糖尿病动物模型的种类与研究进展
由于现代人高脂高热的饮食结构及其他原因，全球糖尿病患病率正呈逐年增高趋势。据世界卫生组织统计，截至2011年，全球约有2．2亿糖尿病患者，仅2004年就有340万患者死于糖尿病及其并发症，预计未来10年因糖尿病及其并发症死亡的人数将增加1倍，糖尿病将成为全球第7大死亡原因[1]。糖尿病是一
种慢性代谢紊乱性疾病，发病机理复杂，临床表现有多食、多饮、多尿，病理学主要表现为胰岛素缺乏或对抗胰岛素的激素水平增高。糖尿病发病机理至今尚未完全阐明，目前糖尿病的治疗也只可控制病程而无法根治。
鉴于目前糖尿病致病因素研究以及糖尿病活性药物筛选的需要，建立和选择恰当的糖尿病动物模型十分重要。现就目前国内外使用的糖尿病动物模型及其研究进展进行介绍。1自发性糖尿病动物模型1.1
优缺点
自发性糖尿病动物模型是指在自然条件下或由于基因突变而出现类似人类糖尿病表现的动物模型[2]。
其优点有:遗传特性和病程发展特点与人类糖尿病类似;大多数纯系动物致病遗传因子单一且环境因素易控制，对糖尿病这一多致病因素疾病进行遗传剖析时可降低研究难度;个体差异性较小[3－4]。
同时它亦具有一些缺点:纯系动物模型都是近亲交配，属于单基因遗传动物，这与人类基因遗传特点不符;某些品系(db /db 鼠，ZDF 大鼠等)胰岛细胞先天性脆弱，致酮症发病致死率高，不利于实验统计;动物对环境变化敏感，饲养条件苛刻;只能用于糖尿病研究且价格十
分昂贵[3，5]
。
1．2
自发性糖尿病大鼠动物模型
OLETF (otsuka Long －Evans tokushima fatty )大鼠:是由大冢制
药德岛研究所开发。该所于1982年向加拿大的Charles River 购入Close colony 和Long －Evans 大鼠，以肥胖、尿糖阳性与口服葡
萄糖不耐受性等为标准进行人择育种，发展出OLETF 品系大鼠，目前主要用于2型糖尿病的药理研究。此系大鼠在25周龄发病率约88%，耐糖障碍7．2%，正常型4．8%。OLETF 大鼠在离乳后开始肥胖，随年龄增加而更加明显，在发病后尿糖的排泄也逐渐增加，但体重却显著下降[6]。OLETF 大鼠起初表现为口服葡萄糖
耐量试验(OGTT )不耐受性2型糖尿病，随着病程进展、逐渐恶化，最后表现出2型糖尿病症状，且肾脏病变与人类1型糖尿病肾脏并发症相似，具有很好的糖尿病肾病并发症的实验研究价值[7]。
GK 大鼠(goto －kakizaki rat ):为日本大鼠品系，与SD 大鼠有近亲关系，是2型糖尿病研究领域广泛应用的动物模型。与其他
自发性糖尿病动物模型不同，GK 大鼠模型的胰岛、肝脏及其周边组织在应对高糖时均出现明显的胰岛素抵抗，发生糖尿病时不伴肥胖[8]。GK 大鼠在糖尿病后期会出现大量并发症，如视网膜病变、微血管病变、神经病变和肾脏病变等。由于此类大鼠内分泌及心血管系统糖尿病并发症与人类糖尿病并发症类似，其在糖尿病并发症治疗领域的研究价值正日益受到关注。
值得注意的是，笔者在研究中发现，GK 大鼠随着糖尿病病程的延长，会由2型糖尿病向1型糖尿病发展，这一现象可能对开发2型糖尿药物的药理研究不利。
BB 大鼠(bio breeding rats ):最早于1974年由加拿大渥太华的一家生物育种实验室发现。其糖尿病发病主要是由于自身免疫反应，为典型的1A 型糖尿病动物模型。该系大鼠的淋巴B 细胞、T 细胞以及巨噬细胞会主动进攻胰岛细胞，
使胰岛被破坏而发生糖尿病。BB 大鼠往往在12周龄时发生体重减轻、多饮多尿、中度高血糖和胰岛素抵抗，如果此时不外源性给予胰岛素，则BB 大鼠极可能并发酮症酸中毒，死亡率很高。这与人类1型糖尿病临床表现十分相似[9]，这使得BB 大鼠成为目前最常用的1型糖尿病大鼠研究模型之一。
＊国家科技重大专项
《重大新药创制》课题资助，项目编号:2009ZX09301－001。糖尿病动物模型的种类与研究进展＊
尤
杰1，2
，孙兆林2，季宇彬1，陈明苍2
(1．哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，黑龙江哈尔滨
150076;
2．中国科学院上海药物研究所，
上海201203)摘要:由于目前科技水平所限，糖尿病的发病机制仍未完全阐明。糖尿病动物模型作为人类糖尿病病理生理的最直观体现，至今仍是医学研究糖尿病发病机制、筛选糖尿病活性药物最常用、最直观的研究工具，选择适当的动物模型对于研究糖尿病及其并发症意义重大。因此，该文综述了目前国内外糖尿病研究中常用的动物模型。关键词:糖尿病;动物模型;转基因动物
中图分类号:R965．1;R －332;R587．1
文献标识码:A
文章编号:1006－4931(2012)09－0001－04
The Types and Research Progress of Diabetes Mellitus Animal Models
You Jie 1，2，Sun Zhaolin 2，Ji Yubin 1，Chen Mingcang 2
(1．Research Center of Life and Environment Science，Harbin University of Commerce，Harbin，Heilongjiang，China
150076;
2．Shanghai Institute of Materia Medica，Chiese Academy of Sciences，Shanghai，China
201203)
Abstract:UP to now ，it is still hard to elucidate the pathogenesis of diabetes mellitus (DM )fully with the limited current science and
technology．As the most direct way to show human ’
s pathogenesis development of DM ，the animal models of DM are now widely used in many aspects of medical research．Choosing an appropriate animal model means a lot to the following study of DM．Therefore ，this article reviews a number of animal models of DM commonly used according to the articles that have been published both inside country and abroad．
Key words:diabetes mellitus;animal model;experimental animal
Zuker大鼠与ZDF大鼠:Zuker大鼠(Zuker fatty rat)是由美国哈瑞特鸟类实验室的Zuker研究员首先发现，此品系大鼠最明显的特征是肥胖，是其由于5号常染色上含有隐性肥胖基因(fa，现已被标记为lepr fa)，导致自身无法表达瘦素(leptin)受体而发生暴食和肥胖。Zuker大鼠除可发生自发性糖尿病外，还常伴发高血脂高血压和高胰岛素血症。Zuker大鼠由于糖脂代谢的紊乱常引起内分泌紊乱，除可作为自发性2糖尿病模型外，在内分泌疾病的病理研究中也有广泛应用。ZDF大鼠(Zuker diabetic fatty rat)是Zuker大鼠的一个亚系，糖尿病发病原因与Zuker大鼠类似，也常并发高血脂和高血压，区别在于其并发症类似于人类胰岛素抵抗型糖尿病同时伴高血压的患者，是一种理想的研究胰岛素抵抗的动物模型，目前主要应用于肥胖、高血脂、高胰岛素血症等研究领域[10]。
SHHF/Mcc－cp大鼠与SHR/N－cp大鼠:SHR/N－cp大鼠是Koletsky肥胖大鼠(带cp基因的杂合体大鼠)与SHR/N(自发高血压)大鼠回交第7代后培育而成。1983年由McCune教授从G．D．Searle的Miller博士处引进。SHHF/Mcc－cp大鼠是SHR/ N－cp的同源品系，是来自Koletsky肥胖大鼠和SHR/N大鼠回交第14代以后的大鼠，与此亚系之间可能有20%的离散基因，故将此亚系定为SHHF/Mcc－cp[11]。这两个同源品系的大鼠特点是高血压(100%)、肥胖症(25%)和充血性心力衰竭(CHF，在最近亲缘关系中为100%)。肥胖症是常染色体隐性(cp/cp)的性状，而高血压则受多因素影响。该系大鼠心血管系统并发症与人类并发症相似，除用作2型糖尿病动物模型外，更多地用于高血压－糖尿病性心脏病的实验研究[12]。
ZFS1大鼠:ZFS1大鼠是典型的基因筛选大鼠，由雌性ZDF 大鼠和雄性SHHF大鼠杂交而来。此系大鼠同时具有其父系和母系的疾病特征，目前在高血压、糖尿病以及糖尿病并发的肾病和代谢紊乱等疾病的研究领域应用广泛。
WDF/Ta－fa大鼠:WDF/Ta－fa是由H．Ikeda和Takeda化学工业公司1971年引入Wistar Kyoto大鼠，进行近交培育而成[13]，目前少量应用于2型糖尿病药理研究。其品系特征为，肥胖雄鼠具有高血糖、高胰岛素血症和葡萄糖不耐受。与非肥胖的对照大鼠相比，其肝脏对胰岛素具有抗性、胰脏对输入精氨酸的反应异常。2型糖尿病表现出性别二型性，仅雄性肥胖个体才表现出糖尿病。然而当雌性大鼠饲喂高糖饲料或饮用30%蔗糖溶液时，也表现出与雄性肥胖大鼠相同的高血糖、高胰岛素血症、对胰岛素敏感性低等症状[14]。目前此类大鼠国内应用较少。
中国地鼠(Chinese hamster):最早是由山西医学院培育，由健康的中国地鼠近亲繁殖而来。中国地鼠的特征是非肥胖型，血糖轻中度升高并伴有胰岛病变。由于其血清胰岛素表现多样，胰岛病变程度不一，与人类2型糖尿病的发病症状类似，国内常用作2型糖尿病病理研究模型[15]。
WBN/kob大鼠:是一类从骨微量元素代谢紊乱的品系中近亲交配筛选出的6号、7号常染色体肥胖蛋白基因(ob)缺失的大鼠。其糖尿病发病机制类似于杂合子的ob/ob鼠。此类大鼠最早见于日本，最早用于骨科疾病的研究，近年
来有人将WBN/kob大鼠作为迟发型糖尿病
病理及糖尿病内分泌紊乱型疾病模型[16]。
1．3自发性糖尿病小鼠动物模型
NOD小鼠:最早是由日本盐野义制药
公司从ICR小鼠中的白内障易发型模式动物中筛选而来。其筛选原则主要有:先天血糖值偏高;血糖值低的族群以多尿(频尿)、尿酸强阳性为标准;外观消瘦型。由此筛选出的NOD鼠属于1型糖尿病模型，其主要特征有频尿、多饮、高血糖、尿酸强阳性、高胆固醇血症等。NOD鼠糖尿病病机主要以胰岛炎为主，且发病者以雌性为主，雌雄之比约为9?1[17]。NOD鼠品系是理想的1型糖尿病动物模型，目前主要被用于人类年轻消瘦型糖尿病的药物筛选。
ob/ob小鼠:小鼠ob基因分别位于第6号和7号染色体，长度约20kb，由3个外显子和2个内含子组成，编码的蛋白质含167个氨基酸残基，分泌到血中的产物为含146个氨基酸的蛋白质，原称为肥胖蛋白(OB)。Halaas等于1996年将肥胖蛋白改称为瘦素(leptin，LEP)[4]。ob/ob小鼠是由Bar Harbor实验室的杰克逊教授从C57BL/6J品系小鼠中筛选出来的6号常染色体隐性遗传性基因突变小鼠，为典型的单基因突变型2型糖尿病动物模型。纯合子的ob/ob小鼠由于ob基因105位密码子由CGA突变为TGA，成为终止密码子，不能合成有生物活性的瘦素，因此在出生19d就表现多食、肥胖、糖尿病等。该品系小鼠模型在发生糖尿病时还会并发严重的糖尿病肾病。目前ob/ob小鼠除广泛应用于2型糖尿病研究外，还是理想的糖尿病肾病病理研究模型，值得注意的是，ob/ob小鼠这一类的单基因突变导致发生2型糖尿病的动物模型，从病理学角度看，其糖尿病的发病机制与人类绝大多数2型糖尿病的发病原因并不相同，单纯使用此类动物模型进行糖尿病药物的筛选时可能出现临床实验无效。
db/db小鼠:是另一种典型的单基因突变导致2型糖尿病的动物模型，与ob/ob小鼠类似，其也是一种常染色体隐性遗传性突变的小鼠模型。该系小鼠另由于4号常染色体瘦素受体(LEPR)的Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)基因位点发生突变衍生而来。由于4号常染色体的变异，db/db小鼠自身无法编码出瘦素受体，导致血内胰岛素浓度过高而出现暴食、过度肥胖、高血糖症。4周龄小鼠便可出现胰岛功能亢进和胰岛素抵抗。3 4月龄小鼠便可出现酮症、体重骤减。db/db小鼠的寿命很短，仅为8 10个月。db/db小鼠有两个来源，分别为C57BL/KsJ(+/db)及BKS．Cg－m+/+Lepr db/J。两大品系的小鼠具有以下不同点: BKS．Cg－m+/+Lepr db/J品系的小鼠更易发生胰岛形态异常以及外周神经组织病变;BKS．Cg－m+/+Lepr db/J品系的小鼠存在心血管系统缺陷，小鼠寿命相对较短;C57BL/KsJ(+/db)纯合子db/db小鼠血糖在16周龄后血糖会发生持续下降的现象[18]。两个品系的大鼠都是不育型，因此成本相对较高[4，19]。与ob/ob小鼠不同，由于缺乏瘦素受体，外源性给予瘦素无法有效控制其多食和体重暴增状况。db/db小鼠目前为2型肥胖型糖尿病及其高血脂并发症的最常用研究模型。笔者在研究中发现，此系小鼠在出生后的3 4个月期间便可完成从2型糖尿病向1型糖尿病的转化过程，在不给予外源性胰岛素干预的情况下，其血糖更是高达30mmol/L以上，甚至发生酮症酸中毒，这一特征对研究整个糖尿病的发病过程有一定帮助。
KK小鼠:是由巨型肥胖型小鼠选择性近亲繁育而来，最早出
现在日本。KK小鼠在2个月内便可出现胰
岛功能亢进、胰岛素抵抗以及中度肥胖，期
间其胰岛β细胞会出现明显肥大和死亡。
KK小鼠是目前肥胖型2型糖尿病病理研
究和糖尿病治疗药物筛选研究中常用的动
物模型。由于转基因鼠KK－Ay小鼠的出
本栏目由
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现，KK小鼠的应用以逐渐被KK－Ay小鼠代替。
NZO(new zealand obese)小鼠:是肥胖野生糖尿病小鼠种系多代近亲交配筛选出来的。作为典型的1A型糖尿病动物模型，NZO 小鼠的特点为多食、肥胖、中度高血糖、低糖耐量以及胰岛素抵抗。NZO小鼠的肥胖原因可能与其瘦素受体不敏感有关，其糖尿病发病原因目前认为有以下几个方面:90%左右的胰岛β细胞出现异常增生;肝脏糖原合成酶减少;出生后即出现的肝细胞胰岛素抵抗;异常升高的1，6－二磷酸果糖合成酶导致的体内糖异生作用亢进[20]。由于极高的自身免疫性疾病发病率，目前NZO小鼠已成为研究自身免疫疾病、肥胖、糖尿病三者间病机联系的常用动物模型。
M16小鼠:由英国伦敦癌症研究协会在一项以ICR小鼠为模型的癌症3 6周体重变化的长期研究中偶然发现。其最明显的特征是早发性肥胖，肥胖表现为脂肪细胞所占比例增加、细胞体积和数量骤增、器官重量明显增大等。M16小鼠早发性肥胖和早发性糖尿病与人类目前的糖尿病发病趋势十分类似，因而其目前正逐步成为早发性肥胖和糖尿病研究的常用动物模型[21]。
2诱导型糖尿病动物模型
2.1概述
使用化学物质进行糖尿病动物模型的诱导，主要是为了阐明环境因素与机体内分泌紊乱导致胰岛细胞自发性死亡而发生的糖尿病类型之间的关系。
2．2肥胖型硫金葡萄糖小鼠模型
硫金葡萄糖(GTG)主要破坏腹内侧的下丘脑神经，从而引起小鼠过量饮食和肥胖。硫金葡萄糖可增加小鼠肝脏和躯干部位的脂肪形成以及甘油三酯的分泌，同时还能促进骨骼肌中肌糖原的代谢转化[22]。这些诱导后反应与自发性肥胖/糖尿病小鼠(ob/ob)非常相似。胰岛素信号传导系统破坏则是硫金葡萄糖小鼠特有的特点[23]。但硫金葡萄糖小鼠诱导周期非常长，在注射硫金葡萄糖的过程中小鼠死亡率又相当高，目前硫金葡萄糖诱导型小鼠模型的使用已非常有限。
2．3四氧嘧啶(ALX)诱导的动物模型
自从1943年四氧嘧啶被发现能诱导家兔β细胞坏死，已作为糖尿病动物模型诱导剂使用至今。四氧嘧啶为尿酸类衍生物，在中性水溶液中不稳定，半衰期为1．5min，可在pH=3的水溶液中稳定存在。四氧嘧啶通过选择性破坏胰岛β细胞，造成机体胰岛素缺乏、高血糖和酮症[24]。四氧嘧啶可在机体内发生自身氧化还原反应，产生5羟基巴比土酸及过氧化物和超氧自由基，超氧自由基与胰岛β细胞上的葡萄糖转运载体(GLUT2)亲和力很强，进入胰岛细胞后可使其DNA迅速烷基化，从而破坏胰岛细胞[25]。应用四氧嘧啶为诱导剂的动物模型的优点有:可发展为1型糖尿病模型;出现高血糖同时伴有高血脂、饮食过量;出现包括神经病变、视网膜病变、心肌病变在内的多种糖尿病并发症。四氧嘧啶造模亦有一些缺点:静脉注射动物成模率低且无法通过增加剂量解决;动物死亡率过高;由于胰岛β细胞自我再生导致的糖尿病症状减轻或消失。由于以上诸多缺点，四氧嘧啶已逐渐被链脲佐菌素代替[26]。
2．4链脲佐菌素诱导的动物模型
链脲佐菌素(strep－tozotocin，STZ)是氨基葡萄糖的亚硝脲衍生物。1963年，Rakieten等[27]就发表了关于链脲佐菌素可致狗和大鼠糖尿病的论文。链脲佐菌素的亚硝脲取代基对胰岛β细胞具有很强的毒性，因此链脲佐菌素可将大、小鼠等诱导出类似四氧嘧啶的糖尿病模型。关于大、小鼠常用的链脲佐菌素诱导造模方法和剂量，在文献中有很多不同的报道[28－30]。相对于四氧嘧啶，链脲佐菌素有以下优点:可通过控制剂量和给药次数选择性地建立1型或2型糖尿病模型;以其作为诱导剂的2型糖尿病模型成模率较四氧嘧啶高，且成模后维持高血糖状态更稳定;选择性高，对动物体其他组织杀伤力小，成模后致死率低，价格便宜，实验成本低。链脲佐菌素目前最大的缺陷是其溶液配制方法和浓度没有统一标准，成模时间及成模后稳定性也没有权威报道。
3转基因动物及基因敲除动物模型
3.1概述
转基因糖尿病动物主要通过转移特定的功能性遗传基因，或删除特殊的内源性基因(即基因敲除)，或重新设定特定的启动子位置进行造模[31]。此系列动物模型与基因突变动物模型发病机理相似，不同点在于，其缺失或突变的基因由人为控制和设定。目前基因敲除动物多限于细胞生化实验类研究，作为糖尿病药理筛选的基因敲除动物模型仍较少。
3．2TSOD小鼠
TSOD(tsumara suzuki obese diabetes)小鼠是近藤于1944年采用近亲繁殖从德国DDY小鼠中筛选出的肥胖小鼠。此品系小鼠仅雄性出现糖尿病症状，特征有巨渴、多饮多尿和胰岛素亢进。目前研究显示，TSOD小鼠糖尿病病因可能与其骨骼肌和脂肪细胞中葡萄糖载体(GLUT4)基因突变致体内胰岛素受体敏感性降低有关[32]。目前TSOD小鼠为2型糖尿病相关研究的动物模型。3．3KK－Ay小鼠
KK－Ay小鼠是KK小鼠的同源品系，目前同样用于肥胖型2型糖尿病病理研究和糖尿病治疗药物筛选研究。与KK小鼠相比，KK－Ay小鼠在携带糖尿病基因的同时，还人工转入了致死黄色肥胖基因(Ay)。近期研究发现，这类小鼠糖尿病的发病可能与以下因素有关:胰岛素受体相对不敏感;由于胰岛素受体后信息传递系统破坏引起的葡萄糖戊糖酵解途径受损，以及脂肪细胞对磷酸二酯敏感性增强[33]。此系小鼠除出现糖尿病病症状外，还伴有中度的肾脏病变，是理想的糖尿病合并肾病并发症的研究模型。
3．4Tex101－ICER转基因小鼠
ICER转基因小鼠是典型的直接抑制胰岛素转录基因而使胰岛素分泌缺失，造成1型糖尿病的动物模型。ICER作为一种基因转录因子，可竞争性地与胰岛素编码基因起始位点结合，导致其他激活胰岛素编码基因的转录因子无法与胰岛素编码基因配对，从而终止胰岛素的转录过程。此类小鼠目前主要用于细胞生化层面的实验研究[34]，作为药理活性筛选研究的报道很少。作为一种转基因动物模型，其主要目的可能是阐明胰岛素基因的转录和翻译的重要过程，作为药理动物模型可能还为时尚早。
4展望
综上所述，目前应用于糖尿病研究领域的诸多啮齿类动物模型的发病机制无非有以下几种:通过近亲繁殖后获得的先天性肥胖、胰岛素受体敏感性降低、胰岛素抵抗等众多遗传因素;单基因突变或单基因缺陷导致的与葡萄糖利用或酵解相关物质的缺失;自身免疫反应或外源性给予化学药物或毒物诱导后导致的胰岛破坏;人为选择性地修改与糖尿病有关的基因。其中，遗传因素与人类糖尿病的发生和病理改变最相近，适合用于糖尿病药物药理活性的临床前研究。自体免疫反应作为人类1型糖尿病中最主要的致病因素，此系列的动物模型适用于2型糖尿病治疗药物以及
胰岛保护及修复性药物的研究与开发。随着人类基因组计划的不断推进，作为应用于糖尿病致病基因以及与糖尿病相关的内源性物质的编码基因等研究模型的单基因突变动物和转基因、基因敲除类动物，将是揭开糖尿病全部致病基因的关键钥匙。开发新的基因敲除动物模型，不仅有利于开发基因靶向的糖尿病治疗药物，更有利于阐明糖尿病这一困扰人类百年之久的疑难病症的致病机理，无论是科学贡献或是市场前景都无可限量。
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(收稿日期:2011－08－04)
糖尿病动物模型简介
糖尿病动物模型 转载请注明来自丁香园 发布日期: 2006-07-10 19:22 文章来源: 丁香园 关键词: 糖尿病糖尿病动物模型 2.7 db/db小鼠 db/db小鼠糖尿病发病系瘦素受体突变所致，呈常染色体隐性遗传。该鼠在10～14日龄时就出现多食、高胰岛素血症，但4周龄时血糖仍维持正常，随后该鼠体重逐渐增加，出现高血糖。2～3月龄时尽管胰岛素水平为正常时的6～10倍，但血糖水平可达22～33mmol/L；约3～6月龄时胰岛素水平逐渐下降至低于正常水平，该期小鼠体重明显下降，并出现酮症，组织学显示显著的β细胞坏死，如缺乏胰岛素治疗，该小鼠存活不超过10月。db/db小鼠另一个特点为：其血清胰高糖素的水平较正常对照升高2倍以上[22.23]。db/db小鼠是适用于研究2型糖尿病发病机制的动物模型。 2.8 ob/ob小鼠 ob/ob小鼠为2型糖尿病动物模型,属常染色体隐性遗传。ob/ob小鼠糖尿病发病是由于ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏,引起肝脂肪生成和肝糖原异生显著增加，高血糖又刺激胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗，刺激脂肪的形成，ob/ob小鼠体重可达90克之多。ob/ob小鼠症状的轻重取决于遗传背景，纯合体动物表现为肥胖，明显的高血糖及高胰岛素血症，而ob/ob/6J小鼠胰岛素水平可达正常小鼠的10～50倍，但其血糖常只有轻度的升高。组织学显示ob/ob小鼠胰岛β细胞显著增生、肥大，而胰岛A细胞、D细胞及PP细胞数量明显减少[24.25]。 2.9 KK鼠 KK小鼠是日本学者培育的一种轻度肥胖型2型糖尿病动物，后与C57BL/6J小鼠杂交，并进行近亲繁殖，得到Toronto－KK（T－KK）小鼠。将黄色肥胖基因(即Ay)转至KK小鼠，得KKAy鼠，与KK小鼠相比，KKAy鼠有明显的肥胖和糖尿病症状。KK小鼠有明显的多食，从5周龄起,血糖、血胰岛素水平逐步升高，至5月龄时体重可达50克，非空腹血糖常低于17mmol/L，非空腹血胰岛素可达1200ug/mL，1岁龄时，多食、高血糖、高胰岛素血症、肥胖及肝脏对胰岛素的敏感性可自发恢复正常，但糖尿病KK小鼠生命常明显缩短。此外，KK小鼠空腹胰高糖素水平升高，且不受葡萄糖抑制。组织学显示B细胞有脱颗粒和糖原浸润,随后出现胰岛肥大和肝脂肪化和脂肪组织增多[26.27]。 【其他DM动物模型】 1.激素性DM动物模型：注射垂体前叶提取物、生长素、肾上腺皮质激素、甲状腺素或胰高血糖素均可直接或间接产生DM。 2.病毒性DM动物模型：利用脑-心肌炎病毒（EMC－M病毒）和柯萨基病毒等使某些种属的小鼠胰岛β细胞脱颗粒、坏死，导致胰岛β细胞破坏，产生类似的1型DM。 3.免疫性DM动物模型：静脉注射抗胰岛素抗体或用同种或异种胰岛素的弗氏佐剂复合物及抗血清免疫;或用同种或异种胰腺+弗氏佐剂免疫动物均可在数小时后产生一过性高血糖。其机制是内源性胰岛素与输入的抗体结合导致内源性胰岛素降低而致DM。 4.下丘脑性DM动物模型：用电凝法或注射硫代葡萄糖金损伤丘脑下部腹内侧核（VMH）饱中枢，可使成熟动物产生过度摄食、肥胖，直至产生DM。
糖尿病小鼠模型的制备
、糖尿病的概念及分类 糖尿病已成为全人类继恶性肿瘤和心脑血管病之后的严重威胁人类健康的第三大非传染 性疾病。目前我国己成为世界第一糖尿病大国。 糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的、具有明显异质性的慢性高血糖症及其并 发症所组成的综合征，并非单一病因所引起的单一疾病（多原因引起的综合症）。糖尿病分 为：i型糖尿病、n型糖尿病和其它特异性糖尿病。I型糖尿病即胰岛B细胞大量破坏，常导 致胰岛素绝对性缺乏，以往称为胰岛素依赖型糖尿病、青年发病型糖尿病，“三多一少”症状明显。本型病因及发病是由于胰岛B细胞受到细胞介导性自身免疫性破坏。n型糖尿病由于胰 岛素抵抗并胰岛素分泌不足所致，以高血糖高血脂为显著特点。以往称为非胰岛素依赖型糖尿病、成年发病型糖尿病，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明。其它特异性糖尿病 包括，B细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化敏学制剂所致的糖尿病、感染、非常见型免疫介导性糖尿病以及有时并发糖尿病的其它遗传综合症。 （糖尿病是无法根治的，现在随着人们生活水平的提高，饮食习惯，生活方式的改变糖尿病的发病率节节攀升，成为威胁人类健康的一大难题。人们曾经一度把糖尿病称为富贵病这也是有一定道理的。为了提高人们的生活质量，近几年对糖尿病的研究日益加深） 二、糖尿病模型的建立 近年来，随着国内外对糖尿病治疗药物研究的深入开展，建立比较理想的糖尿病动物模型 显得尤为重要。目前常用的动物模型有实验性动物模型和自发性动物模型。自发性模型应用价 值较高，但因价格昂贵，饲养、繁殖条件要求严格，而不能得到广泛应用。实验性模型则应用比较广泛，实验性糖尿病动物模型的建立，是用各种方法损伤动物胰脏或胰岛B细胞导致胰岛 素的缺乏，或用化学药物对抗胰岛素作用，导致动物出现高血糖形成糖尿病。实验性糖尿病动 物模型的建立主要有6种方法：胰腺切除法致糖尿病、免疫性糖尿病、激素性糖尿病、下丘脑损伤性糖尿病、化学性糖尿病、病毒性糖尿病。由于化学性糖尿病动物模型诱发简便、来源广，应用较广泛。目前多采用注射化学诱导剂（链脲佐菌素或四氧嘧啶）的方法，引起短时间 内胰岛B细胞大量损害而诱发糖尿病动物模型的建立。 1糖尿病模型小鼠
糖尿病模型综述
糖尿病模型综述 糖尿病动物模型及中药治疗概况 第一部分糖尿病的动物模型 在介绍糖尿病的动物模型之前，首先简要说明一下糖尿病的分型[1]。糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的、具有明显异质性的慢性高血糖症及其并发症所组成的综合征，并非单一病因所引起的单一疾病。糖尿病分为：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和其它特异性糖尿病。Ⅰ型糖尿病即胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对性缺乏，以往称为胰岛素依赖型糖尿病、青年发病型糖尿病，本型病因及发病是由于胰岛β细胞受到细胞介导性自身免疫性破坏。Ⅱ型糖尿病由于胰岛素抵抗并胰岛素分泌不足所致，以往称为非胰岛素依赖型糖尿病、成年发病型糖尿病，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明。其它特异性糖尿病包括，β细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化敏学制剂所致的糖尿病、感染、非常见型免疫介导性糖尿病以及有时并发糖尿病的其它遗传综合症。 下面我将按照糖尿病的分型，介绍相应的糖尿病动物模型。 一、Ⅰ型糖尿病动物模型的建立 (一)手术方法（胰腺切除法[2]） 是最早的糖尿病动物模型复制方法。1890年,Mehring和Minkowski报道,在切除狗胰腺后,出现多尿,多饮,多食和严重的糖尿现象。一般选用较大的实验动物,如狗和家兔等,其次用大鼠。全部切除胰腺,可制成无胰性糖尿病动物模型,需补充外源性胰酶。全部切除胰腺,除可引起高血糖外，并可致酮症酸中毒和死亡，故一般主张切除75%~90%的胰。 (二)化学药物特异性破坏胰岛β细胞 1.四氧嘧啶（alloxan）四氧嘧啶产生超氧自由基而破坏β细胞,导致胰岛素合成减少,胰岛素缺乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。豚鼠具有抗药性。四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相,开始血糖升高,持续约2ｈ,继而因β细胞残存的胰岛素释放引起低血糖约6ｈ,12ｈ后开始持久的高血糖。 ⑴小鼠给药剂量因给药途径不同而异(均需临用前配) 200mg/kg(ip) ,85-100 mg/ kg(iv)。四氧嘧啶制备小鼠糖尿病模型的影响因素很多。王柳萍等[3] 观察四氧嘧啶剂量、给药途径、给药次数及小鼠体重对糖尿病小鼠血糖、死亡率、转阴率的影响。结果发现，随剂量的增加,小鼠死亡率增高;小鼠体重增加,死亡率亦增高;静脉注射成模率比腹腔注射高;同等剂量分次给药,死亡率、转阴率均降低，认为四氧嘧啶以同等剂量分次给药小鼠糖尿病成模率高。黄敏等[4] 通过ｉｐ四氧嘧啶(ＡＬＸ)建立速发型糖尿病小鼠模型观察不同禁食时间对ＡＬＸ糖尿病小鼠模型的血清胰岛素和血糖的影响，结果表明ＡＬＸ糖尿病小鼠造模的最佳时间为禁食12、18ｈ后造模,禁食18ｈ糖尿病小鼠模型组为最好。但陈建国等[5]观察各种因素对四氧嘧啶制备小鼠糖尿病模型的影响，结果表明，四氧嘧啶致小鼠高血糖模型最佳条件为:四氧嘧啶腹腔注射剂量为200mg/Kg,给药前小鼠禁食16ｈ,选雌性小鼠更佳,选造模后第3天血糖值在15～30ｍmol/l小鼠为造模成功小鼠为宜。 ⑵大鼠Alloxan糖尿病大鼠是研究糖尿病治疗药物疗效的常用动物模型。但是,Alloxan糖尿病大鼠模型的制备受许多因素的影响,如饲料成分、给药次数、给药剂量、动物体重、个体差异等,如不能很好地控制这些因素,就会造成动物死亡率、转阴率高,以致模型的成功率降低,影响实验结果的可靠性。何学令等[6]观察四氧嘧啶制作大鼠糖尿病模型所需的最低剂量和不同给药途径对制作大鼠糖尿病模型的影响，结果表明，用四氧嘧啶制作大鼠糖尿病模型静脉给药优于腹腔给药；用四氧嘧啶以静脉给药方法成功制作大鼠糖尿病模型未禁食情况下需剂量≥40mg/kg。艾静等[7] 探讨四氧嘧啶致Wistar大鼠高血糖模型
型糖尿病动物模型研究进展
Ⅱ型糖尿病动物模型研究进展 摘要: 糖尿病是以高血糖为主要标志的内分泌代谢性疾病，是严重威胁人类健康的主要慢性病之一，而Ⅱ型糖尿病占糖尿病总数的90%～95%左右。建立合适的Ⅱ型糖尿病动物模型是阐明其发病机制的前提条件。因此，该文综述了目前国内外糖尿病研究中常用的动物模型，对发展新型Ⅱ型糖尿病动物模型的研究提供参考价值。 关键词：Ⅱ型糖尿病；动物模型；模型构建 Research Progress about the Construction of Type Ⅱ Diabetic Animal Model LIU Shu—Yun Abstract: Diabetes mellitus，the endocrine and metabolic diseases，is characterized by hyperglycemia． It is one of the most prevalent chronic diseases that threat to human health，and type 2 diabetes accounted for 90% -95% of the total diabetes. The animal model of type 2 diabetes provide the important precondition to many scholars in study of the pathogenesis and mechanism of diabetes．Therefore，this article reviews a number of animal models of T2DM commonly used according to the articles that have been published both inside country and abroad，which will provide reference for the development of type II diabetic animal models．Key Words：Type Ⅱ Diabetes Mellitus， Animal model，Model construction
糖尿病动物模型研究进展
糖尿病动物模型研究进展 糖尿病动物模型在糖尿病以及其并发症发病机制的研究中应用极其广泛，并且已有较长历史。除此之外，所有针对糖尿病治疗的措施，包括胰腺细胞的移植，甚至是预防策略，都要预先在动物模型上开展并观察。因此，对糖尿病动物模型进行研究和优化，使其更接近人类糖尿病发病过程，将有助于深入研究糖尿病及其并发症的发病机制，并为治疗和预防糖尿病奠定重要基础。 标签：糖尿病；实验性动物模型；自发性；诱导性 糖尿病是人类重要的代谢疾病，是继心脑血管疾病，癌症之后人类第三大杀手[1]。2011年国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）的调查结果表明全世界糖尿病患者已达3.66亿[2]，其中发展中国家发病率逐渐高于发达国家。中国糖尿病的患病率更是在近10年翻了近两倍，已经成为世界第一糖尿病大国。目前，我国已经确诊的糖尿病患者人数高达9240万人，发病率高达9.7%[3]。动物模型在糖尿病以及其并发症发病机制的研究中有着举足轻重的作用，为了满足研究人员不同的需求，人们建立了大量的糖尿病动物模型。本文的主要目的是对糖尿病研究中常用的动物模型进行分类和整理，为研究者寻找和使用更适宜的糖尿病动物模型提供一些依据和资料。 1 1型糖尿病动物模型 人类1型糖尿病的特点是胰腺β细胞特定性的破坏，通常与免疫介导的损伤有关[4]。尽管这种破坏作用发生的悄无声息，但长此以往最后将导致胰腺β细胞的大量死亡以及内分泌的失调，最终导致胰岛素贫乏症。目前，根据造模方法和选择使用动物品系的不同，1型糖尿病动物模型可分为两大类：诱导性模型和自发性模型。 1.1 诱导性1型糖尿病模型 建立高血糖动物模型的最直接办法之一就是切除部分或者全部的胰腺。早在18世纪80年代，在研究肠道吸收脂肪的作用过程中，无意中发现被部分或全部切除胰腺的狗会出现尿多、骤渴等糖尿病的典型症状。至此之后，大量的类似实验在狗和兔子的身上开展起来。直至19世纪20年代初期Banting和Best在一只名为玛丽乔的胰腺切除的狗身上共同发现胰岛素[5]。 在19世纪60年代和80年代，研究人员发现通过注射链脲霉素（Streptozocin）[6]、四氧嘧啶（Alloxan）[7]、吡甲硝苯脲（Vacor）、二苯基硫代卡巴腙（Dithizone）和8-羟基喹啉（8-hydroxyquinolone）等化学毒素类物质，同样也可以破坏胰腺组织。 链脲霉素是一种能够抑制葡萄糖转运、葡萄糖激酶功能、诱导多DNA链断裂[10]的一种强烷基化药剂[8-10]。由于这类药物的毒素作用，一次性大剂量的
糖尿病小鼠模型的制备
一、糖尿病的概念及分类 糖尿病已成为全人类继恶性肿瘤和心脑血管病之后的严重威胁人类健康的第三大非传染性疾病。目前我国己成为世界第一糖尿病大国。 糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的、具有明显异质性的慢性高血糖症及其并发症所组成的综合征，并非单一病因所引起的单一疾病(多原因引起的综合症）。糖尿病分为：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和其它特异性糖尿病。Ⅰ型糖尿病即胰岛β细胞大量破坏，常导致胰岛素绝对性缺乏，以往称为胰岛素依赖型糖尿病、青年发病型糖尿病，“三多一少”症状明显。本型病因及发病是由于胰岛β细胞受到细胞介导性自身免疫性破坏。Ⅱ型糖尿病由于胰岛素抵抗并胰岛素分泌不足所致，以高血糖高血脂为显著特点。以往称为非胰岛素依赖型糖尿病、成年发病型糖尿病，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明。其它特异性糖尿病包括，β细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化敏学制剂所致的糖尿病、感染、非常见型免疫介导性糖尿病以及有时并发糖尿病的其它遗传综合症。 （糖尿病是无法根治的，现在随着人们生活水平的提高，饮食习惯，生活方式的改变糖尿病的发病率节节攀升，成为威胁人类健康的一大难题。人们曾经一度把糖尿病称为富贵病这也是有一定道理的。为了提高人们的生活质量，近几年对糖尿病的研究日益加深） 二、糖尿病模型的建立 近年来，随着国内外对糖尿病治疗药物研究的深入开展，建立比较理想的糖尿病动物模型显得尤为重要。目前常用的动物模型有实验性动物模型和自发性动物模型。自发性模型应用价值较高，但因价格昂贵，饲养、繁殖条件要求严格，而不能得到广泛应用。实验性模型则应用比较广泛，实验性糖尿病动物模型的建立，是用各种方法损伤动物胰脏或胰岛β细胞导致胰岛素的缺乏，或用化学药物对抗胰岛素作用，导致动物出现高血糖形成糖尿病。实验性糖尿病动物模型的建立主要有6种方法：胰腺切除法致糖尿病、免疫性糖尿病、激素性糖尿病、下丘脑损伤性糖尿病、化学性糖尿病、病毒性糖尿病。由于化学性糖尿病动物模型诱发简便、来源
糖尿病动物模型
糖尿病动物模型 糖尿病是一种终生的长期性的，以不能维持正常血糖稳态为特点的代谢性疾病。糖尿病分类繁多，但最主要的有I型糖尿病和II型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）。目前认为II型糖尿病的基本机制是β细胞分泌胰岛素相对或绝对不足。动物模型被越来越多地用于研究T2DM，但是糖尿病动物模型众多，各有优劣。选择合适的动物模型对糖尿病研究至关重要。 在动物选择上,主要以哺乳动物为主,啮齿鼠类使用量最大,应用最广,主要用于药物筛选、病理改变等方面研究。家兔主要用于糖尿病性高脂血症等方面。近年来,小型猪产生兴趣,如Yucatan小型猪越来越受到重视,因为其消化系统的器官功能更接近人类,且具有自发性糖尿病倾向,只需单次注射四氧嘧啶200mg,常能诱发隐性遗传为显性遗传,发病1年内可产生眼底微血管增殖型改变等。 1.动物选择 主要以哺乳动物为主。啮齿鼠类使用量最大，应用最广；家兔主要用于糖尿病性高脂血症等方面的研究。近年来，如Yucatan小型猪因其与人类更加接近的消化系统而越来越受到重视，且小型猪有自发性糖尿病倾向。 2.几种常用的啮齿类动物模型 2.1.肥胖模型 2.1.1.瘦素相关基因改变诱导的动物模型 2.1.1.1.Lep ob/ob小鼠
背景为C57BL/6J，为位于6号染色体的Lepob等位基因突变形成自发性的纯合 子糖尿病小鼠。该小鼠从4周开始呈现出肥胖，之后体重急速增加。出现肥胖 后，该小鼠饮食过量，呈现高血糖、高胰岛素血症、妊娠能力低下、代谢低下 等特征。 2.1.1.2.Lep db/db小鼠 背景为C57BLKS/J, 为位于4号染色体的Lerpdb等位基因突变形成自发性的纯 合子糖尿病小鼠。该小鼠从3-4周开始呈现出肥胖体征.，血胰岛素从10-14天 开始增加，血糖值从4-8周开始急速增加。呈现出多饮，多食，多尿的临床表 现。血糖开始上升后, 胰岛的分泌胰岛素的β细胞消耗严重。这类小鼠平均寿命 约10个月，末梢神经系统，心血管系统，免疫系统，糖尿病性肾病等多个系 统均可观察到病理变化。 2.1.1. 3.Zucker肥胖大鼠/Zucker肥胖糖尿病大鼠 由Merck M-strain和sherman大鼠杂交而来的大鼠。其染色体的Lepr fa等位基因 突变形成自发性的纯合子糖尿病大鼠。4周开始呈现出肥胖，10周开始体重急 速增加，多伴有多食。该大鼠还有高脂血症、高胰岛素血症、高瘦素血症、妊 娠能力低下代谢低下等临床特征。该大鼠模型的脂肪细胞的数量和体积增加， 限制食物量也可以导致体重过度增加和过度的脂肪堆积。空腹时，血糖值一般 在正常范围内 2.1.2.多基因诱导的模型 2.1.2.1.KK-Aγ小鼠
小鼠糖尿病模型建立的实验设计
发育生物学课程设计 北方民族大学 小鼠糖尿病模型实验设计方案 姓名：徐飞 学号：20103465 生物技术102班
小鼠糖尿病模型实验设计方案 徐飞 （北方民族大学生物科学与技术学院，生物技术，20103465） 【摘要】糖尿病是一种常见的具有遗传倾向的葡萄糖代谢和内分泌障碍,是由于绝对性或相对性胰岛素分泌不足引起的,近半个世纪来,糖尿病患病率和死亡率有明显上升趋势,在我国已成为继心血管疾病、肿瘤之后列第三位的常见病、多发病和慢性非传染性疾病。【关键词】糖尿病；动物模型；实验设计 【Abstract】Diabetes mellitus is a common genetic glucose metabolic and endocrinal disturbance caused by insulindeficiency absolutely or relatively. In the last half century, diabetes has the increasing rates of morbidity and mortality, and has become the third common, frequently occurring and chronic noninfectious disease after cardiovascular disease and cancer. 【key words】Diabetes; Models, animal; Experimental design 引言 糖尿病(diabetesmellitus,DM)属中医学“消渴”范畴,是以多饮、多食、多尿、身体消瘦,或尿浊、尿有甜味为特征的疾病。现代医学认为,糖尿病是一种由多种病因引起的慢性代谢性疾病,是由于体内胰岛素缺乏,或拮抗胰岛素的激素增高,或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的综合征。为探清糖尿病病因,建立理想的DM动物模型是十分必要的,动物模型也可以筛选降糖药物,可以为中医药治疗糖尿病提供实验依据。 动物疾病模型主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学（包括新药筛选）研究。人类疾病的发展十分复杂，以人本身作为实验对象来深入探讨疾病发生机制，推动医药学的发展来之缓慢，临床积累的经验不仅在时间和空间上都存在局限性，而且许多实验在道义上和方法上也受到限制。而借助于动物模型的间接研究，可以有意识地改变那些在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察模型的实验结果并与人类疾病进行比较研究，有助于更方便，更有效地认识人类疾病的发生发展规律，研究防治措施。 糖尿病模型的建立方法很多,如手术法、药物法、自发性DM、转基因动物法等。国外多
DM动物模型
糖尿病（diabetes mellitus ，DM）已成为严重危害人类健康的公共卫生问题，DM及其并发症不仅严重影响糖尿病患者的生活质量，同时也是致残、致死的重要原因。因此，建立合适的糖尿病动物模型，阐明DM及其并发症的发病机制就显得尤为重要。目前，DM动物模型制备方法主要有:①手术切除胰腺;②化学药物诱导;③自发性糖尿病动物模型;④转基因动物等。 【切除胰腺的DM模型】 常采用狗、猫和大鼠等造模，全部或大部分切除实验动物的胰腺,但保存胰十二指肠动脉吻合弓。如果连续两天血糖值超过11.1mmol／Ｌ或行葡萄糖耐量试验120min时的血糖值仍未恢复到注射前水平则认为DM造模成功。其机制是全部或大部分切除胰腺后,β细胞缺如而产生永久性DM。 【化学药物诱发的DM模型】 采用链脲佐菌素腹腔注射或四氧嘧啶静脉注射可诱发DM，常用动物有小鼠、大鼠、家兔和狗。链脲佐菌素（streptozotocin STZ）的参考剂量为50～150mg／kg；四氧嘧啶（alloxan）的参考剂量为60～110mg／kg。 STZ是一种含亚硝基的化合物，进入体内可通过以下机制特异性地破坏胰岛β细胞：①STZ直接破坏胰岛β细胞：主要见于注射大剂量STZ后。STZ注射后可引起β细胞内辅酶I（NAD）的浓度下降，NAD依赖性能量和蛋白质代谢停止，导致β细胞死亡。②通过诱导一氧化氮（NO）的合成，破坏胰岛β细胞；③STZ激活自身免疫过程，进一步导致β细胞的损害：小剂量注射STZ可破坏少量胰岛β细胞，死亡的胰岛β细胞可作为抗原被巨噬细胞吞噬，产生TH1刺激因子，使TH1细胞系占优势而产生IL-2及IFN-γ，在胰岛局部促使炎性细胞浸润，并活化释放IL-1、TNF-α、IFN-γ、NO 和H2O2等物质杀伤细胞。死亡细胞又可作为自身抗原，再次递呈给抗原递呈细胞进行处理，释放细胞因子,放大细胞损伤效应，最终诱发DM[1]。 四氧嘧啶进入体内后能迅速被胰岛β细胞摄取，影响细胞膜的通透性和细胞内ATP的产生，抑制葡萄糖介导的胰岛素分泌。四氧嘧啶主要通过产生氧自由基破坏β细胞结构，导致细胞的损伤及坏死，从而阻碍胰岛素的分泌，使血清胰岛素水平降低。因四氧嘧啶同时也造成肝、肾组织中毒性损害；另外，部分采用四氧嘧啶制造的DM动物模型可自发缓解，故目前已经很少应用。 【自发性糖尿病动物模型】 该模型绝大多数采用有自发性DM倾向的近交系纯种动物,如BB（Biobreeding）鼠、NOD（non-obesity diabetes）小鼠、GK（Goto-kakisaki）鼠和中国地鼠（chinese hamster）等动物造模。自发性DM动物模型是指动物未经过任何有意识的人工处置，在自然情况下发生DM的动物模型。已用于研究的自发性DM动物约有20种，可分为两类：一类为缺乏胰岛素，起病快、症状明显，并伴有酮症酸中毒，如BB（Biobreeding）鼠、NOD（non-obesity diabetes）小鼠和LETL大鼠，它们可以作为1型DM的动物模型使用。这些动物没有肥胖，发病之初呈现胰腺炎的症状，人类组织相关性抗原（MHC）参与发病过程，这些都与人1型DM的特征相似。利用这些模型可以对人1型DM的发病机制进行深入研究。另一类为胰岛素抵抗性高血糖症，其特点是病程长，不合并酮症，为2型DM动物模型。常用的2型DM自发性动物模型有中国地鼠(Chinese hamster)、GK(Goto-Kakisaki Wistar rats)大鼠、NSY (Nagoya-Shibata-Yasuda) 鼠和OLETF大鼠。 1．1型糖尿病动物模型 1.1 BB大鼠 BB鼠是常用的1型DM动物模型，是由加拿大渥太华Biobreeding实验室培育而成。大约50%～80%BB鼠可发生DM，雄性与雌性大鼠发病率相当。BB大鼠一般于60～120日龄时发生DM，发病前数天可见糖耐量异常及胰岛炎。发病的大鼠具有1型DM的典型特征：体重减轻、多饮、多尿、糖尿、酮症酸中毒、高血糖、低胰岛素、胰岛炎、胰岛β细胞减少。需依赖于胰岛素治疗才能生存。BB大鼠另一个特点是其血液中淋巴细胞减少，易于感染。此外，BB大鼠发生淋巴细胞甲状腺炎的频率较高，其血清常可检测出抗平滑肌、骨骼肌、抗壁细胞和抗甲状腺球蛋白的自身抗体[2.3]。 1.2 NOD小鼠 NOD小鼠为一自发性非肥胖DM小鼠，其发病年龄和发病率有着较为明显的性别差异，雌鼠发病年龄较雄鼠明显提早，发病率亦远高于雄鼠，NOD小鼠3-5周龄时开始出现胰岛炎，浸润胰岛的淋巴细胞常为CD4+或CD8+淋巴细胞，于13～30周龄时发生明显DM。与BB大鼠不同的是，NOD小鼠一般不出现酮症酸中毒，无外周血淋巴细胞减少，但同样需要胰岛素治疗以维持生存。在NOD鼠胰岛炎初期，血浆和胰岛灌注液中胰岛素的基础值和对葡萄糖的反应值均减低，同
糖尿病的动物模型
糖尿病的动物模型 糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的、具有明显异质性的慢性高血糖症及其并发症所组成的综合征，并非单一病因所引起的单一疾病。糖尿病分为：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和其它特异性糖尿病。Ⅰ型糖尿病即胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对性缺乏，以往称为胰岛素依赖型糖尿病、青年发病型糖尿病，本型病因及发病是由于胰岛β细胞受到细胞介导性自身免疫性破坏。Ⅱ型糖尿病由于胰岛素抵抗并胰岛素分泌不足所致，以往称为非胰岛素依赖型糖尿病、成年发病型糖尿病，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明。其它特异性糖尿病包括，β细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化敏学制剂所致的糖尿病、感染、非常见型免疫介导性糖尿病以及有时并发糖尿病的其它遗传综合症。 手术及药物联合制作糖尿病模型 通过手术切除实验动物较易切除的胰腺钩突及体尾部,然后局部或全身应用胰腺β细胞毒性药物(1.四氧嘧啶产生超氧自由基而破坏β细胞,导致胰岛素合成减少,胰岛素缺乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。豚鼠具有抗药性。四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相,开始血糖升高,持续约2ｈ,继而因β细胞残存的胰岛素释放引起低血糖约6ｈ,12ｈ后开始持久的高血糖。2. 链脲佐菌素能够选择性损伤胰岛β细胞，引起实验性糖尿病。给猴、狗、大鼠和小鼠等注射链脲佐菌素后，血糖水平的改变也可分为三个时相：①早期高血糖相，持续约1~2小时，乃此药抑制胰岛释放所致；②低血糖相，持续约6~10小时，可能是由于胰岛β细胞破坏，大量胰岛素释放，是血糖显著降低；③24小时后出现稳定的高血糖相即糖尿病阶段，此时大部分胰岛β细胞已呈现不同程度的损伤和破坏。与四氧嘧啶糖尿病不同，链脲佐菌素引起的糖尿病高血糖反应及酮症均较缓和.),以破坏残留胰腺的β细胞,使其丧失功能,造成实验动物体内胰岛素缺乏,从而诱发实验动物出现糖尿病的临床症象。 使用这种方法克服了全胰切除所致的严重创伤和胰腺外分泌障碍的缺点,也避免了大剂量应用胰腺β细胞毒性剂给其他组织器官带来的严重损伤。
小鼠糖尿病模型建立的实验设计
V .. . .. 发育生物学课程设计 北方民族大学 小鼠糖尿病模型实验设计方案
姓名：徐飞 学号：20103465 生物技术102班
小鼠糖尿病模型实验设计方案 徐飞 （北方民族大学生物科学与技术学院，生物技术，20103465）【摘要】糖尿病是一种常见的具有遗传倾向的葡萄糖代谢和内分泌障碍,是由于绝对性或相对性胰岛素分泌不足引起的,近半个世纪来,糖尿病患病率和死亡率有明显上升趋势,在我国已成为继心血管疾病、肿瘤之后列第三位的常见病、多发病和慢性非传染性疾病。【关键词】糖尿病；动物模型；实验设计 【Abstract】Diabetes mellitus is a common genetic glucose metabolic and endocrinal disturbance caused by insulindeficiency absolutely or relatively. In the last half century, diabetes has the increasing rates of morbidity and mortality, and has become the third common, frequently occurring and chronic noninfectious disease after cardiovascular disease and cancer. 【key words】Diabetes; Models, animal; Experimental design 引言 糖尿病(diabetesmellitus,DM)属中医学“消渴”范畴,是以多饮、多食、多尿、身体消瘦,或尿浊、尿有甜味为特征的疾病。现代医学认为,糖尿病是一种由多种病因引起的慢性代谢性疾病,是由于体内胰岛素缺乏,或拮抗胰岛素的激素增高,或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的综合征。为探清糖尿病病因,建立理想的DM动物模型是十分必要的,动物模型也可以筛选降糖药物,可以为中医药治疗糖尿病提供实验依据。 动物疾病模型主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学（包括新药筛选）研究。人类疾病的发展十分复杂，以人本身作为实验对象来深入探讨疾病发生机制，推动医药学的
糖尿病动物模型
糖尿病动物模型 一．【关键词】糖尿病动物模型 目前公认糖尿病不是唯一病因的疾病,而是复合病因的综合征,与遗传、自身免疫及环境因素有关糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病的病因尚未被完全阐明。近年来，由于糖尿病的发病率上升，防治糖尿病已成为科学工作者的一个重要课题。故合适的糖尿病模型是人类研究糖尿病的重要手段。 糖尿病分为：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和其它特异性糖尿病。Ⅰ型糖尿病即胰岛β细胞破坏约占糖尿病的10%以下，常导致胰岛素绝对性缺乏，以往称为胰岛素依赖型糖尿病、青年发病型糖尿病，本型病因及发病是由于胰岛β细胞受到细胞介导性自身免疫性破坏。Ⅱ型糖尿病由于胰岛素抵抗并胰岛素分泌不足所致约占糖尿病的90%以上，以往称为非胰岛素依赖型糖尿病、成年发病型糖尿病，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明。其它特异性糖尿病包括，β细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化敏学制剂所致的糖尿病、感染、非常见型免疫介导性糖尿病以及有时并发糖尿病的其它遗传综合症。 下面我将按照糖尿病的分型，介绍相应的糖尿病动物模型。 二、Ⅰ型糖尿病动物模型的建立 （一）手术方法（胰腺切除法） 是最早的糖尿病动物模型复制方法。1890年,Mehring和Minkowski报道，在切除狗胰腺后，出现多尿、多饮、多食和严重的糖尿现象。一般选用较大的实验动物，如狗和家兔等，其次用大鼠。全部切除胰腺，可制成无胰性糖尿病动物模型，需补充外源性胰酶。全部切除胰腺，除可引起高血糖外，并可致酮症酸中毒和死亡，故一般主张切除75%～90%的胰。 （二）化学药物特异性破坏胰岛β细胞 四氧嘧啶诱发糖尿病模型 1[造模原理.]四氧嘧啶（alloxan）四氧嘧啶产生超氧自由基而破坏β细胞，导致胰岛素合成减少，胰岛素缺乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。豚鼠具有抗药性。四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相，开始血糖升高，持续约2h，继而因β细胞残存的胰岛素释放引起低血糖约6ｈ，12ｈ后开始持久的高血糖。 2【实验动物】成年小鼠，成年大鼠，小型猪，家兔，均以雄性为佳。 3【主要试剂】四氧嘧啶，用注射用水或生理盐水新鲜配制成1%~3% 4【造模评价】用四氧嘧啶诱发的糖尿病模型类似人类Ⅰ型糖尿病，方法简单，成模率高，但是具有刺激胰岛素分泌的药物及胰岛素增敏作用的药物在此模型无降低血糖作用，造模死亡率较高，同时也致肝、肾组织中毒性损害，部分动物高血糖自然缓解。 链脲佐菌素诱发大小鼠动物模型 1[造模原理]链脲佐菌素（streptozotocin,SZT）链脲佐菌素能够选择性损伤胰岛β细胞，引起实验性糖尿病。给猴、狗、大鼠和小鼠等注射链脲佐菌素后，血糖水平的改变也可分为三个时相：①早期高血糖相，持续约1～2小时，乃此药抑制胰岛释放所致；②低血糖相，持续约6～10小时，可能是由于胰岛β细胞破坏，大量胰岛素释放，是血糖显著降低；③24
II型糖尿病动物模型的制备综述
II型糖尿病家兔模型的建立 一、摘要： 糖尿病是一组由于遗传和环境因素相互作用，胰岛素相对或绝对缺乏以及靶组织对胰岛素敏感性降低（胰岛素抵抗）引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征，是一种持续高血糖为特征的、慢性、全身性代谢性疾病。其按病因学分为1型、2型、其他特殊类型糖尿病和妊娠型糖尿病;以2型为主，且其发病率呈逐年上升趋势，,病程缓慢，预防治疗仍不完善。所以动物模型在2型糖尿病研究中发挥了重要作用,对于深入研究糖尿病的发病、治疗、预防及其并发症的转归有重要意义。动物模型可以有诱导型动物模型、自发性遗传动物模型、胰腺部分切除动物模和转基因动物模型等几种常见的2型糖尿病动物模型的建立模型，本文主要就诱导型方法中的脂毒模型进行综述和评价。 二、作者单位： 湘南学院 三、作者姓名：杨某，张某、谢某、李某 四、关键字： 诱导型II型糖尿病家兔动物模型STZ脂毒模型 五、正文： 1、前言：2型糖尿病发病率呈逐年上升趋势，已严重威胁到人类健康，但其预防治疗仍 不完善。因此，建立理想的糖尿病模型对于深入研究糖尿病的发病、治疗、预防及其并发症的转归有重要意义。化学物质诱导糖尿病动物模型，是应用化学物质损伤胰腺B细胞，从而引起动物发生糖尿病。目前常用药物有四氧嘧啶（allocan,AL)和链脲佐菌素（streptozotocin,STZ),其作用机制都是选择性损伤胰腺B细胞，引起细胞坏死，导致血胰岛素不同程度下降伴血糖升高。因此主要用于复制1型糖尿病。但是研究发现用STZ处理的新生小鼠在成年后可呈现2型糖尿病的表现，血清中胰岛素水平可以不降低甚至增高，而主要表现为胰岛素抵抗和能量代谢紊乱。5天龄ICR小鼠，按100mg/kg体重腹腔注射STZ，5天后再补注STZ 60mg/kg体重，待小鼠断乳后，给予正常饲料喂养。4周后剪鼠尾采血，用罗氏血糖仪测血糖在10~15mmol/L之间，并且小鼠的肝糖原和肌糖原均降低［1］。另外有作者利用雄性2天龄Wistar大鼠腹腔注射STZ160mg/kg，8周后尿糖阳性者作为研究对象［2］进行2型糖尿病炎症反应的研究。因此，链脲佐菌素（streptozotocin,STZ)也可以用于家兔，并制备II型糖尿病模型。我们的设想就是用高脂毒模型进行II型糖尿病模型制备，并综述、分析。 2、研究对象与方法：家兔;灌胃给药法；数据统计法以及空白对照法。 3、研究原理： 单纯高脂高热量饮食：：由于2型糖尿病是遗传因素和环境因素共同作用的结果，因此近年的研究中重视了饮食的重要性，尤其是高脂、高热量的不合理的饮食结构对代谢性疾病的发生发展起着推动作用。利用脂毒性原理使对胰岛素敏感性降低（IR）的形式，再用STZ联合CFA对胰岛B细胞的损害形成胰岛素分泌不足伴IR及高血糖、高血脂。高血压的II型糖尿病模型。 4、步骤及说明： 1）长期高脂肪喂养家兔，建立脂毒性模型：取20只大小相似，年龄相近，
糖尿病动物模型复制方法研究概况
糖尿病动物模型复制方法研究概况 [摘要]糖尿病主要是以高血糖为特征的代谢性疾病，其对人体的危害仅次于癌症。不同类型糖尿病发病机理各不相同，制作糖尿病动物模型的方法也不相同，常用的方法仍然为化学药物诱导法。随着科学技术的发展，基因敲除型，自发性动物模型等实验方法也逐渐应用。各种制作方法的优势及怎样制备，了解不同动物模型的特点并应用研究，对临床上如何更好的治疗糖尿病患者意义重大。 [关键词]糖尿病；动物模型；研究概况；综述 [中图分类号]R-332 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2016）03-41-05 仅用空腹血糖指标作为新的糖尿病诊断标准是1997年美国糖尿病学会（ADA）建议提出的，即FPG<6.1mmol/L为正常人群[正常空腹血糖（NFG）]，6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L为空腹血糖升高（IFG），FPG≥7.0mmol/L为糖尿病人群（DM）。它是一种代谢性疾病，临床有1型、2型、特异性和妊娠糖尿病之分。青少年与儿童若发生糖尿病多为1型糖尿病。多以起病急，“三多一少”，乏力消瘦为特征。因为此类糖尿病的发病机制为体内胰岛素含量不足，所以需要用胰岛素控制病情。而2型糖尿病多在中
年发病，大多35岁以上，此类人体内胰岛素含量正常，但功能弱，治疗时可以利用药物刺激其分泌，但部分人仍需要胰岛素治疗。建立糖尿病模型，旨在更好的进行糖尿病及其相关疾病的研究。在实验室中如何做出糖尿病动物模型，现就各型糖尿病如何制作动物模型作以下总结。 1.手术切除胰腺法 1889年Minkowshi在手术切术大狗胰腺以后，首次制作出了多饮多食多尿及尿糖的糖尿病大狗。Kurup等也切除了BALB/c 小鼠的部分胰腺，同样诱导出类似2型糖尿病动物模型。袁晖等在1998年制作糖尿病犬模型时，手术切除大狗全部胰腺，在术后3d连续监测血糖，造模成功，血糖超过11.1mmol/L。但此种制作方法，注射量较大，死亡率较高，不能够真实的模拟糖尿病血糖情况。 2.化学药物诱导法 2.1四氧嘧啶法（Alloxan） Alloxan为一种胰岛β细胞毒剂，可以使其坏死，不能正常分泌胰岛素。通过产生H2O2等超氧自由基选择性地破坏胰岛β细胞，辅酶I含量下降，两者使得胰岛素减少发生在β细胞合成之前，最终导致血糖过高和糖尿病发生。 代小思在2011年设计实验选取健康150只SD大鼠，分别四种不同剂量经腹膜腔注射四氧嘧啶。24h后测血糖，结果显示剂量为150～160mg/kg四氧嘧啶的一组造模成。
1型糖尿病大鼠模型制备经验.
第18卷第3期2010年9月 四川解剖学杂志 SICHUAN JOURNAL OF ANATOMY Vol.18No.3 September2010 d oi:10.3969/j.is sn.1005-1457.2010.010 ?型糖尿病大鼠模型制备经验 李娜娜1马淑君2周立1 1(新乡医学院人体解剖学教研室,新乡4530032 2(新乡医学院检验系,新乡4530032 =摘要>目的探讨?型糖尿病大鼠模型制作方法和注意事项。方法一次性大剂量注射链脲佐菌素(ST Z诱导?型糖尿病大鼠模型。结果一般情况观察:大鼠多饮、多食、多尿、消瘦明显。体重:实验组在1、2、4、8、12周和对照组同期组比较有显著差异(P<0105;实验组内1、2、4、8、12周两两比较有显著差异(P<0105。尾静脉血糖:实验组在 1、2、4、8、12周和对照组同期组比较有显著差异(P<0105;实验组诱导前与1、2、4、8、12周比有显著差异(P<0105。 结论通过腹腔一次大剂量注射ST Z(55mg/kg可以严重损伤胰岛,引起与?型糖尿病相似的症状。 =关键词>链脲佐菌素;糖尿病;动物模型 =中图分类号>R332=文献标识码>A=文章编号>1005-1457(201003-30-03
Experience of Prepation for Type?Diabetic Rat Model Li Nana1Ma Shujun2Zhou Li1 1(Dep artment of H uman Anatomy,X inx iang M ed ica l Colleg e,X inx iang4530032,Ch ina 2(Dep artment of Insp ection,X inx iang M ed ic al Colleg e,X inx ian g4530032,China =Abstract>Objective T o ex plor e t he metho d of establishing ty pe?diabetic rat mo del.Methods SD r ats w ere injec-ted intraper itoneally w ith55mg/kg st reptozoto cin(ST Zonce to induce the ty pe?diabetes models.Results T he rats in ex per imenta l gr oups had ty pical t ype?diabetic symptoms,such as the incr ease of diet,drinking,urine and t he decrease of body w eig ht.Co mpa red w ith no rmal g ro ups,the weig ht o f rats was decreased sig nificantly in ex per imental gr oups(P