抑菌剂是一项亟待解决掉的任务。由于一定浓度稀土离子可使菌类的代谢过程停止，所以抗菌作用强，这很早就引起了人们的关注，如1906年在市场上出售的硫酸铈是可外用于伤口的抗菌剂。吴士筠研究了镧离子对具有代表性的革兰氏阴性菌（大肠杆菌），革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌）和芽孢菌（枯草芽孢杆菌）的作用，结果显示当镧离子的浓度为 1.0X10-6~1.0X10-4mol/L是抑制作用最明显。且随着镧离子浓度增大，抑菌作用趋势增强，尤其对金黄色葡萄球菌最为敏感，这可能是稀土离子可以与菌（金黄色葡萄球菌）的转移核糖核酸中的磷酰基键合，抑制了其核酸酶的活性及功能，从而使细胞的生长受到抑制，但是浓度过高会出现

副作用。有研究表明大肠杆菌之所以能被抑制是因为稀土离子取代了与其离子半径很接近的钙离子的结合位点，致使革兰氏阴性菌的脂多糖结构变得不稳定，影响了细胞外膜的渗透性，造成钙离子从菌体中流失。此外，对生命力极强的芽孢菌的抑菌作用，有研究认为稀土离子是通过直接破坏芽孢鞘和壁的结构，引起芽孢鞘和壁通透性发生变化，而进入芽孢核心的，其次就是稀土离子取代芽孢核心的2,6-吡啶二羧酸钙中Ca2+的结合位点，与2，6-吡啶二羧酸钙形成更稳定的配合物，从而导致了芽孢菌中Ca2+的大量流失，抗性降低，活性受到抑制，甚至死亡。在真菌方面，报道不是很多，孙冬梅等人研究了铈对拮抗菌黄绿木霉菌拮抗大豆菌核病菌能力的影响，同时测定了添加铈后黄绿木霉菌发酵液抑制能力的变化。发现铈元素在低浓度下，对黄绿木霉菌与菌核病菌的生长均具有促进作用，但不同菌株之间差别较大，对黄绿木霉菌的刺激作用浓度低于菌核菌，抑菌作用浓度也低于菌核菌，说明黄绿木霉菌对硝酸铈更为敏感，但二者的完全抑制浓度均较高，远远高于现有文献有关稀土元素的报道，这可能与两菌株生长速度快，菌株性能不同有关。随着配位化学的迅速发展，稀土配合物不断被合成，其抗菌活性不断被报道，得出配合物对菌体也有双向调节作用，且活性优于单独的配体和离子。认为稀土离子作为药物载体，是配合物具有更佳的脂水分配系数，更易透过生物膜到达靶部位，与细胞内的DNA、酶、蛋白质等生物分子作用，从而抑制了细胞的生长代谢，导致细胞死亡

2.3.3稀土及其配合物对癌细胞的生物效应

抗癌药物的研究一直是人们关注的热点。稀土离子独特的理化性质，使其作为药物研究具有一定的可行性。纪云晶等地研究报告中指出：小鼠口服混合稀土后具有一定的预防肿瘤发生的作用，能抑制体外培养癌

细胞的生长、抗组织诱变、增强NK细胞活力及巨噬细胞吞噬功能。此外，有关稀土离子对体外培养的人癌细胞的报道也很多，迄今已有对肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、白血病细胞等癌细胞抑制作用的报道。

2.3.4稀土及其配合物第正常细胞的生物效应

目前，随着稀土应用的日益扩展，人们在日常生活中接触稀土化合物的机会很多。有研究表明，生活在稀土资源丰富地区的孩子与其他孩子相比，在免疫系统方面明显有差异，IgM的量低于对照组，淋巴细胞中CD3、CD8的量低而CD4/CD8量高于对照组。高智商的人数比例下降，低智商的人数比例增多，对孩子的成长不利。但是低浓度的稀土离子对免疫细胞有刺激作用，纪云晶等人在研究稀土与肿瘤关系的过程中，表明稀土在32mg/kg时对NK细胞有明显的激活作用，能促进巨噬细胞特异吞噬功能的提高，且呈剂量反应关系。

2.3.5稀土及其配合物的病毒效应

病毒也是使人类遭受传染、诱发疾病的主要原因之一，稀土及其配合物的抗病毒活性研究主要集中在抗HIV，抗流感病毒和抗

HBV上。

2.3.6稀土及其配合物在生物医药上的研究进展[62]

稀土，在自然界中广泛分布,其中中国的储量就占世界储量的80%左右，随着稀土分离技术得迅速发展以及对其生物活性的不断深入研究，稀土在生物医药领域发面的作用是一个被广泛涉猎的重要研究课题。随着配位化学的发展，稀土配合物不断被合成，其活性研究也成为人们的研究重点。大量实验结果表明，稀土配合物可以在很大程度上改变、修饰和增强稀土的生物活性，但是确属于毒性较低的物质，比许多有机合成物或过渡金属配合物的毒性低。如何有效地利用

稀土及其配合物对生物细胞和病毒的作用，并应用到生物医学领域中，是人们研究的主要目标之一。

综上所述，配位化学已经在医学界得到了广泛应用，配合物药物的进一步有效地设计、合成与开发其与细胞、蛋白质、酶及DNA之间相互作用的机理研究，将在人类控制与战胜疾病中，愈来愈显示其重要性。

稀土及其配合物因具有独特的理化性质，应用前景确实很广泛。虽然作为药物已取得了很多可喜的成果，但在动植物体内的作用机理还不明确。由于它们的“双刃”作用，有涉及到高剂量和长时间的毒力作用的影响，所以问题比较复杂。希望通过长期的研究，能为稀土在生物医药领域的应用提供科学依据，使之成为中国的优势领域。

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