白介素1β与膝骨性关节炎的针灸治疗
白介素1β与膝骨性关节炎的针灸治疗
作者：王金蔡圣朝等
来源：《维吾尔医药》2013年第07期
摘要：综述了IL-1β与KOA的生理、病理联系及近年来围绕IL-1β与KOA相关针灸治疗进行的临床和科研疗效评定。
关键词：膝骨性关节炎；白介素1β；信号转导；针灸治疗
膝骨性关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）也称膝退行性关节病、骨质增生，是最常见的骨关节病，也是引起成年人疼痛、运动功能障碍和致残的最常见原因之一。
研究表明，膝骨性关节炎的发病和多种因素有关，如遗传性、机械性、外伤性、炎症性或代谢性因素等。其发病机制也很复杂，有作用于关节结构的细胞因子（如白细胞介素）和基质金属蛋白酶，另外还有软骨纤维化，骨缺血和重建异常等，部分还与其可诱导一氧化氮合酶的产生，引起反应性滑膜炎、软骨细胞凋亡、滑液改变等有关。其中白介素1β（Interleukin 1 beta，IL-1β）在生理和病理条件下对软骨细胞起着重要的调节作用，是膝骨性关节炎发生发展重要影响因素。现就IL-1β与膝骨性关节炎的中医方面研究进展做一综述。
1 IL-1β的生物学结构
IL-1是一种激素样多肽，是发现最早的细胞因子之一，是最经典的炎症调节剂，是调节炎症的始终因素。IL-1可以由多种细胞产生，如巨噬细胞、软骨细胞、滑膜细胞等，分子量为15000～20000u，其基因定位于人类染色体2q13，由7个外显子和6个内含子组成[1]。IL-1家族主要包括IL-1α、IL-1β及IL-1Ra三种蛋白质，分别由IL-1α、IL-1β及IL-1RN编码。其中IL-1α、IL-1β是激动剂分子，二者分子量相近，同源性约19%，但三维空间结构相似，发挥相似的生物活性，这可能与二者具有相同的功能区有关[2， 3]。在人类IL-1β是主要的，它能分泌到细胞膜的外面起作用[4]； IL-1Ra是IL-1受体拮抗剂，是唯一天然的IL-1特异性拮抗剂，可分为分泌型IL-1Ra与胞内型IL-1Ra[5]。
2 IL-1β的病理生理作用以及和KOA的关系
正常关节的滑液中含有微量IL-1，其中以IL-1β为主。体外培养的正常软骨细胞和正常的滑膜组织细胞能够产生微量的IL-1β，OA的软骨细胞、关节滑液以及滑膜组织细胞体外培养的上清液中能够检出较高水平的IL-1β。IL-1β以31KDa的IL-1β前体形式合成后，在IL-1β转化酶（ICE）的作用下转化为有活性的17.5KDa IL-1β形式[6]。正常人软骨细胞中IL-1仅存在于表层软骨的个别细胞中，而OA软骨组织，中、上层软骨细胞及其基质皆呈IL-1强阳性反应[7]。IL-1β是通过自分泌及旁分泌等作用参与炎症反应及免疫调节等，起到广泛的生物学效
应。人体内IL-1β的表达水平受到IL-1β基因多态性的影响，其产生及活化也与疾病的严重程度密切相关[8]。
3 IL-1β的信号转导通路
IL-1β与软骨细胞膜上IL-1RI结合形成受体复合物，再与IL-1R辅助蛋白（IL-1RAcP）结合， IL-1RI与IL-1RAcP在细胞域间异二聚化，通过第二信使（cAMP、GTP）等信息传递系统，激活IL-1信号转导。IL-1R相关激酶-1、相关激酶-2与TNF受体相关因子-6相互作用，使IL-1RI与细胞核转录因子-JB诱导激酶（NIK）相链接，最终活化细胞核转录因子-JB。IL-1还可以激活细胞丝裂原活化蛋白激酶通路与NO依赖通路、非NO依赖通路，使得PGE2水平升高。IL-1β还与TNF共同诱导神经酰胺途径[9]。
Raymond等[10]发现在软骨细胞中IL-1β需要先诱导MMP-1的产生，继而才能激活NF-kappaB通路。
Lauder等[11]提供了另一种拮抗IL-1的可能手段，他们发现一种新的NF-kappaB抑制剂R0100，通过抑制NF-kappaB，间接拮抗IL-1β所诱导的NF-kappaB的活化。
4 针灸等治疗对膝骨性关节炎中IL-1β的影响
膝骨性关节炎是由多种细胞因子和炎症因子参与的炎症过程，特别是IL-1、TNF-α、NO、PGE2等。诸多研究报道认为，针灸疗法治疗KOA，具有一定的疗效及特色优势。中医认为，针灸治疗骨痹的机理在于通过中医辨证取穴进行针灸，由此起到疏通气血经络、补益肝肾的作用，从而达到治疗效果。
4.1针刺疗法
丘德兴[12]通过对家兔膝骨性关节炎实验及在临床膝骨性关节炎的治疗研究中发现，针灸对实验性膝骨性关节炎，局部肿胀有消肿的作用，对关节活动度也有同程度的恢复。针灸可改善关节液中IL-1β的含量，也对肿瘤坏死因子TNF-α的含量有改善的趋势。陈益丹等[13] 观察针刺对兔OA模型血清中IL-1β、TNF-α的调节作用，探讨其防治膝骨性关节炎的作用机制，研究发现针刺可以降低血清中IL-1β、TNF-α的浓度，从而发挥其抗炎作用，延缓软骨的退变。
4.2电针疗法
黄剑等[14] 证实电针治疗可通过降低关节冲洗液中IL-1β和TNF-α的含量发挥对骨性关节炎的防治作用。曲保忠[15]在电针治疗膝关节骨性关节炎的实验研究中通过对新西兰大白兔随机分组建立家兔膝骨关节炎模型后发现IL-1β、TNF-α含量高于空白组，实验结果提示IL-1β、TNF-α是参与骨性关节炎中的重要介质，电针针灸治疗是通过降低关节中细胞因子IL-1β、TNF-α含量从而对膝骨性关节炎起着防护效果。