氯吡格雷抵抗与药物相互作用

氯吡格雷抵抗与药物相互作用

Clopidogrel resistance and drug interactions

蔡　军　综述 武　强　审校

解放军总医院 南楼临床部，北京　100853

摘要：氯吡格雷抵抗的原因很多，包括内源性和外源性机制。药物相互作用可以影响氯吡格雷向活性代谢产物的生物转化。本文就氯吡格雷抵抗与他汀类药物、质子泵抑制剂和红霉素等药物相互作用方面的研究进展进行综述。

关键词：氯吡格雷；抵抗；药物相互作用

中图分类号：R 969.2 文献标识码：A 文章编号：1005-1139(2010)05-0511-03

氯吡格雷是目前使用最为广泛，作用最为确切的抗血小板药物，但部分患者长期服用常规剂量的氯吡格雷，仍不能预防动脉粥样硬化血栓性事件发生，血小板聚集功能不能被有效地抑制，这种现象称为氯吡格雷抵抗或氯吡格雷无反应[1-3]。Nguyen等[4]总结了氯吡格雷抵抗的可能原因，包括内源性和外源性机制，药物相互作用可以影响氯吡格雷向活性代谢产物的生物转化。现将氯吡格雷抵抗与药物相互作用方面的研究进展综述如下。

1 氯吡格雷的作用机制

氯吡格雷是无活性的药物前体，进入体内经肝脏细胞色素P450混合功能氧化酶(CYP450酶)系(主要是CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19)氧化成为有活性的代谢产物，该活性产物有一个活化巯基基团，可与P2Y12(ADP的受体)的半胱氨酸残基形成二硫键，进而阻断ADP激活的血小板聚集的整个过程[5]。由于CYP3A4和CYP2C19是多种药物代谢的关键酶，包括他汀类药物和质子泵抑制剂、红霉素等，这些药物合用会产生CYP450酶系竞争性抑制，使氯吡格雷活性产物浓度下降，抗血小板作用减弱。

2 氯吡格雷抵抗与他汀类药物

他汀类药物与氯吡格雷联合应用在冠心病和其他动脉粥样硬化-血栓性疾病的防治中占有重要地位。Lau等[1]最早报道氯吡格雷抵抗与他汀类药物相关，该试验在44例经皮冠状动脉介入治疗患者中研究氯吡格雷和他汀类药物合用对血小板聚集功能的影响，结果显示，氯吡格雷应用前各组血小板平均聚集率为92%~93%，氯吡格雷应用后24h未服用他汀类药物患者的血小板平均聚集率明显降低(34%)，普伐他汀对氯吡格雷的血小板聚集率无明显影响(46%，P>0.05)，而阿托伐他汀不管剂量多少均显著影响氯吡格雷抑制血小板的聚集作用(58%~89%)；随访支架安置后6~8d，单纯氯吡格雷75mg/d治疗患者(13例)的血小板平均聚集率为41%，而氯吡格雷加阿托伐他汀治疗患者(13例)的血小板平均聚集率为74％，Neubauer等[6]研究47例PCI 患者在服用氯吡格雷(首剂300mg，维持剂量75mg/d)后的0、5和48h取血，结果显示，与对照组比较治疗组氯吡格雷抗血小板作用在负荷量后5h时相对降低29.3%，在维持期48h时相对降低16.6%，差异均有统计学意义；因此认为阿托伐他汀和辛伐他汀能降低氯吡格雷的抗血小板活性。Mach等[7]设计的药动学试验报道21位健康受试者服用氯吡格雷同时服用辛伐他汀20mg/d、氟伐他汀80mg/d、罗苏伐他汀10mg/d、普伐他汀40mg/d和阿托伐他汀20mg/d，每种他汀服用7d，换药时洗脱期为1周，期间仅服用氯吡格雷，测定受试者体外的血小板功能，结果显示除1人外，所有受试者的体外试验都显示氯吡格雷能抑制ADP诱导的血小板聚集；辛伐他汀或氟伐他汀合用能显著降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，而罗苏伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀对氯吡格雷的作用没有显著影响。但是Brophy等[8]运用多因素logistic回归分析PCI术后5d应用氯吡格雷的符合入组条件的2 927例患者，比较了PCI术后30d内发生心血管事件的患者中应用CYP3A4酶抑制药和没有使用酶抑制药的两组OR值，结果不能确定两者是否存在临床意义的相互作用。

更多的研究倾向于他汀药物与氯吡格雷之间不存在药物相互作用，或者不存在有临床意义的药物相互作用(即经CYP3A4代谢的他汀药物都能降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，但没有显著性)。Muller等[9]对77例择期PCI且未使用他汀类药物治疗的患者进行研究，患者随机接受安慰剂(12例)、西立伐他汀(5例)、阿托伐他汀(7例)、氟伐他汀(7例)、洛伐他汀(20例)、普伐他汀(20例)和辛伐他汀(6例)，氯吡格雷应用后2h和4h各组患者血小板聚集功能均显著减弱，统计学处理没有显示他汀类药物减弱氯吡格雷的抗血小板功能。Gorehakova等[10]观察阿托伐他汀和辛伐他汀应用4周以上对氯吡格雷600mg应用后2h抗血小板作用的影响，结果发现氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板的聚集作用没有受到他汀药物治疗的影响，而且流式细胞仪

收稿日期：2009-11-19 修回日期：2009-12-18

基金项目：“十一·五”军队医药卫生科研基金课题(07BJZ01) Supported by The 11th Five Years Programs for Medicine and Health Science Research of Chinese PLA(07BJZ01)

作者简介：蔡军，男，军医进修学院在读硕士，主治医师。研究方向为老年医学(心内科)。Email: caijun1998@https://www.wendangku.net/doc/f015035891.html,

通信作者：武强，南楼临床部医务部副主任。Email: china301wu qiang@https://www.wendangku.net/doc/f015035891.html,

测定的ADP刺激后的Ⅱb/IIIa(CD61)和P-选择素(CD62)的表面表达也没有差别。CREDO试验[11]入选了2 116例择期行PCI的患者，随机接受氯吡格雷术前300mg，然后每日75mg治疗1年(1 053例)，或术前接受安慰剂，然后氯吡格雷每日75mg治疗28d(1 063例)，结果显示，氯吡格雷显著降低死亡、心肌梗死和中风的危险；他汀与氯吡格雷联合治疗较单纯氯吡格雷治疗更明显地降低28d和1年的心血管事件，危险性分别降低29.2%和38.6%，CYP3A4代谢和非CYP3A4代谢的他汀比较无差异，均不会影响氯吡格雷对心肌缺血事件的疗效。北京大学董红娟等[12]对目前所发表的有关氯吡格雷抵抗与他汀类药物相互作用的临床研究和临床研究的二次分析文献共15篇进行分类分析，发现这些研究结论不一致，有12个倾向于他汀药物与氯吡格雷不存在药物相互作用。

3 氯吡格雷抵抗与质子泵抑制剂(PPI)

氯吡格雷发挥抗血小板作用需要经过细胞色素P450酶氧化为活性物质，其中CYP2C19的作用尤为重要，而大部分PPI恰好可抑制细胞色素P450酶CYP2C19活性，从而导致氯吡格雷的抗血小板活性降低，产生氯吡格雷抵抗。Juurlink等[13]评估急性心肌梗死患者联合服用氯吡格雷加PPI能否明显增加再梗死的风险，试验共入选13 636例因急性心肌梗死入院后接受抗血小板治疗的患者，平均随访69个月，该试验结果指出，同时服用氯吡格雷和PPI患者90d内再梗死的发生风险比单用氯吡格雷者增加了27%，并且随着氯吡格雷单独使用时间的延长再发心肌梗死的风险降低。目前有学者认为，由于泮托拉唑并不抑制P450酶CYP2C19活性，因此与氯吡格雷联用并不增加心肌再梗死的风险。2009年3月，《美国医学会杂志》(JAMA)发表的一项研究[14]显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。这项回顾性研究共纳入8 205例出院后服用氯吡格雷的ACS患者，多变量分析显示，同单用氯吡格雷患者相比，采用氯吡格雷加PPI 者，死亡或因ACS再入院联合终点发生危险增加(调整后的比值比为1.25)，因ACS复发而入院或血运重建的危险也增加。Sibbing等[15]对进行过PCI和支架手术的1 000例患者进行血小板功能试验(使用多极Dynabyte阻抗式血小板凝集计)，并进行双重抗血小板治疗(阿司匹林和氯吡格雷，每日75mg)，其中268例患者同时服用PPIs(162例患者服用泮托拉唑，64例患者服用奥美拉唑，42例患者服用埃索美拉唑)；其余患者不服用任何PPI；结果显示四组间血小板聚集度显著不同，奥美拉唑组血小板聚集度显著高于不服用PPI 组；泮托拉唑和埃索美拉唑组与不服用PPI组的血小板凝集度相当；多元分析显示，仅服用奥美拉唑的患者与减少氯吡格雷的作用有关联。

4 氯吡格雷抵抗与红霉素等其他药物

Lau等[1-3]报道了CYP450 3A4的抑制剂大环内酯类抗生素(如红霉素)、吡格类抗真菌药(如伊曲康唑)、选择性的免疫抑制剂(如环孢菌素)、二氢吡啶类钙离子拮抗剂等能削弱氯吡雷抗血小板聚集的能力，导致氯吡格雷抵抗；CYP450 3A4诱导剂如利福平则增强了氯吡格雷的抗血小板的能力。Lau等[1]的研究为19名志愿者，其中9名服用氯吡格雷7mg/d共6d后，洗脱期14d，然后口服红霉素250mg/d 共4d，再同时服用氯吡格雷及红霉素6d；另外14名志愿者服用利福平300mg/d，具体实验过程与红霉素试验相同，分别在第0、6、20、24、30d检测血小板的聚集程度；第三组8名志愿者在口服氯吡格雷450mg前及服用后2h进行红霉素呼吸试验(验证CYP 3A4受抑制程度)及血小板聚集度的检测，经过14d的洗脱期，再给予醋竹桃霉素(强CYP3A4抑制药)500mg，1h后再服用氯吡格雷450mg，此后2h进行红霉素呼吸试验及血小板聚集度的检测；结果发现红霉素削弱了氯吡格雷的抗血小板聚集能力(55%±12% vs 42%±12%，P<0.002)。醋竹桃霉素抑制氯吡格雷的抗血小板作用更为明显(78%±18% vs 45%±18%，P<0.000 3)。而利福平则增强了氯吡格雷的抗血小板聚集能力(33%±18% vs 56%±20%，P=0.001)。

5 结语

理论上，所有经肝脏CYP3A4、CYP2C19酶代谢的药物，包括他汀类药物和质子泵抑制剂、红霉素等和氯吡格雷代谢活化之间，可能存在底物水平的竞争，其结果可能会影响氯吡格雷的抗血小板作用，导致氯吡格雷抵抗。尽管部分体外试验显示经CYP3A4代谢的多种药物能减弱氯吡格雷的抗血小板作用，但临床研究尚没有观察到这种作用对预后的影响。多种因素影响着氯吡格雷抵抗与药物相互作用。具体包括：1)人体肝脏有丰富的CYP3A4和CYP2C19表达，临床剂量药物和氯吡格雷的血药浓度远没有达到CYP3A4和CYP2C19的饱和浓度，而且它们均不是CYP3A4的特异性强激动药或抑制药；2)氯吡格雷可能由多种CYP450同功酶系统所激活而不仅局限于CYP3A4和CYP2C19；3)体外测定血小板功能的试验具有局限性，检验血小板活性的方法很多但是目前没有统一、简便、可靠的方法评价抗血小板药物对血小板功能的抑制作用；4)研究结果的差异可能与研究的设计、血小板功能的评价方法、氯吡格雷和药物使用的剂量以及样本量较小有关。在没有前瞻、随机对照临床试验充分评价它们对血小板功能和临床预后的作用及二者的关系以前，应用不经CYP3A4和CYP2C19代谢的药物和氯吡格雷的相互影响可能会更小、临床应用也相对安全。

参考文献

1 Lau WC，Waskell LA，Watkins PB，et al. Atorvastatin reduces the

ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation：a new drug-drug interaction［J］. Circulation，2003，107（1）：32-37．

2 Serebruany VL，Malinin AI，Callahan KP，et al. Statins do not

affect platelet inhibition with clopidogrel during coronary stenting［J］.

Atherosclerosis，2001，159（1）：239-241 ．

3 Lau WC，Gurbel PA，Watkins PB，et al. Contribution of hepatic

cytoehrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance［J］. Circulation，2004，109（2）：166-171．

4 Nguyen TA，Diodati JG，Pharand C. Resistance to clopidogrel a

review of the evidence［J］. J Am Coll Cardio1，2005，45（8）：

1157-l164.

5 Clarke TA，Waskell LA. The metabolism of clopidogrel is catalyzed

by human cytochrome P450 3A4 and is inhibited by atorvastatin［J］.

Drug Metab Dispos，2003，31（1）：53-59.

6 Neubauer H，Gunesdogan B，Hanefeld C，et al. Lipophilic statins

interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function-

a flow cytometry study［J］. Ear Heart J，2003，24（19）：1744-

1749.

7 Mach F，Senouf D，Fontana P，et al. Not all statins interfere with

clopidogrel during antiplatelet therapy［J］. Eur J Clin Invest，2005，35（8）：476-481.

8 Brophy JM，Babapulle MN，Costa V，et al. A pharma

coepidemiology study of the interaction between atorvastatin and clopidogrel after pereutaneous coronary intervention［J］. Am Heart J，2006，152（2）：263-269.

9 Muller I，Besta F，Schulz C，et al. Effects of statins on platelet

inhibition by a high loading dose of clopidogre1［J］. Circulation，2003，l08（18）：2195-2197.

10 Gorehakova 0，von Beckerath N，Gawas M，et al. Antiplatelet

effects of a 600mg loading dose of clopidogrel are not attenuated in

patients receiving atorvastatin or simvastatin for at least 4 weeks prior to coronary artery stenting［J］. Eur Heart J，2004，25（21）：1898-1902.

11 Saw J，Steinhubl SR，Berger PB，et al. Lack of adverse

clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized，placebo-controlled clopidogrel tria1［J］.

Circulation，2003，108（8）：921-924.

12 董红娟，刘治军，傅得兴. 他汀药物对氯吡格雷抗血小板活性

影响的研究进展［J］. 中国药师，2009，12（3）：324-327.

13 Juurlink DN，Gomes T，Ko DT，et al. A population-based study of

the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel ［J］. CMAJ，2009，180（7）：713-718.

14 Ho PM，Maddox TM，Wang L，et al. Risk of adverse outcomes

associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following cute coronary syndrome［J］. JAMA，2009，301（9）：937-944.

15 Sibbing D，Morath T，Stegherr J，et al. Impact of proton pump

inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel［J］. Thromb Haemost，2009，101（4）：714-719.

风湿病相关肺间质纤维化的中医诊治研究

Diagnosis and treatment of rheumatic disease-related pulmonary interstitial fibrosis in traditional Chinese medicine

王　勇1,2，马玉琛2，李　敏1，刘玉霞3　综述

1军医进修学院学员队，北京　100853；2252医院 中医科，河北保定　071000；366069部队医院，河北保定　071000

摘要：风湿病相关的肺间质纤维化属中医学上的肺痹，《内经》时期对其就有详细的描述。其发病机制复杂，治疗难度大，预后差；我们整理历代医家对该病诊断、治则、治法，为临床治疗提供诊治思路，以控制疾病发展，提高患者生活质量。关键词：风湿性疾病；肺纤维化；中医学说

中图分类号：R 2.031 文献标识码：A 文章编号：1005-1139(2010)05-0513-03

风湿病相关的肺间质纤维化，是风湿病的肺部表现，大多发生于风湿病之后，少数先于风湿病出现。风湿病在传统医学上归于痹证范畴，包括五体痹和五脏痹。肺痹属五脏痹之一，主要为外邪痹阻肺气而形成。肺痹与风湿病相关的肺间质纤维化，在病理特点、临床症状、病情进展上极为相似；风湿病相关的肺间质纤维化即是中医学的肺痹。

1 历代对肺痹病因、病机、病状、预后的论述

肺痹首见《内经》，《素问·痹论》[1]曰:“五脏皆有所合，病久而不去者，内舍于其合也，…皮痹不已，复感于邪，内舍于肺，……”又云：“凡痹之客五脏者，肺痹者烦满喘而呕，淫气喘息，痹聚在肺…其入脏者死”。《素问·玉机真脏论》[2]“风寒客于人，使人毫毛毕直，皮肤闭而为热，…弗治，病入舍于肺，名肺痹，发咳上气。”《素问·四时刺逆从论》[3]“少阴有余，病皮痹瘾疹，不足病肺痹。”论述了肺痹的病因“风寒湿三气杂至，合而为痹，皮痹不已，内舍于肺”；病机“积气在胸，病性为虚，除本脏自病外，与少阴肾脏虚损有关”及症状“肺痹者，烦满喘而呕”；预后不良“淫气喘息，痹聚在肺…其入脏者死”。当时已认识到肺痹属痹证之一。肺痹的发生与肺肾不足，尤其与肺虚有关。

张仲景在《金匮要略》[4]云：“风湿相搏，骨节疼烦掣痛，不得屈伸，近之则剧痛，汗出短气…”。论及湿痹、历节等病可见短气；说明风湿等邪侵犯人体为病，不仅可在肌表、经络、关节，亦可影响肺脏。王冰注[5]曰：“足少阴脉从肾上贯肝鬲入肺中，… 不足病肺痹也。”说明肾虚可导致肺痹。 张景岳在《类经》[5]中指出“痹者，闭也，风寒湿三气杂至，则壅闭经络，气血不行而病为痹”。林珮琴在《类

收稿日期：2009-10-26 修回日期：2009-11-06

基金项目：“十一·五”军队中医药重大临床攻关课题(2006011003) Supported by the 11th Five Years Programs for Science and Technology Development of Chinese PLA(2006011003)

作者简介：王勇，男，军医进修学院硕士研究生，主治医师。从事中西医结合风湿病专业。Email: 19941111wang@https://www.wendangku.net/doc/f015035891.html,

氯吡格雷抵抗的机制

氯吡格雷抵抗的机制 2 环境因素 2.1药物相互作用 2.1.1 他汀类药物 关于他汀类药物对氯吡格雷的影响研究比较多，争议也比较多。Mach等的研究表明部分他汀类药物，包括辛伐他汀、氟伐他汀会对CYP3A4产生竞争性抑制，导致氯吡格雷活性产物浓度水平下降，降低其作用，但阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等却无明显影响31。Hong等进一步研究也表明，对ACS患者，合用阿托伐他汀10mg或40mg（低剂量与中等剂量）并不影响氯吡格雷作用效果32。但Trenk等的研究却发现辛伐他汀对氯吡格雷600mg 负荷剂量的作用效果无明显影响且不影响PCI临床疗效，当然，也有人认为这与氯吡格雷的负荷剂量有关9。同样，Zurn33、Shen34、Blagojevic35、Bhindi36等的研究均认为他汀类药物对氯吡格雷的作用没有明显的影响。有意思的是，Motovska等的队列研究甚至发现持续使用他汀类药物可以使氯吡格雷的抗血小板作用更加有效37。因此，他汀类药物与氯吡格雷疗效之间的关系可能不仅仅在于CYP3A4，还有其他复杂的机制需要进一步研究。 2.1.2 钙离子拮抗剂（CCBs） 近来研究认为CCBs可以通过CYP3A4对氯吡格雷活性产生影响。该研究包括二氢吡啶类、和非二氢吡啶类（地尔硫卓）CCBs，二氢吡啶类CCBs是CYP3A4的底物，而地尔硫卓则是CYP3A4的抑制剂，通过研究发现，服用CCBs的患者血小板活性指数明显高于不服用者，在调整其他因素前后，服用组临床终点事件发生率也明显高于不服用组。该研究证实CCBs可能会阻止氯吡格雷被代谢成活性形式，但因为实验结果的分析可能会被CCBs 适应症干扰，其临床相关性颇受质疑，需要进一步的前瞻性随机研究38。 2.1.3 质子泵抑制剂（PPIs） PPIs是通过抑制CYP2C19蛋白对氯吡格雷反应性产生影响，但影响结果不尽一致。Gilard等在一项随机、双盲研究中证实，同时服用奥美拉唑可以降低氯吡格雷的作用效果39，Ho等在一项回归性队列研究中发现同时服用氯吡格雷和PPIs的患者，在全因死亡率、因ACS再住院的的可能性要比单用氯吡格雷的患者明显增高，但该研究中主要使用的PPI是奥美拉唑，服用其他PPIs的例数较少40。然而，Siller-Matula等却发现，服用泮托拉唑或埃索拉唑与氯吡格雷作用下降无明显相关性41。在较近的一项大样本研究中，Juurlink等人发现，同时服用PPIs与90天内、1年内心肌梗死再发有关（泮托拉唑以及H2RA却是例外），但与任何时间的死亡发生率无明显相关性42。

氯吡格雷说明书

硫酸氯吡格雷片说明书 产品名称硫酸氯吡格雷片 英文名称Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets 用途分类心脑血管类/其它 主要成份 本品主要成分是硫酸氯吡格雷 用途预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心脑及其它动脉的循环障碍疾病 用法用量 口服可与食物同服也可单独服用每日一次每次二片 产品说明【药理作用】本品为血小板聚集抑制剂能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物从而抑制血小板的聚集本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集不影响磷酸二酯酶的活性本品通过不可逆地改变血小板ADP 受体使血小板的寿命受到影响 【不良反应】偶见胃肠道反应（如腹痛消化不良便秘或腹泻）皮疹皮肤粘膜出血罕见白细胞减少和粒细胞缺乏 【禁忌症】1 对本品成分过敏者禁用； 2 近期有活动性出血者（如消化性溃疡或颅内出血等）禁用 【注意事项】1 使用本品的病人需手术时应告知外科医生； 2 肝脏损伤、有出血倾向患者慎用； 3 由于对妊娠及哺乳期妇女没有足够的临床研究，对妊娠妇女只有在必须应用时才可应用。动物研究本品可进入乳汁，所以应以用药对哺乳期妇女的重要性来决定是否停止哺乳还是停药； 4 肾功能不全及老年患者使用本品时不需调整剂量； 5 儿科使用：尚没有儿童用药的安全性资料； 6 如急需逆转本品的药理作用可进行血小板输注。 【药物相互作用】1 阿斯匹林：本品增加阿斯匹林对胶原引起的血小板聚集的抑制效果长期合并用药的安全性无进一步的研究资料 2 肝素：健康志愿者研究表明本品与肝素无相互作用但合并用药时应小心 3 非甾体抗炎药（NSAIDs）：健康志愿者同时服用本品和萘普生胃肠潜血损失增加故本品与NSAIDs合用时应小心

氯吡格雷地说法、解释法

一）抗血小板药 1、氯吡格雷的个体化治疗 氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。 氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经 PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。 (1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗 CPIC指南建议： 1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方法， 注意出血风险； 2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普 拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其 他替代治疗。 3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普拉 格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其他 替代治疗。 (2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗 转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。 因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗 若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。 1)GG纯合，氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯吡

冠心病治疗中应用氯吡格雷的临床效果以及用药后的不良反应情况

冠心病治疗中应用氯吡格雷的临床效果以及用药后的不良反应情况 发表时间：2019-09-20T17:29:18.593Z 来源：《健康世界》2019年10期作者：全萍芝 [导读] 对冠心病患者实施阿司匹林联合氯吡格雷治疗，治疗效果较好，且不良反应发生率较低，值得研究。 云南省德宏州陇川县中医医院 678704 摘要：目的：分析冠心病治疗中应用氯吡格雷的临床效果以及用药后的不良反应情况。方法：以140例冠心病患者为研究对象，70例给予阿司匹林等药物常规治疗的为对照组，70例实施阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗的为观察组，对两组患者的血小板凝血指标、不良反应发生情况和治疗总有效率进行对比。结果：经过治疗后，观察组患者的凝血指标情况明显好于对照组患者，差异显著，具有统计学意义（P<0.05）。对照组中的不良反应发生率为22.85%，治疗总有效率为82.86%。观察组的不良反应发生率为5.71%，治疗总有效率为95.71%。具有统计学意义（P<0.05）。结论：对冠心病患者实施阿司匹林联合氯吡格雷治疗，治疗效果较好，且不良反应发生率较低，值得研究。 关键词：冠心病；氯吡格雷；临床疗效 冠心病是老年人最常见的疾病之一，是影响人民健康和长寿的主要疾病。据调查，我国人民疾病死亡的原因，占比较大的则是冠心病等心血管疾病。针对冠心病的治疗，手段主要有药物、微创及手术治疗，根据患者的冠心病病情选择合适的治疗方式，使病人得到最佳的治疗[1]。本文选择140例冠心病患者为研究对象，来分析和研究治疗冠心病疾病的有效手段。现将报告汇报如下。 1 资料与方法 1.1一般资料 选取2017年5月至2018年6月期间在我院进行治疗的冠心病患者140例为研究对象，将其随机分为对照组和观察组，各70例。对照组中，男性患者37例，女性患者33例，年龄为41-80岁，平均年龄为（57.3±13.5）岁；患者病程为1-6年，平均病程为（4.2±1.9）年；疾病类型：28例患者为稳定型心绞痛、17例患者为不稳定型心绞痛，剩余混合型心绞痛患者有25例。观察组中，男性患者36例，女性患者34例，年龄为42-80岁，平均年龄为（57.5±13.4）岁；患者病程为1-7年，平均病程为（4.3±1.8）年；疾病类型：稳定型心绞痛患者有27例、不稳定型心绞痛患者有16例，剩余混合型心绞痛患者有27例。研究对象已排除患有高血压、肝肾功能障碍、血液系统疾病和精神病史的患者，并获得患者及患者家属的同意。对两组患者的性别、年龄、病程和疾病类型等一般资料进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），值得对比研究。 1.2 方法 对两组患者均进行药物治疗，对照组口服阿司匹林肠溶片（100mg×48片沈阳奥吉 H20065051），使用剂量为一次100mg，一天一次；阿托伐他汀（10mg×7片辉瑞制药 H20051407）10mg，一天一次。 观察组患者在对照组治疗方案基础上给予硫酸氢氯吡格雷片（75mg×7片乐普药业 H20123116），一天一次，一次75mg。 1.3观察指标 对两组患者在治疗前后的血小板凝血指标进行对比，包括PT、TT、FIB等治疗。对两组患者在使用药物后出现的不良反应发生情况和治疗总有效率进行对比。 1.4 统计学分析 将所有数据选择SPSS19.0统计学软件进行分析，其中，计量资料运用T检验，用X±S表示计量资料；计数资料运用卡方检验，用%表示计数资料。P<0.05表示差异显著，具有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患者治疗前后的血小板凝血指标对比 使用药物治疗前，两种患者的PT、TT和FIB等血小板凝血指标等对比无差异统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组患者的凝血指标情况明显好于对照组患者，差异显著，具有统计学意义（P<0.05）。结果见表1： 3 讨论 冠心病的发生，是因冠状动脉的狭窄和闭塞导致的，主要临床表现为心肌缺血。在临床上，此疾病的治疗主要以缓解症状和改善预后为主，而药物治疗是冠心病治疗治疗的基石，核心是抗血小板和调脂治疗[2]。但是，治疗冠心病的药物有很多，一是缓解症状的药物，例如硝酸类药物、钙离子拮抗剂，另一类则是改善预后的药物，包括抗血小板药物和阿司匹林等，能够有效改善心肌代谢的药物。在抗血小板药物中，目前使用最多的是阿司匹林，能够有效抑制血小板聚成，防止血栓形成，在治疗脑血栓、冠心病和心肌梗塞等疾病方面均有重要意义。但是，长期用此药进行疾病治疗，易导致患者出现恶心呕吐、上腹部疼痛和不适等情况，甚至还会导致患者出现中枢神经系统疾病和过敏反应。而氯吡格雷作为用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病的药物，口服吸收速度较快，可抑制血小板聚集，且副作用较小[3]。而且阿司匹林与氯吡格雷二者联用，起到双联抗血小板效果，疗效更加显著。在本文研究中，采取阿司匹林治疗的对照组患者中，治疗后的PT、TT和FIB等血小板凝血指标明显不如实施氯吡格雷治疗的观察组患者。同时，对照组中共有16例患者出现不良反应，不良反应发生率为22.85%，明显高于观察组患者的5.71%。对照组的治疗总有效率为82.86%，明显低于观察组患者的

氯吡格雷抵抗

氯吡格雷抵抗 随着社会的发展及人民生活水平的提高，冠心病（coronary artery disease，CAD）的发病率及死亡率明显升高，目前已成为威胁我国人民身体健康的重要疾病，急性冠脉综合症（acute coronary syndrome，ACS）是冠心病的重要类型，包括不稳定心绞痛（unstable angina，UA）、ST段抬高型心肌梗死（ST- elevition myocardia infarction）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevition myocardia infarction）。急性冠脉综合症发生的共同病理生理机制是不稳定的粥样硬化斑块破裂引起的血小板活化、聚集，以致凝血系统激活和血栓形成，进而导致心肌的缺血性损伤。具体机制是，机械或自发因素导致动脉粥样硬化斑块破裂，血管内皮下胶原暴漏于循环血液中，引发血小板粘附，聚集的血小板激活血小板的活化，释放二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP），其诱导更多的血小板聚集，导致激活血小板凝血瀑布反应。 氯吡格雷作为一种新型的抗血小板治疗药物，其本身是一种无活性的前体药，需要经肝脏细胞色素酶（cytochrome CYP）P450系统（CYP2C19，CYP3A4）代谢转化成有活性的代谢底物，与血小板表面的ADP P2Y12受体特异性的不可逆的结合，从而抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成，发挥抗血小板治疗作用。在接受 PCI治疗期间动脉血栓形成是急性冠脉综合症及动脉血栓事件发生主要原因，血小板的活化聚集是血栓形成重要病理机制，研究证明单独使用氯吡格雷能有效阻止动脉粥样硬化性血管疾病患者缺血性事件发生，其联合阿司匹林这一抗血小板治疗方案，可明显减少PCI术后患者亚急性血栓发生率及非ST段抬高型急性冠脉综合症心血管事件，然而，在所有患者中氯吡格雷的抗血小板效应是不一致的。相关研究表明，部分患者虽服用氯吡格雷但仍然存在较高的心血管事件发生率，即所谓的氯吡格雷抵抗，指未能充分抑制血小板聚集导致支架内血栓形成等严重不良事件发生，Muller等发现在105例接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗患者中有5％发生支架内血栓，原因可能为氯吡格雷低或无反应，因此提出了氯吡格雷抵抗的概念；Jaremo等发现接受 PCI治疗的稳定性心绞痛患者对同等剂量氯吡格雷反应性不一；Lepantalo等研究观察 50例PCI治疗患者，结果显示：8％患者无反应约并有40％患者对氯吡格雷反应较差。多个文献资料表明氯吡格雷的反应不一及效果在部分患者不肯定，且差别较大，因此本文以目前相关研究对氯吡格雷抵抗定义、检测方法、发生机理、临床意义、处理对策等进行文献综述探讨。 1. 氯吡格雷生物学效应及血小板聚集 氯吡格雷是一种新型的抗血小板药物，属噻吩并吡啶类，高选择性二磷酸腺苷 ADP P2Y12受体拮抗剂，本身无生物学活性，是一种前体药物，需经肝脏细胞色素酶P450（CYP450）系统氧化代谢成活性代谢底物，仅仅小部分的氯吡格雷被 CYP450酶系统代谢，约85％氯吡格雷被酯酶水解成羧酸衍生物参与循环中。氯吡格雷在CYP3A4及CYP3A5作用下氧化成一个开放的噻吩环和一个含有羧基巯基共同集团，此集团与结合在血小板表面的ADP受体的两

氯吡格雷相关中国专家共识推荐

氯吡格雷相关中国专家共识推荐 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识（修订案）节选 急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组 急性冠脉综合征患者治疗现状 近年来，急性冠脉综合征（ACS）领域的临床试验证据越来越丰富，指南不断推陈出新。但是临床实践与指南仍然存在很大差距。ACS患者的住院病死率和远期病死率仍然高达6%和12%。首先，指南依据的大规模临床研究排除了合并多种疾病的患者，而其中很多是高危患者。其次，受到各种因素的影响，并非所有患者均能接受指南推荐的最佳治疗策略。 中国ACS患者治疗现状与国外相似，ACS诊断、危险分层和治疗均较指南有很大差距。氯吡格雷的使用率三级医院为63%，二级医院仅36.5%。在中国32家医院进行的TREAD研究初步分析显示，正确使用负荷剂量氯吡格雷300 mg 的比例不到20%。出院时所有患者使用指南推荐的治疗药物均较住院期间下降，双重抗血小板治疗的比例<50%。 临床试验和实践均提示部分高危ACS患者没有接受血运重建治疗，而且药物治疗也明显不足。我们应该重视对ACS患者进行危险分层，同时对接受药物治疗的患者应遵循指南推荐给予最佳治疗。 本共识的目的是强化和规范ACS患者的抗血小板治疗，治疗建议只适用于采用药物治疗的ACS患者。 氯吡格雷及其治疗建议 噻吩吡啶类药物（噻氯匹定和氯吡格雷）为血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，不可逆地抑制血小板ADP受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。但氯吡格雷的耐受性更好，安全且服药方便，骨髓毒性较低，基本取代噻氯匹定。主要不良反应为出血（严重出血事件的发生率为 1.4%）、胃肠道不适、皮疹、头痛、眩晕、头昏和感觉异常，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒。氯吡格雷导致中性粒细胞减少和血栓性血小板减

氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应

氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应 发表时间：2016-03-08T13:49:08.393Z 来源：《健康世界》2015年18期作者：张恩宏[导读] 河北省沧州市沧县张官屯乡卫生院在冠心病临床治疗中应用氯吡格雷的效果优于噻氯匹定，可有效降低血小板凝集率，且安全性高，值得推广。河北省沧州市沧县张官屯乡卫生院 061000 摘要：目的分析氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应。方法本研究选取2014年1月至2015年4月67例冠心病病人为对象，将其随机分组。噻氯匹定组病人采用噻氯匹定治疗，氯吡格雷组病人采用氯吡格雷治疗。对比治疗后24小时血小板凝集率和不良反应。结果治疗后24小时噻氯匹定组血小板凝集率为（32.24±3.13）%，氯吡格雷组血小板凝集率为（12.34±3.24）%。采用卡方检验分析进行数据统计，氯吡格雷组血小板凝集率明显低于噻氯匹定组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均无明显不良反应（P＞0.05）。结论在冠心病临床治疗中应用氯吡格雷的效果优于噻氯匹定，可有效降低血小板凝集率，且安全性高，值得推广。关键词：氯吡格雷；冠心病；效果；不良反应 冠心病也即冠状动脉粥样硬化导致的心脏疾病，其临床表现为血管腔狭窄和阻塞，病人在发病后出现缺血缺氧坏死现象。在治疗上，抗血小板凝集是冠心病发展与恶化的关键控制措施。本研究分析了氯吡格雷用于冠心病治疗的效果以及不良反应，现将结果报告如下。 1.资料和方法 1.1一般资料 本研究选取2014年1月至2015年4月67例冠心病病人为对象，将其随机分组。噻氯匹定组病人33例，包括男病人17例，女病人16例；岁数50岁～78岁，平均岁数（61.45±11.27）岁；体质量52kg～85kg，平均体质量（65.68±10.34）kg；冠心病发病年限2年～15年，平均发病年限（8.58±2.04）年。氯吡格雷组病人34例，包括男病人18例，女病人16例；岁数48岁～80岁，平均岁数（61.67±11.18）岁；体质量51kg～85kg，平均体质量（64.67±10.23）kg；冠心病发病年限1年～16年，平均发病年限（8.78±2.23）年。 对两组病人的一般资料进行统计学分析，发现其在男女比例、岁数、体质量、冠心病发病年限等方面差异无统计学意义（p＞0.05），可比性良好。 1.2治疗方法 噻氯匹定组病人采用噻氯匹定（商品名：盐酸噻氯匹定片；国药准字H10950091；天津中新药业集团股份有限公司新新制药厂）治疗，口服：一次1片（0.25g），一日1次，就餐时服用。 氯吡格雷组病人采用氯吡格雷治疗（商品名：硫酸氯吡格雷片；国药准字H20000542；深圳信立泰药业股份有限公司）。口服，每日一次，每次二片。 治疗24小时后对两组血小板凝集率进行对比。 1.3数据处理 将本研究中所涉及数据采用SPSS18.0软件进行统计学分析。计量资料对比分析采用t检验，以x±s表示。P＜0.05表示差异有统计学意义。 2.结果 治疗后24小时噻氯匹定组血小板凝集率为（32.24±3.13）%，氯吡格雷组血小板凝集率为（12.34±3.24）%。采用卡方检验分析进行数据统计，氯吡格雷组血小板凝集率明显低于噻氯匹定组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均无明显不良反应，均各有1例出现轻微 恶心（P＞0.05）。具体数据见表1。 3.讨论 冠心病发病机制复杂，因素较多。主要跟粥样硬化后斑块出现破裂导致急性血栓形成相关。冠心病发生和疾病进展很大程度上跟血小板活化相关，因此治疗时关键要给予抗血小板治疗。 氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受体拮抗剂，其自身并没有活性，但在肝脏代谢后可达到抗凝作用，其可以选择性抑制血小板P2Y12受体和ADP的结合，将GPIIb/a和纤维蛋白原结合阻断，并对血小板活化进行扩增，在用药两小时后可以发挥药效。研究表明，氯吡格雷治疗冠心病效果显著，且不良反应少，偶见胃肠道反应。 本研究中应用氯吡格雷者术后血小板凝集率明显低于应用噻氯匹定者，且均无严重不良反应，这一结果表明：在冠心病临床治疗中应用氯吡格雷的效果优于噻氯匹定，可有效降低血小板凝集率，且安全性高，值得推广。 参考文献：[1] 马萍，马巧红，刘志军等.氯吡格雷对冠心病患者血清血管扩张刺激磷蛋白磷酸化水平的影响[J].天津医药，2014，26（11）：1135-1137. [2] 马巧红，徐清斌，张波涛等.不同剂量氯吡格雷对冠心病患者血清 sCD40 L水平的影响[J].广东医学，2014，18（7）：1102-1104. [3] 马维军，王海燕.通心络联合氯吡格雷治疗对冠心病心绞痛临床症状及血流动力学的影响[J].中国老年学杂志，2015，22（5）：1197-1199.

氯吡格雷

氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。 主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。 氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。 氯吡格雷反应多样性的定义：？ CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。 CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面： 1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性 所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。这种多态性是导致编码的蛋白质（尤其是酶）生物活性产生差异的重要原因。细胞色素P450 酶系中多种代谢酶具有基因多态性，CYP2C19为其中之一。 CYP2C19酶主要在肝细胞微粒体中编码生成，主要存在于肝细胞中，具有明显的器官特异性。CYP2C19基因序列位于人类第10号常染色体上，整个蛋白质分子由490个氨基酸组成，分子量约55933，其中全部顺序包括9个外显子和8个内含子，序列已清楚，具有明显的分

氯吡格雷用药监护

氯吡格雷抵抗的药学监护 急性冠脉综合征( acute coronary syndrome，ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的标准治疗方案中，氯吡格雷因能明显降低支架内血栓形成的风险，成为必不可少的一线用药。但近年研究表明，并非所有的患者使用氯吡格雷常规剂量就能得到相同的或理想的临床获益，部分患者血小板仍未得到充分抑制，PCI 术后短期(中远期)支架内急性(亚急性)血栓形成，导致围术期血栓事件的发生，“氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)” 问题日益引起人们的关注，因此，发生血栓事件的患者如何进行药学监护是心血管临床药师应该关注的问题。 1.内在因素的药学监护 对欲行择期PCI 术的患者，尤其冠脉多支病变或多次行PCI 术的患者，在具备监测条件情况下，临床药师可建议进行相关基因检测，由于氯吡格雷在肝内主要由CYP2C19、CYPlA2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9 等基因编码同工酶参与代谢，部分患者存在CYP2C19 和P2Y12 基因多态性，CYP3A4 基础活性低、血小板激活途径的增加导致血小板高反应性以及炎性因子等影响，研究发现CYP2C19 等位基因携带者比野生型基因携带者更易发生CR。研究认为CYP3A5 基因多态性是服用氯吡格雷患者发生动脉粥样硬化血栓形成事件的一个预测因素。通过相关基因型的检测，从而确定患者是否为慢性代谢型或存在缺失型等位基因，通过测算氯吡格雷的初始剂量，或对已长期服用氯吡格雷仍发生血栓事件的患者调整用药，帮助临床医生确定最佳抗血小板治疗方案，从而实现患者个体化抗血小板治疗，避免急性血栓事件的发生 2 外在因素的药学监护 2.1 高危因素的药学监护： 高龄女性、高体重指数、糖尿病及胰岛素抵抗，是导致CR的三个独立危险因素。年龄虽是不可抗拒的危险因素，但可提示临床药师重点关注老年尤其绝经后女性，体重指数超过25 kg/m 2的患者由于超重导致剂量相对不足，合并高血糖、糖尿病的患者发生血小板高反应的风险是不合并者的数倍，胰岛素抵抗的肥胖患者中氯吡格雷的抗血小板作用明显受限。临床药师加强此类高发人群的健康教育，指导其进行有效的血糖控制，建议其积极改变生活方式，鼓励肥胖患者适当运动、控制体重和腰围，帮助其制订健康计划，提倡低盐低脂饮食，降低CR的发生。 严重的肝功能损害患者，由于凝血因子合成障碍，往往增加出血的危险，不宜使用。患有慢性肝脏疾病，肝脏对氯吡格雷的代谢减慢；患有慢性消化道疾病时，肠道对氯吡格雷

氯吡格雷治疗急性脑梗死的临床疗效及抗炎作用机制

氯吡格雷治疗急性脑梗死的临床疗效及抗炎作用机制 发表时间：2013-04-28T11:21:35.450Z 来源：《医药前沿》2013年第8期供稿作者：陈利群刘树佳陈芳瑾[导读] 由此可见，氯吡格雷治疗急性脑梗死安全有效，且有良好的抗炎作用。 陈利群刘树佳陈芳瑾（东莞市道滘医院药剂科 523176）【摘要】目的：分析急性脑梗死患者使用氯吡格雷治疗疗效及抗炎作用机制。方法：选取我院收治的急性脑梗死患者52例，随机分为常规治疗组（常规组）和加用氯吡格雷治疗组（氯吡格雷组）各26例，观察两组的治疗效果、抗炎效果及不良反应情况。结果：氯吡格雷组总有效率93.31%明显优于常规组73.07%（P<0.05）；两组患者的C反应蛋白、IL-6及IL-8均较治疗前明显下降。而氯吡格雷组降低较常规组更为明显，P<0.05，有统计学意义。两组不良反应比较未见出院（P＞0.05）。结论：氯吡格雷治疗急性脑梗死安全有效，且有良好的抗炎作用。 【关键词】氯吡格雷急性脑梗死抗炎机制 【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）08-0181-02 急性脑梗死是发病率较高的脑血管病之一，且发病人数有逐年递增的趋势。本病的高发人群为中老年人。由于本病发病突然，病情变化快，极易威胁患者的生命安全，即使经积极治疗挽救了患者的生命，但往往也会遗留有不同程度的神经功能缺失症状。虽然随着目前医疗技术的发展，应用于治疗本病的治疗手段也较多，但是药物治疗仍是治疗本病最主要的方法，且临床有多种治疗本病的药物，治疗效果各不相同。本研究对我院应用氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效及抗炎作用机制进行研究。报告如下： 1 资料与方法 1.1 一般资料选取于我院就诊，时间在2011年1月-2012年3月的急性脑梗死患者共52例，所有患者均按第4届全国脑血管病会议制定诊断标准且经头CT证实为急性脑梗死。随机将患者分为常规治疗组（常规组）和加用氯吡格雷治疗组（氯吡格雷组）各26例。其中，常规组男性17例，女性9例；年龄43—72岁，平均（53.9±8.2）岁；发病时间为6-22小时，平均（1 2.7± 3.8）小时；合并高血压12例，糖尿病8例；氯吡格雷组男性16例，女性10例；年龄42—74岁，平均（5 4.3±7.8）岁；发病时间为7-24小时，平均（13.1±4.2）小时；合并高血压14例，糖尿病10例。两组患者个基础因素比较未见明显差异（p>0.05）。 1.2 治疗方法常规组予甘露醇125ml日一次静点、阿司匹林0.1日一次口服、疏血通4ml入250ml生理盐水日一次静点治疗。氯吡格雷组在常规组治疗的基础上加用氯吡格雷75mg日一次口服治疗。两组疗程均为14天。同时两组患者均予常规降压降糖治疗。 1.3 观察指标 1.3.1 临床治疗效果临床疗效参照神经功能缺损评分，大于90％为临床痊愈；46％-90％为显效，18％-45％为有效，<17％为无效。总有效率为临床痊愈率、现效率及有效率之和。 1.3.2 炎性因子检测于治疗前后对所有患者的hs-CPR、IL-6及IL-8进行检测，对比治疗前后两组炎性因子水平。 1.3.3 不良反应情况观察所有患者治疗期间所出现的不良反应。 1.4 统计学方法 SPSS19.0软件进行统计学分析，用t检验及卡方检验进行比较。P＜0.05有意义。 2 结果 2.1 临床治疗效果常规组中，临床治愈患者8例，显效患者5例，有效患者6例，总有效率7 3.07%；氯吡格雷组中，临床治愈患者15例，显效患者7例，有效患者2例，总有效率93.31%。氯吡格雷组总有效率明显优于常规组（P<0.05），见表1。表1 临床治疗效果 组别临床治愈显效有效无效总有效率常规组 （n=26） 8（30.77%） 5（19.23%） 6（23.07%） 7（26.93%） 73.07% 氯吡格雷 组（n=26） 15（57.69%） 7（26.93%） 2（7.69%） 2（7.69%） 93.31% 2.2 炎性因子检测对比经治疗后，两组患者的hs-CPR、IL-6及IL-8均较治疗前明显下降。而氯吡格雷组降低较常规组更为明显，P<0.05，有统计学意义。见表2， 表2 炎性因子检测对比 组别 hs-CPR（mg/l） IL-6（ug/l） IL-8（pg/ml） 治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规组 (n=26） 10.98±3.84 8.67±3.29 15.76±4.06 12.36±3.21 166.41±38.33 127.66±21.94 氯吡格雷 组(n=26 ） 11.25±4.21 5.23±2.86 16.02±3.78 7.59±2.66 167.39±40.28 96.51±22.36 2.3 两组不良反应比较所有患者共出现不良反应患者4例，均为出血症状。其中常规组3例患者（1例皮下出血，2例消化道出血），氯吡格雷组4例患者（2例皮下出血，2例消化道出血）。两组比较未见出院（P＞0.05）。见表3，表3 两组不良反应比较 组别皮下出血消化道出血 常规组（n=26） 1（3.85%） 2（7.69%） 氯吡格雷组（n=26） 2（7.69%） 2（7.69%）

氯吡格雷联合阿司匹林治

氯吡格雷联合阿司匹林治 发表时间：2011-06-10T14:14:52.983Z 来源：《中外健康文摘》2011年第12期供稿作者：鲁叶弘付强[导读] 本试验旨在探讨在常规抗凝等治疗的基础上联用氯吡格雷及阿司匹林的疗效及安全性。 鲁叶弘付强（沈阳市第四人民医院辽宁沈阳110031）【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2011)12-0109-02 【摘要】目的观察在抗凝等治疗的基础上联用氯吡格雷及阿司匹林治疗不稳定型心绞痛（UA）的疗效及安全性。方法86例不稳定型心绞痛患者随机分为试验组与对照组，试验组在抗凝治疗的基础上加服氯吡格雷及阿司匹林，对照组仅加服阿司匹林，观察2组治疗后疗效及安全性。结果治疗结束后2组总有效率及心血管事件发生率比较差异有显著性，不良反应发生率差异无显著性。结论联用氯吡格雷与阿司匹林抗血小板治疗安全有效。【关键词】氯吡格雷不稳定型心绞痛阿司匹林不稳定型心绞痛（UA）是临床较常见的危急重症，不及时治疗可进展为急性心肌梗死或猝死。目前常规治疗均在抗凝的基础上使用血小板抑制剂阿司匹林。然而有相当多的患者服用阿司匹林后仍会再发心血管事件，其血小板未被抑制或未被充分抑制，这就是阿司匹林抵抗（AR）。本试验旨在探讨在常规抗凝等治疗的基础上联用氯吡格雷及阿司匹林的疗效及安全性。 1 资料与方法 1.1一般资料86例不稳定型心绞痛患者均为我院2010年5月至10月住院病例，均符合ACC/AHA 2007年不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死治疗指南诊断标准，全部有胸闷，胸痛症状，伴有典型ST-T改变且排除急性心肌梗死、严重且未经控制的高血压、出血、肝肾功能不全等患者，随机分为2组：试验组44例，其中男29例，女15例，平均年龄（60.5±7.78）岁，伴高血压 27例，糖尿病11例，高脂血症18例；对照组42例，其中男22例，女20例，平均年龄（6 2.5±7.23）岁，伴高血压 28例，糖尿病8例，高脂血症16例。两组间年龄、性别、伴随疾病及心电图改变等比较差异无显著性（P>0.05）。 1.2治疗方法两组均给予抗凝、扩冠等常规治疗，包括应用低分子肝素钙、他汀类、硝酸酯类、β-受体阻滞剂等，对照组服用阿司匹林（拜耳公司生产）100mg/次，1次/d，试验组在此基础上加用氯吡格雷(波立维，杭州赛诺非安万特民生制药有限公司生产)75mg/次，1次/d。两组中合并心律失常、高血压、糖尿病者同时给予降压、降糖、抗心律失常等对症治疗。观察疗程中心血管事件发生情况（包括心绞痛复发加重、发生急性心肌梗死、死亡），并在治疗前、后分别描记心电图，查血小板计数、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间。 1.3疗效判定标准显效：心绞痛发作次数减少80%以上，心电图ST段下移明显改善；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量减少50%以上，心电图ST段下移明显≤0.02mV，Ｔ波由倒置变浅或低平；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油耗量均不见减少，心电图与治疗前无明显改变。以显效加有效计算总有效率。 1.4统计学处理本研究中计数资料应用x2检验。应用SPSS 17.0统计软件进行处理。 2 结果 2.1治疗结果试验组显效27例，有效16例，无效1例，总有效率97.72%；对照组显效22例，有效12例，无效8例，总有效率80.95%，两组相比差异有显著性（P<0.05）。 2.2心血管事件发生情况试验组1例心绞痛复发加重，无猝死及急性心肌梗死事件；对照组7例心绞痛复发加重，1例发生急性心肌梗死。两组间比较差异有显著性（P<0.05）。 2.3不良反应试验组3例、对照组2例注射部位皮下瘀斑；试验组2例、对照组1例牙龈出血；两组均无血小板减少、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长；无严重出血、药物过敏等不良反应发生。两组间比较差异无显著性（P>0.05）。 3 讨论 UA是急性冠脉综合征的一种，其病理基础是在原有粥样硬化病变的基础上，发生冠状动脉内膜下出血、斑块破裂、破损处血小板与纤维蛋白凝集形成血栓、冠状动脉痉挛等，引起冠脉不完全阻塞或在狭窄基础上进一步阻塞所致［1］。积极的药物治疗对阻止其进一步进展为急性心肌梗死，降低死亡率，改善预后，具有重要意义。血小板抑制剂在冠心病的治疗中占有极其重要的地位，目前常用的为阿司匹林。阿司匹林只能阻断血小板活化的环氧化酶途径，却不能阻断花生四烯酸脂氧化酶代谢途径导致的血小板活化、血栓形成，同时由于部分病人存在AR现象［2］，目前许多临床试验发现规则服用阿司匹林的患者仍会再发缺血性事件。氯吡格雷是非竞争性二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化，抑制血小板聚集［3］，比阿司匹林的作用强，总体耐受性和阿司匹林相似［4］。本组研究发现，氯吡格雷加阿司匹林较单用阿司匹林更有利于降低高危患者的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中等风险［5］。本试验证实，在常规抗凝、扩张血管等治疗的基础上，联用氯吡格雷与阿司匹林抗血小板治疗比单用阿司匹林治疗更能有效改善症状，减少近期心血管事件发生率，不增加不良反应发生率。 参考文献 [1]陈灏珠.实用内科学(第3版)[M].北京:人民卫生出版社,2004. [2]李洁,刘春风.阿司匹林抵抗[J].国外医学(脑血管病分册),2005,13(2)：136-139. [3]李芳.冠心病患者氢氯吡格雷抵抗的研究进展[J].心血管病学进展,2008,29（3）:419-421. [4]张青山，邹江，赵丹等.新型抗血小板药氯吡格雷研究进展[J].化工进展，2003,2（7）:689-693. [5]CURE Study Investigations.Effects of clopidogrel in addition to aspirin patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med,2001，345:494-502.

硫酸氢氯吡格雷片适应症

【硫酸氢氯吡格雷片适应症】 适用于有过近期发作的中风，心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥洋硬化事件的发生（如心肌梗死，中风和血管性死亡）。与阿司匹林联合，用于非ST段抬高性急性冠脉综合症（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者。 【其它】 3年。 【通用名拼音】 BLW 【不良反应】 出血，波立维（氯吡格雷）严重出血事件的发生率分别为1.4% 胃肠道：如腹痛，消化不良，胃炎和便秘皮疹和其它皮肤病中枢和周围神经系统：头痛、眩晕、头昏和感觉异常肝脏和胆道疾病。 【注意事项】 1.患有急性心肌梗死的病人，在急性心肌梗死最初几天不推荐进行氯吡格雷治疗。由于缺少相关数据，不主动推荐使用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛、PTCA（有支架）、CABG和急性缺血性中风（短于7天）。 2.与其它一些抗血小板药同时使用，氯吡格雷对那些由于创伤、手术或其它病理原因而可能引起出血增多的病人，应慎用。病人择期手术，且无需抗血小板治疗，术前一周停止使用氯吡格雷。氯吡格雷延长出血时间，对于有伤口（特别是在胃肠道和眼内）易出血的病人应慎用。 3.病人应知服用氯吡格雷止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况，手术前和服用其它新药前病人应告知医生他们在服用氯吡格雷。由于患有肾脏损伤病人使用氯吡格雷的经验极有限，因此这些病人应慎用氯吡格雷。 4.严重肝病的病人可能有出血倾向，这类病人使用本药的经验极有限，应慎和氯吡格雷。由于服用华法令也有出血倾向，所以服用本药时不推荐同时使用华法令。由于同时服用阿司匹林，非甾体解热镇痛药，肝素和血栓溶解剂可增加出血的危险，所以不建议同时服用（[见药物相互作用]）。 5.对于同时服用易出现胃肠道损伤的药物（如非甾体解热镇痛药）的病人应慎用氯吡格雷（见[药物相互作用]）。未见属用本药后对驾驶或心理学检测产生影响。 【主要成份】 氯吡格雷；其化学名称为：消旋-a-（6，7-二氯噻吩并[3，4-c]哌啶-5（4H）-乙酸乙酯硫酸氢盐。 【药理毒理】 1.药效学特性氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 2.氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。除ADP外，氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放ADP 引起血小板活性的增强，从而抑制其引起的血小板聚集。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响，而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。氯吡格雷75mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3－7天达到稳态。 3.在稳态时，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平为40％－60％，一般在中止治疗后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 4.毒理学研究：在大鼠和狒狒进行的临床前研究发现，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷获得暴露量的25倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷，胃耐受性差（胃炎，胃溃疡和/或眩晕）。以每天大至77mg/kg的剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此

氯吡格雷用药指导的基因检测

氯吡格雷用药指导的基因检测 氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。中国人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。此外，ABCB1-3435C>T影响到氯吡格雷在肠道的吸收，突变型(TT型)肠道吸收减少，生物利用度降低，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。同时携带ABCB1突变基因和CYP2C19突变基因与携带ABCB1和CYP2C19野生型等位基因相比，其心血管事件发生风险比达到5.31。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用。PON1-G576A基因多态性可影响氯吡格雷中间代谢产物2-氧代-氯吡格雷转化为活性硫醇衍生物的能力，从而影响氯吡格雷抗血小板活性。与PON1-576GG型比较，GA型患者半年后出现支架内血栓的风险比为4.52，出现心肌梗死的风险比为2.3，而AA型患者发生的风险比分别为12.90和4.93，携带此等位基因的患者往往存在氯吡格雷抵抗风险。因此，建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。 该项目收费为1600元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。