胰腺内分泌肿瘤的临床诊疗
胰腺内分泌肿瘤的临床诊疗
发表时间：2009-07-27T11:15:03.390Z 来源：《中外健康文摘》2009年第17期供稿作者：张玉霞 (黑龙江省农垦总局八五三农场职工医院15563
[导读] 发病年龄20～75岁，其中60%为女性。主要表现为低血糖，一般于饥饿和运动中发生。
1 胰岛素瘤
胰岛素瘤多数发生于胰腺，仅有极少数见十二指肠和回肠。小于0.5cm的胰岛素瘤占5%。0.5～1cm占34%，1～5cm占53%，大于5cm仅占8%。通常为单发，仅有2%～10%为多发性，MEN-1可能性较大。胰岛素瘤一般包膜完整，质硬，血管丰富。恶性占5%～6%，一般大于6cm。约有5%发生转移，主要转移到肝脏和淋巴结。
1.1 临床表现
发病年龄20～75岁，其中60%为女性。主要表现为低血糖，一般于饥饿和运动中发生。由于低血糖引起的儿茶酚胺释放，多数患者伴有神经性低血糖症和肾上腺素症状，包括紧张、面色苍白、虚弱、疲劳、头痛、颤抖、多汗等症状。因进食较多，约有40%的患者肥胖。
1.2 诊断与鉴别诊断
组织学研究表明，在成人高胰岛素血症和胰岛细胞疾病中，胰岛细胞占86%，腺瘤病占5%～15%，胰岛细胞增生症占4%，良性增生占1%。这些患者临床均表现为低血糖。禁食实验有助于鉴别。检测时，通常需要72h禁食，每2～4h检测血糖和胰岛素，任何时候出现症状，均须检测血糖和胰岛素，并静脉注射葡萄糖。一般25%的患者在24h内出现症状，92%～98%的患者于48h内出现症状，几乎所有患者在72h均出现症状。正常人，当血糖降到2.24mmol/L（40mg/dl）时胰岛素的水平为6μu，胰岛素/血糖比值为0.3。当这一比值大于0.3时提示胰岛细胞可能。肥胖伴有胰岛素抵抗时，胰岛素/血压糖比值可能升高，但在禁食后血糖升高或正常，不会低于3.08mmol/L （55mg/dl）。其他可能导致禁食后低血糖的患者包括胰岛细胞疾病、注射胰岛素和口服降糖药、抗胰岛素及胰岛素受体抗体等。这些情况可以通过检测血浆胰岛素原、C肽、胰岛素抗体和血浆磺酰脲水平来鉴别。胰岛素原约占正常人胰岛素总量的25%，90%的胰岛素瘤患者血浆胰岛素原水平升高，但胰岛素原易受外原性胰岛素和口服降糖药的影响。C肽不受外原性胰岛素的影响，注射胰岛素水平升高，而C肽水平低。
1.3 治疗
控制低血糖症状，手术切除原发肿瘤是基本的治疗原则。有5%～10%的转移性肿瘤可考虑化疗和其他治疗。大多数患者可以通过饮食治疗和药物治疗控制低血糖。氯甲苯噻嗪可以直接抑制胰岛素的释放，有效率达到60%。主要的不良反应为水钠潴留和胃肠道反应。开始剂量150～200mg/d，逐渐增加到600～800mg/d。奥曲肽对40%～60%的患者有效，且患者对奥曲肽耐受性较好，最大可用到1500μg/d，对于未发生转移的胰岛素瘤，手术切除可以使70%～95%的患者治愈，由于肿瘤定位诊断较困难，且诊断时经常遗漏肝转移，因此术中B型超声波检查很有价值。
2 胰高血糖素瘤
胰高血糖素瘤大多数位于胰腺，为单发，平均大小为5～10cm，也有多发性和弥漫分布的肿瘤，极少数为胰外肿瘤，如回肠末端。临床有50%～80%的患者伴有转移和侵犯，最常见转移到肝脏，其次是淋巴结、骨骼和肠系膜。临床综合征主要由胰高血糖素的活性引起，胰高血糖素刺激糖原分解、糖异生、酮体生成、脂肪分解、胰岛素分泌，抑制胰腺和胃的分泌，抑制肠道运动。糖原分解和糖异生的增加导致高血糖，由于胰高血糖素刺激胰岛素的分泌，故通常不发生酮症。胰高血糖素的分解效应导致患者体重下降。
2.1 临床表现
2.1.1 皮肤损害较为常见，主要位于腹股沟、臀部、大腿或会阴部等。典型症状表现为正常皮肤、红斑、大疱、剥脱、结痂、色素沉着同时并存的，可能与高胰高血糖素血症所致的低氨基酸血症有关。也有人认为皮炎可能与锌缺乏有一定关系。
2.1.2 糖尿病或糖耐量降低主要取决于患者的胰岛素储备情况。如果胰岛素储备正常，则可通过增加胰岛素释放来补偿高血糖素增高所引起的肝葡萄糖输出增加。
2.1.3 低氨基酸血症胰高血糖素瘤患者的血氨基酸浓度一般仅为正常人的25%，其中生糖氨基酸受影响最为显著，分支氨基酸受累不明显。
2.1.4 体重减轻为本病的突出症状。患者体重平均下降20kg（最多下降30kg），常伴有食欲不振。体重减轻和胰高血糖与分解代谢的促进作用有关。
2.1.5 其他胰高血糖素瘤患者24%有静脉血栓形成，12%有肺栓塞，可导致死亡。本症的贫血通常为正色素正细胞性，贫血与胰高血糖素有直接关系。部分患者由于胰高血糖素对胃酸分泌的抑制作用有低胃酸。有的患者可有舌炎。部分患者有精神症状。
2.2 诊断与鉴别诊断
胰高血糖素瘤的特征性皮炎是最重要的临床诊断线索，但本病的确诊则有赖于血浆胰高血糖素测定。据文献报道，胰高血糖素瘤的平均血浆胰高血糖素含量为（605.57±67.158）pmol/L（2110±234）ng/L（最高1894.2pmol/L）（6600ng/L），其中0～3%患者<143.5pmol/L （500ng/L），7%～30%患者在500～1000ng/L之间，70%～90%患者≥1000ng/L。因此目前大多以血浆胰高血糖素瘤大于287pmol/L （1000ng/L）作为诊断脂高血糖素瘤的标准。
能引起高胰高血糖素血症的疾病还有慢性肾功能不全、肝硬化、糖尿病酮症酸中毒、长期饥饿、急性胰腺炎、肢端肥大症、肾上腺皮质功能亢进、败血症、严重烧伤、严重应激、家族性胰高血糖素血症等。这些患者的血浆胰高血糖素含量绝大多数均<500ng/L。有人建立应用激发试验进行鉴别诊断，但其诊断价值尚有疑问。
2.3 治疗
奥曲肽可以降低80%～90%患者的胰高血糖素水平，10%～20%的患者可以降到正常。奥曲肽可以改善皮肤损害、体重下降、腹痛、腹泻等症状。一般用量在100～400mg/d左右。对于尚未发生转移的肿瘤，手术切除仍是惟一的治愈手段。由于本病发现较晚且恶性率高，手术率较低，只有少于20%的患者可能通过手术治愈。晚期转移的患者可以进行化疗。
胰腺内分泌肿瘤的临床诊疗
胰腺内分泌肿瘤的临床诊疗 发表时间：2009-07-27T11:15:03.390Z 来源：《中外健康文摘》2009年第17期供稿作者：张玉霞 (黑龙江省农垦总局八五三农场职工医院15563 [导读] 发病年龄20～75岁，其中60%为女性。主要表现为低血糖，一般于饥饿和运动中发生。 1 胰岛素瘤 胰岛素瘤多数发生于胰腺，仅有极少数见十二指肠和回肠。小于0.5cm的胰岛素瘤占5%。0.5～1cm占34%，1～5cm占53%，大于5cm仅占8%。通常为单发，仅有2%～10%为多发性，MEN-1可能性较大。胰岛素瘤一般包膜完整，质硬，血管丰富。恶性占5%～6%，一般大于6cm。约有5%发生转移，主要转移到肝脏和淋巴结。 1.1 临床表现 发病年龄20～75岁，其中60%为女性。主要表现为低血糖，一般于饥饿和运动中发生。由于低血糖引起的儿茶酚胺释放，多数患者伴有神经性低血糖症和肾上腺素症状，包括紧张、面色苍白、虚弱、疲劳、头痛、颤抖、多汗等症状。因进食较多，约有40%的患者肥胖。 1.2 诊断与鉴别诊断 组织学研究表明，在成人高胰岛素血症和胰岛细胞疾病中，胰岛细胞占86%，腺瘤病占5%～15%，胰岛细胞增生症占4%，良性增生占1%。这些患者临床均表现为低血糖。禁食实验有助于鉴别。检测时，通常需要72h禁食，每2～4h检测血糖和胰岛素，任何时候出现症状，均须检测血糖和胰岛素，并静脉注射葡萄糖。一般25%的患者在24h内出现症状，92%～98%的患者于48h内出现症状，几乎所有患者在72h均出现症状。正常人，当血糖降到2.24mmol/L（40mg/dl）时胰岛素的水平为6μu，胰岛素/血糖比值为0.3。当这一比值大于0.3时提示胰岛细胞可能。肥胖伴有胰岛素抵抗时，胰岛素/血压糖比值可能升高，但在禁食后血糖升高或正常，不会低于3.08mmol/L （55mg/dl）。其他可能导致禁食后低血糖的患者包括胰岛细胞疾病、注射胰岛素和口服降糖药、抗胰岛素及胰岛素受体抗体等。这些情况可以通过检测血浆胰岛素原、C肽、胰岛素抗体和血浆磺酰脲水平来鉴别。胰岛素原约占正常人胰岛素总量的25%，90%的胰岛素瘤患者血浆胰岛素原水平升高，但胰岛素原易受外原性胰岛素和口服降糖药的影响。C肽不受外原性胰岛素的影响，注射胰岛素水平升高，而C肽水平低。 1.3 治疗 控制低血糖症状，手术切除原发肿瘤是基本的治疗原则。有5%～10%的转移性肿瘤可考虑化疗和其他治疗。大多数患者可以通过饮食治疗和药物治疗控制低血糖。氯甲苯噻嗪可以直接抑制胰岛素的释放，有效率达到60%。主要的不良反应为水钠潴留和胃肠道反应。开始剂量150～200mg/d，逐渐增加到600～800mg/d。奥曲肽对40%～60%的患者有效，且患者对奥曲肽耐受性较好，最大可用到1500μg/d，对于未发生转移的胰岛素瘤，手术切除可以使70%～95%的患者治愈，由于肿瘤定位诊断较困难，且诊断时经常遗漏肝转移，因此术中B型超声波检查很有价值。 2 胰高血糖素瘤 胰高血糖素瘤大多数位于胰腺，为单发，平均大小为5～10cm，也有多发性和弥漫分布的肿瘤，极少数为胰外肿瘤，如回肠末端。临床有50%～80%的患者伴有转移和侵犯，最常见转移到肝脏，其次是淋巴结、骨骼和肠系膜。临床综合征主要由胰高血糖素的活性引起，胰高血糖素刺激糖原分解、糖异生、酮体生成、脂肪分解、胰岛素分泌，抑制胰腺和胃的分泌，抑制肠道运动。糖原分解和糖异生的增加导致高血糖，由于胰高血糖素刺激胰岛素的分泌，故通常不发生酮症。胰高血糖素的分解效应导致患者体重下降。 2.1 临床表现 2.1.1 皮肤损害较为常见，主要位于腹股沟、臀部、大腿或会阴部等。典型症状表现为正常皮肤、红斑、大疱、剥脱、结痂、色素沉着同时并存的，可能与高胰高血糖素血症所致的低氨基酸血症有关。也有人认为皮炎可能与锌缺乏有一定关系。 2.1.2 糖尿病或糖耐量降低主要取决于患者的胰岛素储备情况。如果胰岛素储备正常，则可通过增加胰岛素释放来补偿高血糖素增高所引起的肝葡萄糖输出增加。 2.1.3 低氨基酸血症胰高血糖素瘤患者的血氨基酸浓度一般仅为正常人的25%，其中生糖氨基酸受影响最为显著，分支氨基酸受累不明显。 2.1.4 体重减轻为本病的突出症状。患者体重平均下降20kg（最多下降30kg），常伴有食欲不振。体重减轻和胰高血糖与分解代谢的促进作用有关。 2.1.5 其他胰高血糖素瘤患者24%有静脉血栓形成，12%有肺栓塞，可导致死亡。本症的贫血通常为正色素正细胞性，贫血与胰高血糖素有直接关系。部分患者由于胰高血糖素对胃酸分泌的抑制作用有低胃酸。有的患者可有舌炎。部分患者有精神症状。 2.2 诊断与鉴别诊断 胰高血糖素瘤的特征性皮炎是最重要的临床诊断线索，但本病的确诊则有赖于血浆胰高血糖素测定。据文献报道，胰高血糖素瘤的平均血浆胰高血糖素含量为（605.57±67.158）pmol/L（2110±234）ng/L（最高1894.2pmol/L）（6600ng/L），其中0～3%患者<143.5pmol/L （500ng/L），7%～30%患者在500～1000ng/L之间，70%～90%患者≥1000ng/L。因此目前大多以血浆胰高血糖素瘤大于287pmol/L （1000ng/L）作为诊断脂高血糖素瘤的标准。 能引起高胰高血糖素血症的疾病还有慢性肾功能不全、肝硬化、糖尿病酮症酸中毒、长期饥饿、急性胰腺炎、肢端肥大症、肾上腺皮质功能亢进、败血症、严重烧伤、严重应激、家族性胰高血糖素血症等。这些患者的血浆胰高血糖素含量绝大多数均<500ng/L。有人建立应用激发试验进行鉴别诊断，但其诊断价值尚有疑问。 2.3 治疗 奥曲肽可以降低80%～90%患者的胰高血糖素水平，10%～20%的患者可以降到正常。奥曲肽可以改善皮肤损害、体重下降、腹痛、腹泻等症状。一般用量在100～400mg/d左右。对于尚未发生转移的肿瘤，手术切除仍是惟一的治愈手段。由于本病发现较晚且恶性率高，手术率较低，只有少于20%的患者可能通过手术治愈。晚期转移的患者可以进行化疗。
胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识(仅供参考)
胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识(转载) 发表者：罗国培8人已访问收藏 一．概述 胰腺神经内分泌瘤（pNET）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率有逐年升高的趋势。SEER-2008资料显示NET的发病率在过去30年（1973~2004）增长近5倍、达5.25/10万，其中pNET的发病率为0.32/10万。基于人群的研究显示恶性pNET发病率占胰腺恶性肿瘤的1%左右，而患病率约占10%。这可能由于发病率的增加、诊断技术的进步、治疗方法的改进和资料收集的有效性所致。发病高峰年龄40~69岁，但＜35岁者也占有一定比率。男女性别比1.33:1。NET在消化道占60%，在消化道恶性肿瘤中NET居结直肠癌后的第2位，pNET患病率是胰腺癌的2倍，占6.4%（SEER）。 pNET分为功能性和非功能性：功能性pNET有胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤（VIP 瘤）、高血糖素瘤，及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽瘤（PP瘤）、生长激素释放激素瘤（GHRH 瘤）、促肾上腺皮质激素瘤（ACTH瘤）及最近被描述的胆囊收缩素瘤（CCK瘤）。2012年国内（1954-2011 年）相关文献汇总显示，功能性pNET 占89.6%，其中胰岛素瘤最常见（85.4%）、其次是胃泌素瘤。日本报道无功能性pNET占47%。新近NCCN神经内分泌瘤数据库（NCCN Neuroendocrine Outcomes Database）显示22%的pNET有激素分泌症状，其中胰岛素瘤占70%（近90%是良性）、胰高血糖素瘤15%、胃泌素瘤和生长抑素瘤约占10%，其中80-90%有相对高的转移风险。合并MEN1综合征的胰岛细胞肿瘤的典型特征是多发、其中最常见的是胃泌素瘤和胰岛素瘤，且与单发pNET诊治策略不同。 二．病因学 NET的病因不明。多为散发性，部分相关性家族性综合症，如多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型（MEN-1）、林岛综合症（Von-Hippel-Lindau,VHL）和多发性神经纤维瘤病（NF-1）均呈聚集性。与NET相关最常见的染色体畸变有17和18号染色体易位（50%~62.5%）及18号染色体部分缺失（43%~88%）。MEN-1是11q13染色体畸变引起常的染色体显性遗传疾病，与多种具有激素分泌的的肿瘤相关，但最常见的是甲状旁腺、脑垂体、胰腺肿瘤。VHL是3p25肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，VHL是一负向调控因子、其功能缺失导致VEGF水平升高、血管生成增加。NF-1是17q11神经纤维蛋白编码基因突变引起常染色体显性遗传疾病，是ras基因负向调控蛋白。
神经内分泌癌
乔布斯死于神经内分泌肿瘤而非胰腺癌 近日，苹果公司创始人之一乔布斯去世的原因成为媒体关注的焦点，不少媒体都宣称乔布斯因患胰腺癌去世。事实上，从美国媒体公布的调查结果显示，乔布斯所患的是神经内分泌肿瘤（NET），只是恰好位于胰腺的胰岛细胞上，并非胰腺癌。乔布斯生前也曾指出：“胰腺癌患者的剩余的生命通常很短，非常幸运的是，我患的不是胰腺癌。” 果壳网健康朝九晚五编辑支倩解释说，神经内分泌肿瘤来源于人体神经系统中的内分泌细胞，是内分泌细胞与神经细胞的“混血儿”。神经内分泌细胞存在于人体的肺、胃肠道等多个器官中，执行着特殊的功能，譬如调节通过肺的气流与血液、控制食物通过消化道的速度。哈佛医学院网站上将神经内分泌肿瘤分为类癌和胰腺内分泌肿瘤，支倩解释，乔布斯所患的是神经内分泌肿瘤中胰腺内分泌肿瘤中的一种，胰岛细胞瘤，也称胰岛瘤，表现为低血糖症状，间歇性的精神混乱、多汗、虚弱、恶心，NET跟胰腺癌有不同的病程和预后。 天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科主任、主任医师张广超说，胰岛细胞肿瘤是神经内分泌肿瘤，而胰腺癌是消化系统的腺癌。胰岛细胞是散于胰腺中分泌激素如胰岛素、胰高血糖素、生长激素、抑制激素，它的功能是调节人的血糖，如果胰岛细胞炎性，分泌胰岛素异常，会出现低血糖症状。而胰腺癌中的腺体主要分泌液体，通过消化液来参与消化、分解食物等。 神经内分泌肿瘤的病灶不一定是在胰岛细胞，像肾上腺皮质、脑垂体等其他器官都有可能发生癌变，它们统称为神经内分泌肿瘤，总发生率较高，但是发生在胰腺的相对数量不多，但成人、儿童都有可能成为患者。张广超说，胰岛细胞肿瘤可能是恶性的，也可能是良性的，两者在病理结构上并无多大区别，但在临床症状上，局部在胰腺的肿瘤是良性的，可通过手术切除解决；但如果是有转移的、多发的、晚期的，就很难治愈。 神经内分泌细胞 动物体内某些特化的神经细胞（结构上属于神经系统而非内分泌系统）能分泌一些生物活性物质，经血液循环或通过局部扩散调节其他器官的功能；这些生物活性物质叫做神经激素；合成和分泌神经激素的那
胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南(全文)
胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南（全文）中华医学会外科学分会胰腺外科学组 一、前言 胰腺神经内分泌肿瘤，原称为胰岛细胞瘤，约占原发性胰腺肿瘤的３％。依据激素的分泌状态和患者的临床表现，分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌瘤。 无功能性胰腺神经内分泌瘤占７５％～８５％。功能性胰腺神经内分泌瘤约占胰腺神经内分泌瘤的20％。常见的功能性胰腺神经内分泌瘤有胰岛素瘤和胃泌素瘤。 胰岛素瘤一般位于胰腺，而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺；其余的功能性胰腺神经内分泌瘤均少见，统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（RFTs），包括生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、生长激素瘤等。 大部分胰腺神经内分泌瘤是散发和无功能性的，患者多因肿瘤局部压迫症状或体格检查时发现，部分患者因肝脏及其他部位的转移，进一步检查发现原发胰腺神经内分泌瘤病灶。 功能性胰腺神经内分泌瘤常表现为激素相关的症状，如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等，临床上通常较早发现。
少部分胰腺神经内分泌瘤是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一，如多发性神经分泌肿瘤Ⅰ型（MEN-I）和VonHippel –Lindau’s综合征。这类患者一般较年轻，家族中或本人也有其他神经内分泌肿瘤的病史。 胰腺神经内分泌瘤临床表现多样，诊断与治疗措施较复杂且周期较长，建议在多学科团队（MDT）的模式下进行，由胰腺外科、内分泌科、影像科、内镜科、肿瘤科、介入科、病理科和护理等专业人员共同参与，并贯穿患者诊断与治疗的全部过程。 根据患者的基础健康状况、激素分泌相关临床症状、肿瘤分级、分期等信息，以循证医学为基础，个体化地应用多学科及多种治疗手段，以使患者达到最佳的治疗效果。 二、胰腺神经内分泌瘤的分级和分期 1.胰腺神经内分泌瘤的分级 按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用核分裂象数和（或）Ki67指数两项指标，分级标准见表1。