_3多不饱和脂肪酸对结肠癌的影响

中国临床营养杂志

CH I N ESE JOURNAL OF CL I N I CAL NUTR ITI O N

?综　述?ω23多不饱和脂肪酸对结肠癌的影响

刘敬武,尉承泽#

(军事医学科学院　附属307医院普外科,北京100071)

摘要:ω23多不饱和脂肪酸(ω23PUFA)主要来源于鱼油,是细胞结构和功能重要组成成分,对细胞免疫应答调

节和抑制发挥重要作用。ω23PUFA可通过影响细胞膜脂质组成、调控脂类代谢水平及细胞内基因编码等多种途径,阻

滞结肠癌细胞生长周期、抑制细胞增殖、促进细胞分化和诱导癌细胞凋亡,显著抑制结肠癌生长和转移,还可改善肿

瘤恶病质患者体质,提高其存活率。

关键词:ω23多不饱和脂肪酸;结肠癌;抑制

中图分类号:R45913 文献标识码:A 文章编号:100825882(2008)0620371206

DO I:1013881/j1issn1100825882120081061011

Effects ofω23Polyun sa tura ted Fa tty Ac ids on Colon Cancer

L IU J ing2wu,Y U Cheng2ze#

(Depart m ent of General Surgery,307Hos p ital of AMM S,B eijing100071,China)

Omega23polyunstaurated fatty acids(ω23PUFA),mainly derived from fish oils,are essential for the in2 tegrity and function of the cells and p lay a key role as i mmune response modulators and supp ressors of i mmuno2 logic functions1ω23PUFA can effectively inhibit the growth and metastasis of colon cancer by inhibiting cell p ro2 liferation,p romoting cell differentiation,and inducing tumor cell apop tosis by p rofoundly altering the biochem i2

cal make2up of cell membrane lip id composition,regulating the level of lip id metabolis m,and modulating the exp ression of intracelluar genes encoding1ω23PUFA may also i mp rove the patientπs i mmunologic functions and increase the survival rate1

Key words:ω23polyunsaturated fatty acids;colon cancer;inhibition

Chin J C lin N utr,2008,16(6):371-376

ω23多不饱和脂肪酸(ω23polyunstaurated fatty acids,ω23PUFA)属亚麻酸类必需脂肪酸,主要包括α2亚麻酸(alpha2linoleuic acid,ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA),是具有多种生物学功能的营养素,其调节机体免疫和抑制肿瘤的作用已越来越受到关注。ω23PUFA对结肠癌的抑制作用主要表现为抑制癌细胞增殖、转移,抑制细胞内信号传导途径,诱导其分化、凋亡,改善肿瘤患者的体质,提高其存活率[1]。

ω23PUFA可调节机体免疫功能

细胞免疫　细胞免疫主要效应细胞是T细胞、NK细胞及K细胞。ω23PUFA可通过调节免疫细胞膜上的受体和分子表达,明显降低淋巴细胞表面T细

#通信作者主任医师教授,电话:010*********,电子邮件:yuchengze@sina1com

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胞受体(T cell recep tor,TCR)、CD2、CD4、CD8、淋巴细胞功能相关抗原21(ly mphocyte function2asso2 ciated antigen21,LFA21)及细胞间黏附分子21(inter2 cellular adhesion molecule21,I CAM21)的表达水平和CD16+/CD3-细胞比例,抑制淋巴细胞免疫应答中的抗原递呈、信号转导、淋巴细胞增殖、激活及T 细胞介导的免疫反应,最终降低T细胞和NK细胞活性[2]。

体液免疫　动物实验表明,摄入葵花油12周后,其血清中免疫球蛋白(i m mune globulin,Ig)明显升高,而鱼油组Ig下降。给微量饮食大鼠补充10%油酸4周后,可迅速提高其肠道黏膜固有层中Ig A细胞,使Ig分泌正常。提示ω2PUFA对体液免疫的影响可能不是直接影响抗体产生,而是非特异性影响细胞代谢,从而影响到抗体产生。

细胞因子　ω23PUFA可抑制细胞因子的产生及迟发性变态反应。Chapkin等[3]研究表明,ω23PUFA 可明显降低结肠癌患者血清中肿瘤坏死因子2α(tumor necrosis factor2α,T NF2α)、白细胞介素(in2 terleukin,I L)26、I L21和干扰素2γ(interferon2γ,IFN2γ)等促炎症因子水平,抑制炎症发生。Zhao等[4]发现,EPA可显著降低人体外周血单核细胞T NF2α和I L22mRNA等的表达,减弱脂多糖诱导巨噬细胞ERK(p42/44)磷酸化,抑制促分裂原活化蛋白激酶(m itogen2activated p rotein kinase,MAPK)家族c2Jun N2末端蛋白酶活化,降低JNK/S APK及激活蛋白21(activator p rotein21,AP21)活性,而不影响p38激酶活性。

ω23PUFA可抑制结肠癌发生和增殖

癌前病变　结肠癌前病变为畸变隐窝灶和腺瘤。ω23PUFA可抑制结肠黏膜上皮细胞过度增生而形成癌前病变,还能抑制结肠癌细胞增殖。Kohno等[5]给大鼠注射化学致癌剂后随机喂食鱼油和玉米油,结果发现,鱼油组大鼠结肠黏膜畸变隐窝灶发生率明显低于玉米油组,提示鱼油可预防结肠畸变隐窝灶形成。Huang等[6]给I、II期结肠癌,结肠腺瘤性息肉患者服用ω23PUFA,结果显示结肠癌患者肿瘤细胞S期标志物———溴脱氧尿苷水平于6个月后降低,结肠腺瘤性息肉患者的结肠息肉12个月后消失,提示ω23PUFA有预防结肠癌的作用。

R as基因　R as基因编码的Ras蛋白在结肠上皮细胞的生长、分化和癌变过程中发挥重要作用,其活性与GTP酶激活蛋白(GT2Pase2activating p rotein, G AP)活性密切相关。R as癌基因编码蛋白只有当定位于细胞浆膜上并与GTP结合时才会表现出活性,而与G DP结合时便失去活性。Collett等[7]研究发现, DHA能通过改变浆膜结构,抑制Ras蛋白在大鼠结肠上皮细胞的浆膜定位过程,从而抑制Ras蛋白活化,减少与GTP结合的Ras蛋白水平,部分阻断下游依赖ERK(p42/44)的细胞信号转导过程,显著降低大鼠结肠癌诱发率。许多脂肪酸可通过调节G AP活性和功能改变Ras蛋白活性,其中花生四烯酸(arachidonic acid,AA)能降低G AP活性,而DHA可通过拮抗AA作用增强G AP活性。Turner 等[8]通过比较转染和未转染R as基因的结肠癌细胞证实,转染R as基因后的细胞对脂肪酸和丁酸诱导的生长停滞和细胞凋亡的敏感性更强。

蛋白激酶C　蛋白激酶C(p rotein kinase C, PKC)作为细胞信号传导通路的第二信使,可通过使信号分子和MAPK的磷酸化促进肿瘤生长。Denys 等[9]发现,ω23PUFA可以抑制PKC2α和PKC2ε活性,阻断核转录因子κB(nuclear factor2κB,NF2κB)信号传导通路,负向调节MAPK磷酸化状态,从而抑制肿瘤生长。PKC2βⅡ可提高肠上皮细胞的增殖活性和对致癌剂氧化偶氮甲烷(azoxy methane,AOM)的易感性,能够抑制转化生长因子βⅡ(transfor m ing growth factorβⅡ,TGFβⅡ)受体表达,减弱肠上皮细胞对TGFβⅡ介导的生长抑制的敏感性,从而阻止肠上皮细胞凋亡。Murray等[10]研究了ω23PUFA 对PKCβⅡ转基因小鼠结肠癌的作用,结果表明在膳食中添加ω23PUFA能降低小鼠PKCβⅡ活性,阻断PKCβⅡ介导的信号传导通路,逆转TGFβⅡ型受体表达,使AOM诱发的结肠上皮病灶数目明显减少,提示ω23PUFA抑癌机制之一可能是抑制PKCβⅡ的信号传导及恢复对TGF的反应性。

过氧化物酶体增生物激活受体　过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome p roliferators activated re2 cep tor,PPAR)是核激素受体超家族成员,可分为PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,其中PPARγ1在结肠上皮细胞中分布广泛。PPARγ可抑制肿瘤细胞生长,

ω23多不饱和脂肪酸对结肠癌的影响

诱导肿瘤细胞分化、凋亡[11],其机制尚不十分清

楚,可能与其抑制细胞内信号传导途径中的一些物

质,如Fas/Jun、NF、信号传导物、转录激活物的活

性有关。PPAR内源性受体多为一些脂肪酸,如

EPA、DHA、AA及其衍生物,利用PPARγ配体激活

其受体可改善肿瘤细胞分化状态。在分离的脂肪细

胞中,EPA可特异性诱导PPARγ

1

mRNA表达上调,

对PPAR家族其他成员没有影响,而除EPA外的其

他脂肪酸及其衍生物则没有这一作用[12]。

环氧合酶、脂氧合酶　环氧合酶22(cyclooxy2

genase22,COX22)可通过增加浸润、加快细胞分裂

和抑制细胞凋亡等途径促进肿瘤生长。COX22在多

种恶性肿瘤中表达明显增加,可快速升高体内前列

腺素E

2(p rostaglandin E

2

,PGE

2

),COX22高表达与

预后呈明显相关[13]。ω23PUFA可通过阻滞COX和脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)途径而抑制T NF2α和I L21产生。

NF2κB　NF2κB参与调节COX22和可诱导的一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,i NOS)表达,而COX22和i N OS是炎症反应调节中两个关键分子,由于炎症反应可以诱导肿瘤形成,故NF2κB 对肿瘤形成具有重要作用。在炎症因子等各种刺激因子的作用下,IκBα第32位丝氨酸发生磷酸化, NF2κB与磷酸化的IκBα分离进入核内,经过磷酸化、乙酰化等过程后发挥作用[14]。夏延平等[15]研究发现,EPA和DHA能够抑制单核细胞炎症因子NO的产生,减少i NOS mRNA表达,并通过抑制信号转导途径中NF2κB与DNA的结合活性来抑制炎症因子分泌。

ω23PUFA可诱导结肠癌细胞凋亡

Narayanan等[16]发现,DHA处理后的人结肠癌细胞中RNA聚合酶Ⅱ的9个成员表达下调,转录因子与顺式元件相互作用的锌指结构发生变化,影响到mRNA转录;细胞色素C被激活,启动半胱天冬酶(caspase)级联通路及bcl22家族失活,诱导凋亡发生;细胞周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase,CDK)抑制因子p21和p27kip l等被激活,与CDK竞争结合,妨碍细胞周期素与CDK结合,使细胞周期停滞在某一阶段,抑制肿瘤细胞增殖。

生物膜　细胞膜由蛋白质和磷脂构成脂质双分子层,在细胞因子、类毒素、酵母多糖和氧自由基等刺激下,细胞膜各种磷脂酶活化,动员膜上磷脂中不饱和脂肪酸(AA、EPA),在LOX和COX氧化作用下产生一系列202碳衍生物,称为二十烷酸或类花生酸。来源于ω26系的二十烷酸能产生促炎症细胞因子,增加血管通透性和血液流动性,是潜在的白细胞趋化剂,可诱导白细胞释放溶菌酶,而ω23系的促炎活性较ω26低得多。ω23PUFA还可通过与线粒体膜磷脂酰基的高度结合力,改变线粒体膜脂的ω23/ω26PUFA构成比,导致线粒体膜电位⊿ψ下降,膜发生去极化,细胞呼吸链和电子传递受损,膜通透性增加,为细胞色素C和凋亡诱导因子的释放及caspase级联反应等凋亡执行过程提供有效的微环境。结肠癌细胞内ω23PUFA水平与线粒体膜电位呈负相关。L iou等[17]对健康人的研究发现,减少亚油酸(ω26)而代之以ALA的规定饮食,其血浆磷脂中EPA水平明显升高,表明提高ω23/ω26PUFA比值可改变细胞磷脂膜成分,减少ω26系来源的炎性介质,可在结肠癌防治中发挥积极作用。

bcl22家族　bcl22定位于B细胞淋巴瘤白血病2号基因,具有抑制细胞凋亡、延长细胞生存的功能。现已分离出多种与bcl22同源的家族成员,其编码的蛋白质通过形成同源或异源二聚体,对细胞凋亡发挥不同的调控作用,而其调控机制可能与线粒体细胞色素C的释放和caspase活化相关。ω23PUFA可使结肠肿瘤细胞中具有促凋亡作用的bax、bcl2xs表达显著上调,而具有抗凋亡作用的bcl22、bcl2xl基因表达明显受抑,表明ω23PUFA可以调节bcl22家族的表达活性,是其诱导结肠肿瘤细胞凋亡的机制之一[16]。

ca spa se家族　caspase以酶原形式存在,一旦被凋亡信号激活,就能通过从天冬氨酸残基处特异地水解某些蛋白而协同引起细胞凋亡。Dwivedi等[18]运用M TT比色法、DNA梯形带检测、RT2PCR和免疫印迹技术分析ω23PUFA对大鼠结肠癌细胞增殖能力和凋亡的影响,结果检测到caspase活性增高,说明ω23PUFA可上调caspase表达和/或活性,有效诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖,预防结肠癌发生。

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ω23PUFA可抑制结肠癌细胞转移

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种淋巴管生成因子,癌细胞黏附于血管内皮细胞是肿瘤转移的关键环节。含有同源结构域的VEGF2C和VEGF2D其全长型能显著促进淋巴管生成,成熟型能激活其受体VEGFR22和VEG2 FR23,VEGF2C和VEGF2D都可结合主要表达于淋巴管内皮细胞上的VEGFR23受体,诱导VEGFR23胞内部分的酪氨酸激酶磷酸化,诱导血管、淋巴管的生成、增生和扩张,促进肿瘤淋巴道转移[19]。Calviello 等[20]对人结肠癌细胞研究表明,ω23PUFA可以通过下调肿瘤细胞黏附因子,抑制结肠癌细胞中VEGF 和COX22表达,并可抑制ERK1/2磷酸化,从而抑制肿瘤血管、淋巴管增生和扩张,抑制肿瘤淋巴道转移。

ω23PUFA可改善结肠癌患者恶病质症状

消化道恶性肿瘤易发生癌性恶病质(cancer ca2 chexia,CC),CC最明显的体征就是体重下降,主要是由于脂肪和骨骼肌蛋白大量丢失。根据是否消耗能量可将蛋白分解代谢分为非能量依赖性途径和能量依赖性途径,前者又可分为溶酶体蛋白酶途径(参与细胞外蛋白质和细胞表面受体水解)和Ca2+依赖蛋白酶途径(参与组织损伤、坏死和细胞自溶),后者主要是ATP2泛素2蛋白酶体途径,其主要特点为选择性降解真核细胞内蛋白,多数学者认同ATP2泛素2蛋白酶体途径是CC肌肉蛋白降解的最终共同通路。T NF2α、I L26、I L21、IFN2γ及蛋白降解诱导因子(p roteolysis2inducing factor,P IF)等多种细胞因子参与了泛素途径激活,其中P IF由肿瘤细胞产生,是加速肌肉消耗、减慢肌肉蛋白合成的关键因子。这些细胞因子可直接影响患者食欲、改变机体代谢。

ω23PUFA可通过抑制ATP2泛素2蛋白酶体途径对抗肌肉的降解,增加瘦肉体重,抑制肿瘤生长,发挥抗CC作用。Babcock等[21]研究发现,ω23PUFA可抑制NF2κB激活而抑制I L26介导的炎性反应,改善机体免疫功能,抑制ATP2泛素2蛋白酶体途径,对抗癌性恶病质骨骼肌蛋白的消耗,减少癌性恶病质出现。Russell等[22]研究表明,EPA能明显抑制结肠腺癌所致宿主体重减轻,其机制为EPA能够下调蛋白动员因子(p rotein mobilizing factor,P MF)表达,并通过抑制脂肪细胞中cAMP升高,阻止脂肪动员因子(lip id mobilizing factor,LMF)作用,从而控制体重下降。

ω23PUFA可改善结肠癌患者预后

在很多患有肿瘤的物种中,包括鼠类、人类、狗等,血清ω23PUFA的含量与荷瘤动物的健康状态密切相关,可以改善动物的生命质量和延长存活时间。Heller等[23]报道,含有ω23PUFA的全肠外营养可将患者病死率由S APSⅡ评分预测的1819%降低至实际的12%,并且鱼油剂量与患者预后密切相关。Gogos等[24]对60个患有实体肿瘤患者的双盲研究中发现,鱼油治疗组患者平均存活期大约是安慰剂组的2倍,表明EPA可以大大改善肿瘤患者预后。

问题及展望

ω23PUFA抑制结肠癌的作用是涉及多因素、多层面相互关联的复杂过程,其应用对象的选择、应用剂量、量效关系、应用时机及与其他免疫抑制药物的联合应用等问题,都可能会影响其效果的评价。

B ruera等[25]对91名癌症恶病质患者的双盲随机研究发现,ω23PUFA并不能改善患者的恶病质和体重丢失。Fearon等[26]也报道了相似的阴性结果。Butts 等[27]研究则显示,EPA可增加APC缺陷小鼠的结肠肿瘤数目,激活PPARγ受体,提高bcl22表达,产生凋亡抑制。Puertollano等[28]研究证实,小鼠在喂食含ω23PUFA的饮食后,其脾和肝清除细菌能力下降,淋巴细胞黏附能力较对照组明显下降,在面对单核细胞增多性李斯特细菌进攻时,小鼠生存率明显下降。另外,PUFA摄入过多,则会因其结构中不饱和双键发生过氧化反应,产生过氧化脂质自由基,是促进衰老和发生癌症的危险因素之一。对ω2 3PUFA的研究在两个方面值得期待:(1)进一步阐明其发挥作用的具体靶细胞及信号转导机制。(2)开发相关药物、强化食品,为联合营养治疗、生物

ω23多不饱和脂肪酸对结肠癌的影响

治疗、化疗和分子靶向治疗拓展新领域。

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(2008202225收稿)