抗肿瘤抗生素力达霉素
抗肿瘤抗生素力达霉素
摘要：力达霉素属于烯二炔类抗肿瘤抗生素，可以通过发酵、生物合成以及化学合成获得。力大霉素由一个酸性蛋白和一个烯二炔发色团通过非共价键结合而成，通过多种作用机制在体内外对多种肿瘤产生强烈的抗肿瘤作用。目前，力达霉素已经进入Ⅱ期临床研究，本文介绍了力达霉素的发酵及生物、化学合成方法，抗肿瘤作用和分子作用机制方面的新进展。
关键词：力达霉素；发酵工艺抗肿瘤作用
Abstract: Lidamycin, a member of the enediyne anticancer antibiotics family. Can be acquired by fermentation，biosynthesis，chemosynthesis. Lidamycin is composed of chromophore andapoprotein with noncovalent binding. It exerts potent antitumor activities on a variety of cancer in vitro and in vivo by different mechanisms. Lidamycin is currently evaluated in Phase II clinical trials. In this review we discussed recentprogresses in fermentation , biosynthesis , chemosynthesis ,molecular mechanisms and antitumor activities of lidamycin.
Key words: Lidamycin; Fermentation process;Antitumor activity
前言
力达霉素(lidamycin, LDM)原名C1027，是从我国湖北省潜江县土壤中分离出的一株链霉菌Streptomyces globisporus c-1027产生的大分子肽类抗肿瘤抗生素，它是采用精原细胞法筛选得到的，其结构独特，由一个含110个氨基酸的酸性蛋白(MW10, 500)和一个含烯二炔结构的发色团(MW 843)通过非共价键结合而成(图1)，属于烯二炔类抗肿瘤抗生素。LDM在体外对多种肿瘤细胞具有强力的杀伤作用，在体内对小鼠移植肿瘤L1210、P388和S180等有明显的抑制作用，对移植于裸鼠的人体肿瘤也有抑制作用。LDM分子可以进行拆分重建，发色团是LDM的活性部分，当发色团烯二炔芳构化后其活性丢失；蛋白对发色团起保护作
用，游离发色团容易失活，重建LDM与天然LDM活性相同。目前，LDM在国内已进入Ⅱ期临床研究，现就力达霉素的分子结构与生物合成、化学合成、抗肿瘤作用及其分子作用机制等方面的研究工作成果作一综述。
一、力达霉素的分子结构
力达霉素为新型烯二炔类抗肿瘤抗生素,它由1个辅基蛋白和1个发色团成。蛋白部分由110个氨基酸组成, 含有2个分子内二硫键, 计算相对分子质量为10500u,蛋白质部分没有抗肿瘤活性, 但对发色团有稳定和保护作用,并携带发色团到达肿瘤部位。发色团在抗肿瘤活性中发挥主要作用,发色团由1个9元环1, 52二炔232烯核心结构与氮氧杂萘甲酸、氨基吡啶核糖和B2酪氨酸结合而成。这些结构单元不但参与化合物分子的组成, 而且与化合物的生物活性密切相关。借助核磁共振对辅基蛋白及其与发色团的复合物进行结构分析并确定各个结构单位的相对位置, 发现芳构化的发色团结合在辅基蛋白结构中的“疏水口袋”处, 它们之间的亲和性可能来自辅基蛋白“疏水口袋”区氨基酸侧链与发色团之间形成静电和疏水作用。
二、力达霉素的发酵工艺
材料和方法
1 菌株
力达霉素产生菌Streptomyces globisporus C-1027-20(中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保存,入册编号CGMCC No.0704) 。
2 培养基
斜面培养基(g ·100 mL -1) : 可溶性淀粉2.0,3KNO 0.1,
32PO KH ·O H 20.05, 4MgSO ·O H 270.05 , 4FeSO 0.001 ,NaCl0.05 ,琼脂
粉1.5,pH7.0。
种子及发酵培养基(g ·100 mL -1):淀粉1,葡萄糖0.5,血胨0.5,玉米粉1.5,玉米浆0.5, 4MgSO ·O H 270.02,KI 0.06, 3CaO 0.4 ,豆油0.3,pH7.0 。
3 培养条件
用冷干管中保存的菌种在斜面培养基上传代培养,28℃培养7～10d ,传2～3代,备用。一级种子用500mL 三角瓶内装100mL 培养液,从斜面挖块接种,在转速为190r ·min -1的旋转摇床上28℃培养48 h 。二级种子用5000mL 三角瓶,内装1000mL 培养液,接种量为10% ,在振荡速率为90r ·min -1的来回摇床上28℃培养24h 。发酵培养用200L 发酵罐,内装培养液100L ,接种量为2% ,搅拌速度200r ·min -1,28℃培养约96h 放罐。
4 检测方法
微生物测定法检测发酵液中力达霉素的含量:取发酵液适当稀释,检定菌为枯草芽孢杆菌[CMCC(B) 63501 ] ,标准品的浓度为5μg ·mL -1 ,用一剂量法测定力达霉素发酵液的抗菌活性。用二剂量法测定力达霉素发酵提取物的抗菌活性,剂量为12μg mL -1·与3μg ·mL -1。HPLC 法测定力达霉素发酵提取物的含量:精密称取待测样品和标准品510mg ,用蒸馏水溶解于5mL 容量瓶中,用于HPLC 测定。色谱条件:Waters 高效液相色谱仪( 600 泵, 2487 紫外检测器,Millennium32色谱工作站) ; 色谱柱:Waters Delts PakC4 柱( 319 mm ×150 mm , 5μm , 30 nm) ; 流动相:01025 %三氟乙酸2乙腈(23∶77) ;检测波长:350 nm 。液相色谱图见图2。分别测定力达霉素样品及标准品发色团的峰面积,按照外标法计算样品的效价。
图2力达霉素典型液相色谱图
精原细胞法测定力达霉素抗肿瘤活性:使用体重22～28g的雄性小鼠,分别于2侧睾丸内注射被试样品的溶液。每一种样品的每一浓度用2～3只动物。注射后2～4d(一般为3d)处死动物,取睾丸固定于Bouin氏液,石蜡包埋切片,切片厚度为5μm ,苏木精2伊红染色,显微镜下观察结果。药物引起的精原细胞的特异性消失作为阳性。
结果
表1为5批中试发酵液的测定结果,表2为5批中试发酵提取物的测定结果。结果显示:5批发酵液微生物效价平均为450μg·mL-1 ;5批100 L发酵罐平均每罐产合格的力达霉素精品517g。
经过多批中试,摸索出了上罐条件,为力达霉素生产的下游提取提供了充
足的发酵液,经过分离纯化,积累了足够的临床试验用药。
讨论
此生产菌种较稳定,发酵培养基较廉价,发酵工艺过程也很好控制。发酵液放罐后,由于力达霉素在常温下不稳定,故发酵液提取须在低温(10℃以下)避光条件下迅速提取,以避免活性成分的丢失。力达霉素3种检测方法中,HPLC法最准确,但不能直接测定发酵液效价;微生物检定法易操作,经济实用,但不如HPLC法精确;精原细胞法可以测定样品是否具有抗肿瘤活性,但不易操作。故在发酵液生产阶段用微生物法测定含量,原料药用HPLC法和微生物法测定含量。从表2结果可以看出,微生物法及HPLC法测定得出的结果是平行一致的。
三、力达霉素化学合成的研
在力达霉素的化学结构得到解析后, 很多实验室都进行着有关力达霉素化学合成方面的工作, 希望通过化学手段可以合成出活性相当乃至更强的化合物。根据逆合成分析,朱锦桃等合成了烯二炔发色团中五元环状中间体, 并在此基础上合成了发色团中烯二炔单元的开链衍生物, 但并未得到闭环的烯二炔结构。Inoue 等在对发色团的结构进行了充分研究之后对发色团的骨架结构和烯二炔的双环结构进行了合成。由于辅基蛋白Gly96的H原子参与发色团芳构化后的自身降解, 该实验室还利用同位素氘(D)取代辅基蛋白Gly96的H原子, 改造后的辅基蛋白类似物由于动力学同位素的效应减小了发色团结构降解的速率, 增加其稳定性。Semmelhack 等报道了由甘露糖出发经12步反应合成力达霉素发色团氨基糖结构单元的路线, 认为合成反应的关键步骤在于C24位的内部N取代从而引顺式氨基以及C25位上烯醇化物的甲基化。
四、力达霉素的生物合成
力达霉素的发色团核心的烯二炔结构的生物合成途径一直是人们关注的焦点。烯二炔结构中首尾相接的乙酸结构单元曾被推测是由不饱和脂肪酸的前体被切割和环化后形成或是通过聚酮合成途径, 由烯二炔聚酮合成酶(polyketide synthase, PKS) 催化聚线性不饱和聚酮中间产物的生物合成，接着采用一种新
颖的环化机制而形成烯二炔核心结构。刘文等运用PCR方法成功地克隆了力达霉素脱氧氨基糖代谢途径中的dNTP2葡萄糖24, 62脱水酶基因(sgcA ) ,并以此为探针,通过基因文库筛选和染色体步移克隆了完整的生物合成基因簇,发现力达素
的生物合成起源于聚酮代谢途径, 并确定了基因簇编码1个烯二炔聚酮合成SgcE,排除了由脂肪酸合成然后降解的可能性。除了聚酮合成酶SgcE, 刘文等还提出了一系列途径特异的结构基因分别控制各个结构单元的合成。sgcE2-sgcE11、sg cI、sgcJ 、sgcL 和sgcF 等16 个基因负责烯二炔核心的合成; sgcA-sgcA6 等7个基因sgcA1-sgcA6参与脱氧氨基糖的合成; sgcC-sgcC5 6等基因参与β-氨基酸的合成sgcD-sgcD6等7个基因负责杂萘苯环的合成。通过各自途径生物合成的这三个结构单元分别在糖基转移酶(SgcA6)、缩合酶(SgcC5) 和酰基转移酶(SgcD6)的催化作用下, 与烯二炔核心结合, 构成完整的力达霉素发色团分子。对力达霉素生物合成基因簇中结构基因的研究正在进行中, 通过生物信息学的分析、在链霉菌中的基因中断实验以及利用基因工程手段将结构基因的片段克隆至大肠埃希菌表达载体中并对表达产物进行酶学分析可以确定这些结构基因在力达霉素生物合成中的相关功能, 并获取更多生物合成途径中有关中间产物和反应步骤
的信息。目前已陆续报道了sgcD、sgcA 1、sgcC1 等结构基因的研究分析结果。
五、力达霉素的抗肿瘤作用
1 体外抗肿瘤作用
LDM是经过精原细胞法筛选得到的，在体外具有极强的杀伤肿瘤细胞的作用。按克隆生存测定的
IC(半数抑制浓度)比较，比常用的抗肿瘤药物如阿霉素(ADR)
50
和丝裂霉素(MMC)等强10000倍以上(表2)。研究室也采用MTT法观察了LDM对不同肿瘤细胞的细胞增殖抑制作用，其
IC值在10-10—10-12mol/L之间，作用均强于丝
50
裂霉素和阿霉素，显示出LDM对肿瘤细胞极强的杀伤作用(表3)。同时，我们体外的研究结果也表明，LDM对多药抗药性(MDR)癌细胞仍显示强烈的增殖抑制作用，表明多药抗药性癌细胞对LDM无明显的交叉抗药性。不同浓度的LDM分别作用于药物敏感乳腺癌MCF-7细胞和多药耐药乳腺癌MCF-7/ADR细胞72h，进行MTT分析，LDM 的IC50值依次为0.017nmol/L和0.028nmol/L，抗药倍数为1.6，多药耐药乳腺癌细胞对LDM没有抗性。不同浓度的LDM分别作用于药物敏感口腔鳞癌KB细胞和耐长春新碱的多药耐药口腔鳞癌KBV200细胞72h，进行MTT分析，LDM的IC50值依次为0.035nmol/L和0.24nmol/L，抗药倍数为6.8，多药耐药和敏感口腔鳞癌细胞对LDM 的敏感性没有显著性差异。不同浓度的LDM分别作用于药物敏感肝HepG2细胞和经稳定转染并高表达多药耐药基因mdr1的多药耐药肝癌HepG2/mdr-1细胞72h，进行MTT分析，LDM的IC50值依次为0.015nmol/L和0.020nmol/L，抗药倍数为1.3，经稳定转染并高表达多药耐药基因mdr1的多药耐药肝癌细胞对LDM没有抗性。因此，LDM在体外对肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用，与多药耐药性肿瘤细胞之间不存在明显的交叉抗药性。
表2 力达霉素对不同人肿瘤细胞的细胞毒作用(克隆形成法比较)
表3 LDM对不同肿瘤细胞的细胞毒作用比较(MTT法)
2 体内抗肿瘤作用
LDM在体内也能抑制肿瘤的生长，对小鼠移植性肿瘤包括实体瘤和白血病均有显著抑制作用，对移植于裸鼠的人体肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等均有显著疗效。小鼠体内试验结果表明LDM对小鼠移植性肿瘤均显示剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用，在最大耐受量(MTD)情况下，LDM(0.1mg/kg)对肝癌22的抑瘤率为84.7%，对肉瘤180的抑瘤率为90%，LDM能显著抑制小鼠移植瘤白血病L1210的生长，而且能明显延长小鼠的寿命。裸鼠体内实验结果表明，LDM对移植于裸鼠的人肺癌PG显示剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用，在可耐受剂量，LDM的抑瘤率为53-64%。LDM(0.04mg/kg)对移植于裸鼠的胰腺癌SW1990的肿瘤抑制率78%，对移植于裸鼠的胃癌BCG823的肿瘤生长抑制率为72%，对移植于裸鼠的肝癌
BEL-7402的肿瘤生长抑制率为68.7%。
3 联合用药的抗肿瘤作用研究
两药相互作用一般采用两药相互作用指数(coeffi cient of druginteraction，CDI)进行评价。一般情况下，当CDI<1时两药有协同作用；当CDI<0.7时，协同作用非常显著。在体外，LDM和抗肿瘤药物联合应用存在几种不同的作用情况。LDM和顺铂联用对非小细胞肺癌细胞A549、肝癌细胞Bel-7402的增殖存在明显的协同抑制作用。当顺铂剂量为10μmol/L、LDM为0.03nmol/L时，对A549细胞的生长抑制率分别为74.49%和45.94%，联用时为91.41%，CDI<0.7，存在明显的协同作用。当顺铂剂量为0.3μmol/L、LDM为0.03nmol/L时，对
Bel-7402细胞的生长抑制率分别为25.1%和37%，联用时为95%，CDI<0.7，存在明显的协同作用。1nmol/L LDM 与500nmol/L吉西他滨联用，能够明显抑制胰腺癌细胞PANC-1增殖，CDI<0.75，具有协同抗肿瘤作用。0.1nmol/L LDM与5μmol/L gefitinib联合作用时，能够显著抑制肺癌细胞H460增殖，其CDI＜0.70，具有显著协同抗肿瘤作用。0.01nmol/LLDM与0.1μmol/L gefitinib联合作用时，能够明显抑制表皮样癌A431细胞增殖，其CDI＜0.70，具有显著协同抗肿瘤作用。
4 作为靶向治疗的“弹头”
抗体偶联物或称免疫偶联物，由抗体或抗体片段与“弹头”药物连接而成。可用作“弹头”的物质有放射性核素、化疗药物与毒素。这些“弹头”物质与抗体连接，分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物与免疫毒素。2000年FDA批准用于治疗复发性急性髓性白血病的Mylotarg就是一种免疫偶联物，它是由抗CD33分子的单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin连接而成，在抗肿瘤单抗药物中，是第一个获批准上市的单抗偶联物。Mylotarg的研究与开发表明，单抗偶联物可以作为一种技术平台，即利用特定的“弹头”药物分别与不同的单抗进行连接，制备靶向性各异的单抗偶联物。肿瘤的靶向治疗已经成为当今抗肿瘤研究的一大热点，而抗体治疗是肿瘤靶向治疗的一个主要途径，同时，抗体治疗的高效化也是肿瘤治疗高效化的一个途径。采用高效的“弹头”来制备免疫偶联物是实现抗体治疗高效化的一个思路。calicheamicin对肿瘤细胞的杀伤活性比阿霉素1000倍，LDM对癌细胞的杀伤作用比阿霉素强10000倍以上，二者都可以作为高效的“弹头”来制备免疫偶联物。事实上，LDM作为高效“弹头”的免疫偶联物也正在研究阶段。
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)参与肿瘤的生长和扩散过程，在多种肿瘤中过度表达，是向肿瘤运载高效细胞毒药物的重要靶标。MMPs 家族的重要成员IV型胶原酶可以降解基底膜中作为其他组分构建支架的IV型胶原，从而有利于肿瘤细胞破坏和穿透基底膜进行侵袭和转移，并在肿瘤的新生血管形成过程中发挥重要的作用。基质金属蛋白酶(MMPs) 因与恶性肿瘤的生长、转移和血管生成关系密切而成为引人注目的研制抗癌药物的分子靶点。以MMPs 家族中与肿瘤生长和转移关系最为密切的成员IV 型胶原酶作为抗原，制备了抗IV型胶原酶单抗，该抗体能够与IV型胶原酶特异性结合并抑制其活性，由其衍生
的抗体片段在肿瘤治疗中显示出良好的靶向性和选择性。本所肿瘤研究室构建了抗IV型胶原酶单抗3G11与LDM偶联物3G11-LDM，此偶联物保留了单抗3G11与IV型胶原酶和靶细胞H22细胞的结合能力，体外试验H22细胞显示比游离LDM更强的细胞增殖抑制作用。体内3G11-LDM偶联物0.05mg/kg和0.10mg/kg对小鼠移植性肝癌H22的抑瘤率分别为87.8%和97.2% ，而游离LDM 0.05mg/kg的抑瘤率为67.1% ，且3G11-LDM偶联物组小鼠的中位生存时间比LDM组明显延长。3G11-LDM偶联物对小鼠移植性肝癌H22的抑瘤作用比LDM强， 3G11-LDM偶联物在动物实验中取得的良好疗效，为进一步研究和开发以LDM作为“弹头”的单抗靶向药物提供依据。LDM可以与不同的抗体联用，也显示出了较单药LDM更好的抗肿瘤作用，从而预示LDM作为免疫偶联物的“弹头”，具有良好的临床应用前景。
5 抑制肿瘤的侵袭和转移
基质金属蛋白酶在肿瘤细胞对基底膜的降解中发挥重要作用，其中以IV型胶原酶(包括MMP-2和MMP-9)尤为重要。金属蛋白酶活性可被特异性金属蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs)阻断，已发现和克隆的TIMPs 家族有TIMP-1、2、3、4共4种。在恶性肿瘤中不仅有高水平的MMPs，而且常发现TIMPs的水平下降，MMPs与TIMPs动态平衡的失调可能是决定肿瘤恶性表型的关键因素。LDM可以促进TIMP-1的表达，抑制MMP-9的表达，LDM可能通过抑制IV型胶原酶的产生，同时又诱导金属蛋白酶抑制因子的产生，从而表现出抗侵袭活性。0.025、0.05、0.1mg/kg LDM对小鼠结肠癌C26肝内移植瘤的抑瘤率分别为74.5%、82.3%和92.8%，对脾内移植瘤抑瘤率分别为9.2%、25.8%和70.2%，对肝转移灶的总抑制率分别为34.6%、50.7%和76.3%，对大于2mm转移灶的抑制率分别为56.6%、56.7%和90.8%。用LEICAQWINV3图像分析系统分析肝转移病理切片“以肝脏病理切片中肿瘤转移面积占所检查肝脏病理切片总面积的比例”作为评价指标，0.1mg/kg LDM对肝转移灶的抑制率为71.2%。LDM明显抑制小鼠结肠癌在皮下/盲肠/肝内和脾内移植瘤的生长，对肝转移灶也有显著抑制作用。因此，LDM具有抑制肿瘤侵袭和转移的作用。
六、力达霉素抗肿瘤作用的分子机制
1 针对DNA和RNA的损伤作用
LDM具有DNA断裂作用，可以引起单链和双链DNA断裂，并可引起脱碱基断裂作用。LDM在无巯基还原剂的情况下断裂双链DNA，且具有核苷酸序列特异性，如CTTTT/AAAAG，ATAAT/ATTAT，CTTTA/TAAAG，CTCTT/AAGAG，尤其对GTTAT/ATAAC 特异性更强，内含两处切割位点。
LDM发色团结合并嵌入到DNA双螺旋分子的小沟中，烯二炔分子结构发生改变，形成苯环型的双自由基中间体，双自由基通过夺取核苷酸核糖骨架的氢原子，在有氧条件下使核糖基团氧化，引起DNA单链、双链断裂或形成脱碱基断裂; 在厌氧条件下DNA互补双链的脱氧核糖自由基与药物分子共价作用形成DNA的链内
交联，引起DNA断裂。据报道，LDM切割细胞内DNA的活性是无细胞环境中的285倍，对细胞内DNA的切割顺序依次为：细胞内的附加体DNA > 线粒体DNA >> 基因DNA。尽管LDM可以作用于不同形式DNA，但其引起的DNA损伤信号的传递却不依赖于传统的ATM、ATR和DNA-PK激酶途径。LDM发色团对RNA也具有断裂作用。LDM对转运苯丙氨酸的转运RNA[tRNA(Phe)]具有独特的活性。在Mg2+存在下，tRNA(Phe)保持一种稳定的三维结构，LDM发色团对其反密码子环表现出高度的选择性断裂作用。
LDM能够抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成。应用氚掺入法研究表明，LDM能强烈抑制肝癌细胞BEL-7402的DNA和RNA合成，对蛋白质总体合成没有显著作用。
2 细胞周期阻滞作用
LDM能够诱导细胞周期阻滞，此作用与肿瘤抑制基因p53的状态相关。在p53为野生型的MCF-7细胞，小剂量LDM诱导细胞出现G1期阻滞，在较高剂量情况下，随着p53和p21表达的增加，LDM诱导细胞出现G1和G2/M期阻滞；同时降低RB和CDK 的磷酸化以及cyclin B1、cdk1的蛋白表达水平。与此相反，LDM仅诱导p53突变型细胞MCF-7/ADR出现G2/M期阻滞。LDM诱导HT-29细胞出现G2/M期阻滞与Chk1、Chk2、Cdc25C、Cdc2的磷酸化以及Cdc2和cyclin B1的表达增加相关，而且，p38 MAPK也参与LDM诱导的G2阻滞作用。最近研究表明，靶向细胞周期“关卡”的肿瘤治疗方式能够增加DNA损伤剂的细胞毒作用，如果调低Chk1的表达，则能消除LDM引起的结肠癌HCT116细胞出现的G2/M期阻滞，并促进肿瘤胞凋亡。细胞周期阻滞在LDM抗肿瘤作用中的机能还需要进行进一步的研究。
3 细胞凋亡、裂亡和衰老样表型
LDM能够诱导肿瘤细胞凋亡和裂亡，并出现衰老样表型。细胞凋亡是受基因调节的自主控制过程，在机体发育和自稳态的维持中产生生理作用。但是，肿瘤细胞凋亡是许多抗肿瘤药物产生抗肿瘤作用的机制之一。在凋亡的过程中，凋亡细胞皱缩、变圆，脱离支持物表面；染色质凝集、边缘化，形成凋亡小体；核小体连接区被活化的核酸内切酶特异水解；DNA修复被抑制；琼脂糖电泳出现DNA 片段梯；流式细胞术检测往往可观察到凋亡特异的亚G1期峰。LDM (0.1-10nmol/L)处理早幼粒白血病HL-60细胞2h，能诱导HL-60细胞出现凋亡的形态学改变，如核固缩、染色质凝集和凋亡小体的出现，并诱导HL-60细胞出现典型的DNA片段梯，流式细胞术表明，5nmol/L LDM可以诱导79% HL-60细胞凋亡。一般情况下，可以将细胞凋亡分为线粒体凋亡和细胞外凋亡途径，LDM能迅速激活肿瘤细胞线粒体凋亡通路，在2h内就引起线粒体中细胞色素C释放至细胞质中。同时Bcl-2家族成员中促凋亡成员Bax持续增加，而抗凋亡成员Bcl-2先增加后减少，p53蛋白在6h 显著增加。Bax蛋白表达升高与其mRNA转录水平升高有关，p53蛋白表达升高与转录后水平相关。Caspase抑制剂可以部分抑制LDM的细胞毒性。细胞裂亡是一种不同于细胞凋亡的死亡方式，是指细胞经过一次有丝分裂后才开始死亡的现象。裂亡与凋亡具有各自不同的形态学和生化学特征。
细胞裂亡的特征主要包括: G1/S期细胞关卡缺失或延迟，细胞阻滞于G2期，有丝分裂异常，细胞体积变大，形成多核细胞，DNA出现多倍化，琼脂糖电泳的DNA泳带弥散等。低浓度LDM(0.01-1 nmol/L)引起人肝癌BEL-7402细胞发生细胞裂亡，并使细胞的生长速率均明显降低，增殖受到抑制；裂亡细胞呈现出G2+M 期延长，细胞体积增大，多核化，异常染色体核型积累，其特征明显不同于典型凋亡。LDM引起细胞形成中心体过复制，进而形成多极纺锤体，导致多极分裂、不均匀分裂等异常有丝分裂的出现。中心体复制循环及其数量不能与其它细胞周期事件精确匹配是LDM诱导细胞裂亡的内在机制之一，异常中心体的积累与细胞G2+M期阻滞有关。低剂量LDM可降低人肝癌BEL-7402细胞中p53和p21的蛋白表达水平，同时增加p38和p-ERK的蛋白表达，提示LDM引起肿瘤细胞裂亡与p53、p21表达下调而造成的细胞DNA损伤修复能力的下降有关。
在细胞体积增大这一形态学变化上，裂亡细胞与衰老细胞有相似之处。衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)的表达是迄今为止公认的衰老相关的生物
学指标之一，虽然研究发现SA-β-gal阳性细胞和其阴性细胞似乎具有相似的裂亡发生概率，但仍不能排除裂亡与衰老在信号转导通路上可能存在着某种程度的交叉。0.1nmol/L LDM 处理人肝癌BEL-7402细胞2h 后继续培养72h，则肝癌细胞呈现类似于正常衰老的特征：细胞体积增大，平铺，粒度上升，液泡空化，
SA-β-gal阳性细胞增多等；1nmol/L LDM 作用于人乳腺癌MCF-7细胞，可使55.5%的细胞呈现衰老样表型，因此，LDM的抗肿瘤作用可能与其诱导肿瘤细胞衰老相关。
2.4 抗血管形成作用
肿瘤生长和转移依赖于血管生成，因此，抑制肿瘤血管生成是治疗肿瘤的一个有效途径。研究认为，肿瘤中血管的来源可能存在三种途径：肿瘤周围组织血管以发芽的方式形成血管；骨髓中的内皮祖细胞动员形成肿瘤中的新生血管；间充质干细胞分化成内皮细胞参与肿瘤的血管形成。当肿瘤不能从邻近组织中募集到内皮细胞时，骨髓来源的内皮祖细胞将作为主要来源参与肿瘤血管床的新生血管生成，这种情况在正常血管生成则很少发生。LDM有很强的抑制血管生成作用，在低剂量(0.01微克/鸡胚)即可抑制鸡胚尿囊膜的血管形成，并且可以阻断bFGF 与受体蛋白结合，其IC50为2.3×10-6μg/mL。LDM可显著抑制正常的和bFGF刺激的牛主动脉内皮细胞的生长，IC50值为9.81×10-10mol/L。LDM能抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、大鼠脑微血管内皮细胞(rCMEC)、人脐血内皮祖细胞(EPC)的增殖，浓度为0.1-2nmol/L能诱导内皮细胞凋亡，并能抑制血管内皮细胞和内皮祖细胞的小管形成、明胶酶分泌以及侵袭和转移。LDM对骨髓间充质干细胞的增殖也具有抑制作用。高度侵袭性的黑素瘤细胞和前列腺癌细胞具有类似血管生成的能力，其肿瘤微循环血管通道的形成并不需要内皮细胞的参与，也不依赖于血管生成。因此，以内皮细胞为靶点抑制血管生成的药物不一定能有效地治疗肿瘤。考虑到这一点，治疗的策略应该是既要抑制血管生成也要杀伤肿瘤细胞。LDM兼有强烈的抑制血管生成作用和强烈的杀伤肿瘤细胞活性，从这一治疗策略而言，LDM的抗肿瘤作用具有本身的优势和特点。
5 对其他细胞信号传导通路的影响
（1）力达霉素对细胞中K-ras、Akt、NF-κB等信号的影响
胰腺癌的发生是多步骤多基因突变的结果，胰腺癌的基因突变主要包括
K-ras、Her-2、p16、p53、DCP4及BCRA2等，其中K-ras基因突变率为80%。胰腺癌中K-ras的基因突变主要通过ras-PI3K-Akt途径促进癌细胞增生、抗凋亡，同时，在复杂的细胞信号调节网络中K-ras基因突变还影响其他多个信号传导途径，使它们共同参与促进癌细胞增生和迁移。肿瘤核转录因子NF-κB的活化是肿瘤抗药性产生的机制之一，研究发现，胰腺癌细胞中NF-κB分子一直处于活化状态，NF-κB的组成型激活在胰腺癌的发生发展中起关键作用。LDM能够抑制胰腺癌细胞和肿瘤组织中K-ras mRNA和蛋白的表达水平，并且随着LDM作用浓度的提高，抑制作用越来越明显，呈现一定的剂量效应关系；而且，LDM也能抑制胰腺癌细胞中Akt的磷酸化，剂量依赖性地降低NF-κB的蛋白表达水平，因此，LDM在胰腺癌细胞中可能通过K-ras/Akt信号转导途径下调NF-κB蛋白在细胞中的表达水平，细胞中总Akt蛋白的表达量不变，提示LDM可能通过抑制Akt蛋白的磷酸化过程而抑制Akt蛋白的激活，从而影响其下游靶蛋白NF-κB的活化，这可能也是LDM 诱导肿瘤细胞凋亡的机制之一。
(2) 对MAPKs信号通路的影响
丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated proteinkinases, MAPKs)属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于哺乳动物细胞的胞质中，参与调节细胞生长、发育、分裂、死亡以及细胞间的功能等一系列生命活动。MAPK家族的三个主要成员，分别为信号调节激酶(Extracellular signal regulated protein kinase,ERK)1/2、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminalkinase, JNK)和p38 MAPK。一般认为，ERK1/2对生长因子和细胞外的有丝分裂原信号发生反应，促进细胞增殖，阻止细胞死亡，通常与前存活(prosurvival)活性相关。JNK和p38 MAPK由环境造成
的损伤诱导(如DNA损伤或渗透压)，而且与前凋亡(pro-apoptotic)作用相关。最近研究表明MAPK家族中的JNK、ERK和p38 MAPK 均既有促凋亡作用又有抗凋亡作用，这依赖于细胞的类型、死亡刺激的性质及活化的时间和其他信号通路的活性。LDM能够剂量依赖性地诱导骨髓瘤细胞U266和SKO-007中JNK、ERK、p38 MAPK磷酸化，而且，LDM能显著激活MEK。同时，我们分别应用JNK抑制剂(SP600125)、p38抑制剂(SB203580)和MEK抑制剂(U0126)与LDM联用，结果表明，SP600125或SB203580分别与LDM合用后均降低了LDM对U266和SKO-007细胞的凋亡诱导作
用，而U0126与LDM合用后提高了LDM对U266和SKO-007细胞的凋亡诱导作用，从而提示JNK和p38MAPK的激活参与了LDM对U266和SKO-007细胞的凋亡诱导作用，ERK 的激活参与了U266和SKO-007细胞的存活。因此，ERK抑制剂与LDM联用，可能存在协同抑制肿瘤生长的作用，这为临床用药提供了理论依据。
七、总结与展望
LDM结构独特，在体内外均具有强烈的抗肿瘤作用，对多药耐药性肿瘤细胞也显示出强烈的活性，具有DNA损伤作用和细胞周期阻滞作用，能够诱导肿瘤细胞凋亡、裂亡，并出现衰老样表型，与别的烯二炔类抗肿瘤抗生素相比，LDM还具有抑制血管形成的作用，通过影响K-ras、Akt、NF-κB以及MAPKs等信号来调节肿瘤细胞凋亡。目前，LDM已经进入II期临床试验，I期临床试验已经预示了良好的临床应用前景。
参考文献
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[3] 陈淑珍,甄永苏,邵荣光. 力达霉素抗肿瘤作用及其分子机制研究新进展. 中国抗生素杂志2010年6月第35卷第6期.
头霉素类抗菌药物修订稿
头霉素类抗菌药物 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-
头霉素类抗生素简介 近年来，部分医院头霉素类抗菌药物滥用情况严重，卫生部组织制定的《2012年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》中强调“严格控制抗菌药物购用品种、品规数量，保障抗菌药物购用品种、品规结构合理，其中三级综合医院头霉素类抗菌药物不超过2个品规”。 1.头霉素的概念： β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂(复合剂)、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类和单环类,分子结构中均含有β-内酰胺环。头霉素类(Cephamycins)具有头孢菌素的母核，并在7位C原子上有一个反式的甲氧基，系由链霉菌（S. lactamdurans）产生的头霉素C（Cephamycin C）经半合成改造侧链而制得。常见主要品种为头孢西丁钠、头孢美唑钠和头孢米诺钠等。 头霉素类对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、产气杆菌等革兰阴性杆菌，卡他莫拉菌、淋球菌、脑膜炎球菌等革兰阴性球菌和甲氧西林敏感的葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌等革兰阳性菌均具良好的抗菌作用。 本类药物耐革兰阴性菌β-内酰胺酶的性能强，包括对部分超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)很稳定，其稳定性优于大多数头孢菌素,因此可用于产酶菌、耐药菌感染。
本类药物对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌有较强的作用，这恰恰不同于头孢菌素类。 头孢美唑和头孢西丁的抗菌谱类似第二代头孢菌素，头孢米诺则与第三代头孢菌素相近。头孢米诺对革兰阴性菌的作用较其他同类药物为强。头孢西丁与头孢美唑相比，头孢美唑除了对脆弱类杆菌的作用稍次于头孢西丁外，对需氧革兰阳性菌与阴性菌及其他厌氧菌的作用均优于头孢西丁，且对酶的稳定性也较头孢西丁强。总体上, 头孢美唑似乎较优,但难以透过血脑屏障。 头孢西丁对β-内酰胺酶稳定，对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌体外抗菌活性优于第二代头孢菌素头孢呋肟，次于亚胺培南、头孢他啶、头孢噻肟；但对大肠埃希菌抗菌活性甚至优于某些第三代头孢菌素如头孢哌酮，也优于喹诺酮类药物；头孢西丁对拟杆菌、厌氧球菌、梭状杆菌及革兰阳性厌氧杆菌均有良好的抗菌性。 附表头孢西丁、头孢美唑和头孢米诺的比较 头孢西丁钠头孢美唑钠头孢米诺钠 抗需氧菌 ++ +++ +++ 抗脆弱类杆菌 +++ ++~+++ +++ 抗其他厌氧菌 ++ +++ +++ 对β-内酰胺酶稳定稳定稳定 透入脑脊液顺利难难 用法肌注、静推或静滴静推或静滴静推或静滴
抗肿瘤抗生素力达霉素
抗肿瘤抗生素力达霉素 摘要：力达霉素属于烯二炔类抗肿瘤抗生素，可以通过发酵、生物合成以及化学合成获得。力大霉素由一个酸性蛋白和一个烯二炔发色团通过非共价键结合而成，通过多种作用机制在体内外对多种肿瘤产生强烈的抗肿瘤作用。目前，力达霉素已经进入Ⅱ期临床研究，本文介绍了力达霉素的发酵及生物、化学合成方法，抗肿瘤作用和分子作用机制方面的新进展。 关键词：力达霉素；发酵工艺抗肿瘤作用 Abstract: Lidamycin, a member of the enediyne anticancer antibiotics family. Can be acquired by fermentation，biosynthesis，chemosynthesis. Lidamycin is composed of chromophore andapoprotein with noncovalent binding. It exerts potent antitumor activities on a variety of cancer in vitro and in vivo by different mechanisms. Lidamycin is currently evaluated in Phase II clinical trials. In this review we discussed recentprogresses in fermentation , biosynthesis , chemosynthesis ,molecular mechanisms and antitumor activities of lidamycin. Key words: Lidamycin; Fermentation process;Antitumor activity 前言 力达霉素(lidamycin, LDM)原名C1027，是从我国湖北省潜江县土壤中分离出的一株链霉菌Streptomyces globisporus c-1027产生的大分子肽类抗肿瘤抗生素，它是采用精原细胞法筛选得到的，其结构独特，由一个含110个氨基酸的酸性蛋白(MW10, 500)和一个含烯二炔结构的发色团(MW 843)通过非共价键结合而成(图1)，属于烯二炔类抗肿瘤抗生素。LDM在体外对多种肿瘤细胞具有强力的杀伤作用，在体内对小鼠移植肿瘤L1210、P388和S180等有明显的抑制作用，对移植于裸鼠的人体肿瘤也有抑制作用。LDM分子可以进行拆分重建，发色团是LDM的活性部分，当发色团烯二炔芳构化后其活性丢失；蛋白对发色团起保护作
常用抗感染药物分类
［附录］ 常用抗感染药物的分类 分类主要或代表性品种 青霉素类：干扰细菌胞壁合成，对革兰阳性球菌和革兰阴性球菌、嗜血杆菌及多种致病螺旋体有抗菌活性。 青霉素G（penicillin G, PENG）苄星青霉素（benzathine B ;长效青 霉素）青霉素V （penicillin V ） 半合成耐青霉素酶类：具耐酸、耐酶的特点，对产酶金黄色葡萄球菌等细菌的抗菌活性强于青霉素类。 甲氧西林（methicillin ,MET ；新青I ）苯唑西林（oxacillin ,OXA ； 新青II）萘夫西林（nafcillin ；新青III）氯唑西林（cloxacillin ） 广谱青霉素：对A组、B组溶血性链球菌、肺炎链球菌和对青霉素敏感的金黄色葡萄球菌的作用比青霉素差，但对革兰阴性菌、草绿色链球菌和肠球菌属的作用比青霉素强。 双氯西林（dicloxacillin ）氨苄西林（ampicillin ,AMP）巴氨西林 （bacampicillin ）阿莫西林（amoxicillin, AMX ；阿莫仙） 抗假单胞菌青霉素 羧苄西林（carbenicillin ,CAR ） 替卡西林（ticarcillin, TIC ；羟噻吩青霉素）哌拉西林（piperacillin ； 氧哌嗪青霉素）阿洛西林（azlocillin ,AZL ；阿乐欣） 主要作用于革兰阴性杆菌青霉素 美洛西林（mezlocillin,MEZ ；天林）匹美西林（pivmecillinam ）替莫 西林（temocillin） 头抱菌素类 I代头抱：对多数革兰阳性菌有抗菌活性（除肠球菌、MRSA和表皮葡萄球菌外），对革兰阴性杆菌的疗效较差。 头抱噻吩（cefalothine ；先锋霉素I头抱菌素I ）头抱氨苄 （cefalexin，先锋霉素W；头抱力新） 头抱羟氨苄（cefadroxil,CFR） 头抱唑啉（cefazolin,CFZ ；先锋霉素V ）头抱拉定 （cefradine ,CRD ;先锋霉素头抱雷定） II代头抱：对革兰阳性球菌的抗菌活性比I代头抱低，对革兰阴性杆菌包括厌氧菌的抗菌活性比I代头抱菌素高。 头抱咲辛（cefuroxime ,CXM ;头抱咲肟；西力欣）头抱咲辛酯 （cefuroxime axetil ,CXMA ；新菌灵）头抱替安（cefotiam ,CTN ） 头抱替安酯（cefotiam hexetil）头抱克洛（cefaclor ,CEC ;希刻劳） 头抱丙烯（cefprozil,CPR）氯碳头抱（loracarbef） 头抱孟多（cefamandole,FAM ；头抱羟唑）头抱尼西 （cefonicid ,CID） III代头抱：对革兰阴性杆菌有很强的抗菌活性，对革兰阳球杆菌的抗菌活性比I代头抱低。
九大类抗生素的功效与代表药物
抗生素令人们又爱又恨，它的出现，挽救了许多濒临死亡的生命，然而，如果应用不当（滥用或误用），也会产生诸多严重后果。 今天，我们一起来了解一下抗生素的分类吧。 第一类 β-内酰胺类 β-内酰胺类系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。 此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。 杀菌特点： 1、抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。 2、触发细菌的自溶酶活性。
3、对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。 1青霉素类 1、青霉素 抗菌作用：青霉素主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。 代表药物：苄星青霉素 2、半合成青霉素 ·耐酸青霉素 抗菌作用：抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于严重感染。 代表药物：苯氧乙青霉素
·耐酶青霉素 抗菌作用：本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对耐药金葡菌的效力以双氯西林最强，随后依次为氟氯西林、氯唑西林与苯唑西林，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。 代表药物：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 ·广谱青霉素 抗菌作用：革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服，但不耐酶。 代表药物：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林 ·抗绿脓杆菌广谱青霉素
代表药物：羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、哌拉西林 2头孢菌素类 抗菌作用： 1、抗菌谱广，多数革兰阳性菌对之敏感，但肠球菌常耐药；多数革兰阴性菌极敏感，除个别头孢菌素外，绿脓杆菌及厌氧菌常耐药。本类药与青霉素类，氨基糖甙类抗生素之间有协同抗菌作用。 2、头孢菌素类为杀菌药，抗菌作用机制与青霉素类相似，也能与细胞壁上的不同的青霉素结合蛋白（PBPs）结合。 3、细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉耐药现象。 ·第一代头孢菌素
头孢菌素类抗生素研究进展
头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸（6-APA），这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶，这是头孢菌素的一大特点。 根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代[1]。 第一代头孢菌素[2,3]较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻(cefalotin)、头孢拉定(cefradine）。 第二代头孢菌素[2,3]除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外，由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定，抗菌谱也较第一代广，所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌，除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第
抗肿瘤药物分类
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
临床常用抗生素分类及化学名
临床常用抗生素分类及化学名、商品名 一、β-内酰胺类（β-lactams）抗生素：包括青霉素类、头孢菌素类和非典型类。 非典型β-内酰胺类：包括头霉素类如头孢西丁、头孢美唑等；氧头孢烯类如拉氧头孢、氟氧头孢等；碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等；单环类如氨曲南、卡芦莫南等。 （一）青霉素类 1.阿莫西林（Amoxicillin）：即羟氨苄青霉素，商品名：“阿莫仙”、“阿莫灵”、“弗莱莫星”。 2.哌拉西林（Piperacillin）：氧哌嗪青霉素。 3.替卡西林（Ticarcillin）：羧噻吩青霉素钠，是羧苄青霉素的替代药。 4.阿洛西林（Azlocillin）：苯咪唑类广谱半合成青霉素新品，商品名：“阿乐欣”。 5.美洛西林（Mezlocillin）：商品名：天林。 6.β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（Clavulanic acid）——棒酸；舒巴坦（Sulbactam）——青霉烷砜；三唑巴坦（Tazobactam）——他唑巴坦。 7.奥格门汀（Augmentin）：阿莫西林／克拉维酸，商品名：“安灭菌”、“力百汀”、“安奇”。 8.泰门汀（Timentin）：替卡西林／克拉维酸，商品名：“特美汀”。 9.优立新（Unasyn）：氨苄西林／舒巴坦。 10.克菌（Copliscan）：阿莫西林／双氯西林，同类产品：新灭菌（Biflocin）。 11.他唑西林（Tazocillin）：哌拉西林／三唑巴坦，商品名：“特治星”、“海他欣”。 （二）头孢菌素类 一代头孢 1.头孢唑啉（Cefazolin）：先锋Ⅴ。 2.头孢拉定（Cephradine）：先锋Ⅵ，商品名：“泛捷复”（Velosef）。 3.头孢噻吩(Cefinase)： 二代头孢 1.头孢呋辛（Cefuroxime）：又名头孢呋肟，商品名：“西力欣”（Zinacef）、“力复乐”。
抗生素种类及作用和机制
抗生素种类: 一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 （六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 β-内酰胺类抗生素: β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效
好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B 有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A 相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。基本结构：青霉素G是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性
头孢类抗生素的分类及特点
头孢类抗生素的分类及特点 头孢菌素类抗生素(cephalosporins )是分子中含有头孢烯的半合成抗生素,属于β－ 根据其抗菌作用的特点，一般将头孢菌素分为一、二、三,四代（见1表）。 头孢菌素抗菌作用比较(表1) 项 目 常用品种 抗 菌 谱 及 作 用 特 点 备注 第一代 头孢氨苄、头孢拉啶、头孢羟氨苄、头孢唑林(注射) 抗革兰氏阳性菌, 尤其是对金黄色葡萄球菌所致的感染。对大肠杆菌、痢疾杆菌等阴性杆菌所致的感染较弱。 可口服, 注射 第二代 甲氧头孢噻吩、头孢美唑、头孢孟多、头孢尼西钠等。 抗菌范围较第一代广，对球菌感染的抗菌作用与第一代相仿或略弱。对革兰氏阴性菌所致的感染的抗菌作用比第一代强。 较少用 应 第三代 头孢噻呋钠(动物专用),头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠等。 抗菌范围较第一、二代更广，对所有致病菌都有抗菌作用，但对革兰阳性菌的球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特点是对绝大多数革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，。 临床广泛用应 第四代 头孢匹罗,头孢奎诺(动物专用) 对革兰阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的作用，且能用于控制金黄色葡萄球菌感染，同时具有第一’二’三代头孢菌素的抗菌优良性能。 价格昂 贵 1第一代头孢菌素的抗菌范围及作用与青霉素相同，常用于革兰氏阳性菌，尤其是球菌所致的感染，也可用于青霉素耐药的球菌。对大肠杆菌、痢疾杆菌等阴性杆菌所致的烧伤及其他部位的感染较弱。对绿脓杆菌所致的烧伤及其他部位的感染无效。常用的第一代头孢菌素品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称为口服头孢.第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。 2 第二代头孢菌素的抗菌范围较第一代广，对球菌的抗菌作用与第一代相仿或略弱。对流感嗜血杆菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性菌所致的下呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染的抗菌作用比第一代强。对青霉素或第一代头孢菌素耐药的抗菌作用比第一代好。常用的品种有头孢夫辛钠、头孢替安、甲氧头孢噻吩、头孢美唑、头孢孟多、头孢尼西钠等。 3 第三代头孢菌素的抗菌范围较第一、二代更广，几乎对所有致病菌都有抗菌作用，但对革兰阳性菌的球菌尤其是葡萄球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特点是对绝大多数革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，包括对绿脓杆菌、沙门氏菌和脆弱拟杆菌等也具有抗菌作用。第三代头孢菌素常用于革兰氏阴性菌所致的肠道感染,肺炎、胸膜炎以及皮肤和软组织等部位的感染。常用的品种有：头孢噻呋钠(动物专用),头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠、头孢他定、头孢克肟、头孢唑肟等。
抗肿瘤药物一医学的必看试题带详细解析答案
抗肿瘤药物一医学的必看试题带详细解析答案
278.抗肿瘤药物(一) 一、A型题：题干在前，选项在后。有A、B、 C、D、E五个备选答案其中只有一个为最佳答案。 1．属于植物来源的抗肿瘤药为 A．阿霉素 B．紫杉醇 C．米托蒽醌 D．来曲唑 E．昂丹司琼 正确答案:B 2．以下哪个不属于烷化剂类的抗肿瘤药 A．美法仑 B．白消安 C．塞替派 D．异环磷酰胺 E．巯嘌呤 正确答案:E 3．下列叙述不符合环磷酰胺的是 A．在体外无活性，进人体内经代谢而发挥作用，因此本身是前体药物 B．含一分子结晶水为固体，无水物为油状液体
C．是根据前药原理设计的药 D．可溶于水，但在水中不稳定，可形成不溶于水的物质 E．属烷化剂类抗肿瘤药 正确答案:C 4．为二萜类化合物的紫杉醇，临床主要用于A．乳腺癌、卵巢癌 B．脑瘤 C．黑色素瘤 D．淋巴瘤 E．白血病 正确答案:A 5．紫杉醇临床主要用于治疗 A．白血病 B．乳腺癌、卵巢癌 C．脑瘤 D．黑色素瘤 E．淋巴瘤 正确答案:B 6．化学结构式为的药物名称是
A．卡莫氟 B．美法仑 C．白消安 D．环磷酰胺 E．卡莫司汀 正确答案:B 7．化学结构为的药物名称是 A．硝瘤芥 B．甲氧芳芥 C．美法仑 D．氮甲 E．塞替派 正确答案:C 8．抗肿瘤药卡莫司汀属于哪种结构类型A．氮芥类 B．乙撑亚胺类 C．甲磺酸酯类 D．多元醇类 E．亚硝基脲类 正确答案:E
9．化学结构为的药物属于哪一类 A．烷化剂 B．抗肿瘤天然产物 C．抗肿瘤金属配合物 D．抗代谢药物 E．抗肿瘤抗生素 正确答案:D 10．下列哪个药物是抗肿瘤抗生素 A．米托恩醌 B．阿霉素 C．紫杉醇 D．他莫昔芬 E．羟基脲 正确答案:B 11．抗肿瘤药的药物类型为 A．氮芥类，乙撑亚胺类，抗代谢类，抗生素类，金属配合物，其他类 B．氮芥类，亚硝基脲类，嘧啶拮抗剂，叶酸拮抗剂，天然抗肿瘤药物，金属配合物，其他类C．烷化剂，嘧啶拮抗剂，叶酸拮抗剂，植物来
四代头孢类抗生素的介绍
四代头孢类抗生素的介绍 第一代头孢菌素 较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定,仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。 由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。 第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。 第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类：①注射用头孢菌素类。代谢型的头孢噻吩(先锋Ⅰ号)抗革兰氏阳性菌作用较强，但在体内代谢快，所以半衰期较短（仅0.5小时）,维持时间短。非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶（先锋Ⅱ号）抗革兰氏阳性菌最强。但由于肾毒性较大，已趋向淘汰;头孢唑啉（先锋V号）和头孢拉定（先锋Ⅵ号）是临床上最常用的第一代注射用头孢菌素。②口服头孢菌素类。包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗，其抗菌作用强度依序渐增。 第二代头孢菌素 除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外,由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内 酰胺酶较第一代稳定,抗菌谱也较第一代广,所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌,除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性，对不动杆菌的抗菌作用较差。对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性，与第一代头孢菌素相近。 第二代头孢菌素按化学结构可分为两小类，即酰胺型头孢烯和头霉素类。①酰胺型头孢烯类。包括头孢孟多、头孢替安和肟型的头孢呋新。头孢孟多抗革兰氏阳性菌的活性较第一代的头孢唑啉稍差，而抗革兰氏阴性杆菌的作用优于第一代头孢菌素。头孢替安抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似，而对革兰氏阴性杆菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌等的抗菌作用则优于头孢孟多和头胞西丁。头孢呋新抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似。由于在7-β位上有顺式构型的甲氧亚基（肟型）的结构，妨碍β-内酰胺酶分子接近β-内酰胺环,因而能耐受β-内酰胺酶水解。对葡萄球菌和某些革兰氏阴性杆菌产生的β -内酰胺酶较头孢孟多稳定。②头霉素类。在第二代头孢中有头霉素类（甲氧基型头孢）的头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦。由于它们在7-α 位上具有甲氧基，所以具有抗厌氧菌和需氧菌的双重广谱特性，且对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶较稳定。外科和妇产科以厌氧菌和需氧
一 二 三 四代头孢类抗生素的分类
第一代 第一代头孢菌素是较温和的抗生素，能抵抗包括能生产青霉素酶及敏感甲氧西林的葡萄球菌属及链球菌等细菌，纵然它们不是这种细菌感染的首选治疗药物。它们另外亦会抵抗一些大肠杆菌、克雷白氏肺炎杆菌及奇异变型杆菌，但对脆弱拟杆菌、肠球菌、抗药性葡萄球菌、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、引朵阳性变型杆菌或沙雷氏菌没有功效。第一代头孢菌素包括： ? 头孢氰甲 ? 头孢羟氨苄 ? 头孢氨苄 ? 头孢来星 ? 头孢洛宁 ? 头孢噻啶 ? 头孢噻吩 ? 头孢匹林 ? 头孢曲秦 ? 头孢氮氟
? 头孢唑林 ? 头孢拉定 ? 头孢沙定 ? 头孢替唑 作用于特点临床应用。 1.肾毒性较第二、三代大。 2.对B-内先胺酶较稳定，不及第二、三代。 3.主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等 第二代 第二代头孢菌素有较大的革兰氏阴性菌的抗菌性，且保留一些革兰氏阳性菌的抗菌性。它们对β内醘胺酶有更大的抵抗力。 ? 头孢克洛 ? 头孢尼西 ? 头孢丙烯
? 头孢唑南 第二代头孢菌素有着抗厌氧性生物性的包括： ? 头孢孟多 ? 头孢雷特 ? 头孢替安 以下的头孢烯有时亦被分类为第二代头孢菌素： ? 碳头孢烯：氯碳头孢 ? 头霉素：头孢拉宗、头孢美唑 ? 头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁 作用特点应用。 1.对革阳菌较弟一代略差，对革阴菌做用明显增强，，部分厌氧菌高效。 2.对B-内先胺酶较稳定。 3.对肾毒素较第一代小。 4.主要用于敏感菌所致的呼吸道，胆道及泌尿感染等
第三代 第三代的头孢菌素有广泛的抗菌性，且增加了抵抗革兰氏阴性菌的能力。某些头孢菌素，尤其是口服的及具抗假单胞菌属能力的，对革兰氏阳性菌有减少了的抗菌性。虽然扩展了的药性，β内醘胺酶使得它们在临床的用途减少，但它们仍特别适用于治疗院内感染。 ? 头孢卡品 ? 头孢达肟 ? 头孢地尼 ? 头孢托仑 ? 头孢他美 ? 头孢克肟 ? 头孢甲肟 ? 头孢地秦 ? 头孢哌酮 ? 头孢噻肟 ? 头孢咪唑 ? 头孢泊肟
临床常用抗生素分类及化学名、商品名
（一）青霉素类 １.阿莫西林（Amoxicillin）：即羟氨苄青霉素，商品名：“阿莫仙”、“阿莫灵”、“弗莱莫星”。 ２.哌拉西林（Piperacillin）：氧哌嗪青霉素。 ３.替卡西林（Ticarcillin）：羧噻吩青霉素钠，是羧苄青霉素的替代药。 ４.阿洛西林（Azlocillin）：苯咪唑类广谱半合成青霉素新品，商品名：“阿乐欣”。 ５.美洛西林（Mezlocillin）：商品名：天林。 ６.β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（Clavulanic acid）——棒酸；舒巴坦（Sulbactam）——青霉烷砜；三唑巴坦（Tazobactam）——他唑巴坦。 ７.奥格门汀（Augmentin）：阿莫西林／克拉维酸，商品名：“安灭菌”、“力百汀”、“安奇”。 ８.泰门汀（Timentin）：替卡西林／克拉维酸，商品名：“特美汀”。 ９.优立新（Unasyn）：氨苄西林／舒巴坦。 10.克菌（Copliscan）：阿莫西林／双氯西林，同类产品：新灭菌（Biflocin）。 11.他唑西林（Tazocillin）：哌拉西林／三唑巴坦，商品名：“特治星”、“海他欣”。 （二）头孢菌素类 一代头孢 1.头孢唑啉（Cefazolin）：先锋Ⅴ。 2.头孢拉定（Cephradine）：先锋Ⅵ，商品名：“泛捷复”（Velosef）。 3.头孢噻吩(Cefinase)： 二代头孢 1.头孢呋辛（Cefuroxime）：又名头孢呋肟，商品名：“西力欣”（Zinacef）、“力复乐”。 2.头孢克罗（Cefaclor）：商品名：“希刻劳”（Ceclor）、“可福乐”（Keflor），为口服药。 3.头孢替安（Cefotiam）：商品名：“泛可博林”。 4.头孢丙烯（Cefprozil）：商品名：“施复捷”（Cefzil）。 三代头孢 1.头孢噻肟（Cefotaxime）：商品名：“头孢氨噻肟钠”、“泰可欣”（Taxime）、“凯福隆”（Clafolan） 2.头孢曲松（Ceferiaxone）：又名头孢三嗪，商品名：“罗氏芬”(Rocephin)。 3.头孢他啶（Ceftazidime）：即头孢噻甲羧肟，商品名：“复达欣”（Fortum）、“凯福定”（Kefadim） 4.头孢哌酮（Cefoperazone）：商品名：“先锋必”（Cefobid）、“赛必欣”。头孢哌酮／舒巴坦：商品名：“舒普深”、“海舒必”、“舒乐哌酮”。 5.头孢唑肟（Ceftizoxime）：商品名：“益保世灵”（Epocelin）、“施福泽”（Cefizox）。 6.头孢甲肟（Cefmenoxime）：商品名：“倍司特克”（Bestcall）。 7.头孢地嗪（Cefodizime）：商品名：“莫敌”（Modivid）。 8.头孢泊肟酯（Cefpodoxime proxetil）：口服药。 9.头孢克肟（Cefixime）：商品名：“世福素”（Cerspan），口服药。 10.头孢布烯（Ceftibuten）：商品名：“先力腾”，口服药。
抗生素商品名
临床常用抗生素分类及化学名、商品名 β-内酰胺类（β-lactams）抗生素：包括青霉素类、头孢菌素类和非典型类。 （一）青霉素类 １.阿莫西林（Amoxicillin）：即羟氨苄青霉素，商品名：“阿莫仙”、“阿莫灵”、“弗莱莫星”。 ２.哌拉西林（Piperacillin）：氧哌嗪青霉素。 ３.替卡西林（Ticarcillin）：羧噻吩青霉素钠，是羧苄青霉素的替代药。 ４.阿洛西林（Azlocillin）：苯咪唑类广谱半合成青霉素新品，商品名：“阿乐欣”。 ５.美洛西林（Mezlocillin）：商品名：“天林”。 ６.β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（Clavulanic acid）——棒酸；舒巴坦（Sulbactam）——青霉烷砜；三唑巴坦（Tazobactam）——他唑巴坦。 ７.奥格门汀（Augmentin）：阿莫西林／克拉维酸，商品名：“安灭菌”、“力百汀”、“安奇”。 ８.泰门汀（Timentin）：替卡西林／克拉维酸，商品名：“特美汀”。 ９.优立新（Unasyn）：氨苄西林／舒巴坦。 10.克菌（Copliscan）：阿莫西林／双氯西林，同类产品：新灭菌（Biflocin）。 11.他唑西林（Tazocillin）：哌拉西林／三唑巴坦，商品名：“特治星”、“海他欣”。 （二）头孢菌素类 一代头孢 1.头孢唑啉（Cefazolin）：先锋Ⅴ。 2.头孢拉定（Cephradine）：先锋Ⅵ，商品名：“泛捷复”（Velosef）。 3.头孢噻吩(Cefinase)： 二代头孢 1.头孢呋辛（Cefuroxime）：又名头孢呋肟，商品名：“西力欣”（Zinacef）、“力复乐”。 2.头孢克罗（Cefaclor）：商品名：“希刻劳”（Ceclor）、“可福乐”（Keflor），为口服药。 3.头孢替安（Cefotiam）：商品名：“泛可博林”。 4.头孢丙烯（Cefprozil）：商品名：“施复捷”（Cefzil）。 三代头孢 1.头孢噻肟（Cefotaxime）：商品名：“头孢氨噻肟钠”、“泰可欣”（Taxime）、“凯福隆”（Clafolan） 2.头孢曲松（Ceferiaxone）：又名头孢三嗪，商品名：“罗氏芬”(Rocephin)。
抗生素分类
青霉素类 Amoxicillin （片、胶囊）阿莫仙、强必林 Ampicillin Sodium 氨苄西林、氨苄青霉素 Amoxycillin 羟氨苄青霉素 Carbencillin 羧苄青霉素、羧苄西林 Oxacillin Sodium 苯唑青霉素、苯唑霉素 Cloxacillin Sodium (Orbenin) 氯唑西林、邻氯青霉素、爱罗苏、全霉素 Azlocillin Sodium 阿洛西林、苯咪唑青霉素、阿乐欣 Amoxicillin Sodium 阿莫西林、安灭菌、强力阿莫仙、安奇 Ticarcillin Sodium 替卡西林、特美汀、呋苄青霉素 Ampicillin / Subatani 氨苄西林/舒巴坦、舒氨新、优普林、优力新、凯德林Bacampicillin 巴坎西林、美洛平 Benzathine 苄星青霉素、长效青霉素 Mezlocillin Sodium 美洛西林、力杨、诺赛林、天林 Piperacillin Sodium 哌拉西林、氧哌嗪青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林等Piperacillin/ta 哌拉西林/他唑巴坦特治星 头孢菌素类 第一代头孢菌素：对革兰阳性细菌抗菌作用较二、三代强。但对革兰阴性菌的作用差。对肾有一定的毒性。呼吸道、尿路感染、皮肤及软组织感染。 Cephlothin 先锋霉素Ⅰ、头孢噻吩 Cephaloridine 先锋霉素Ⅱ、头孢噻啶 Cefazolin 头孢唑啉、先锋霉素Ⅴ Cephradine 先锋霉素Ⅵ、头孢拉定 Cephalexin 先锋霉素Ⅳ、头孢氨苄 Cefadroxil 头孢羟氨苄 第二代头孢菌素：对革兰阳性菌作用略逊于第一代，对革兰性阴性菌有明显作用，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效。对肾毒性较小。肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染Cefamandole ，Cefadole 头孢梦多、头孢羟唑、猛多力 Cefuroxime, Monacef, Zinacef, Zinnat 头孢呋辛、头孢呋肟、西力欣、新菌灵 Cefaclor， Ceclor 头孢克洛、希刻劳、可福乐 Cefotaim, Pansporin 头孢替安、泛司博林 Cefmetazole，Cefmetazon 头孢美唑、先锋美他醇 第三代头孢菌素：对革兰阳性菌的作用不及第一、二代，对革兰阴性菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用，较易通过血-脑脊液屏障，脑脊液浓度较高；半衰期较长。对β-内酰胺酶有较高的稳定性，对肾基本无毒。可用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎及尿路严重感染的治疗。也能有效地控制严重的铜绿假单胞菌感染。
抗生素种类及作用和机制汇总
: 抗生素种类近年来内酰胺环。青霉素类和头孢菌素类的分子结构 中含有β-一）β-内酰胺类：-β）、单内酰环类(monobactams)，又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。内酰酶抑制剂（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。乙酰螺旋霉素、白霉素、临床常用的有红霉素、无味红霉素、（五）大环内脂类：麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆（六）作用于G+ 菌肽等。 菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、（七）作用于G 利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 D、博莱霉素、阿霉素等。（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。: 内酰胺类抗生素β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床--lactams） 系指化学结构中具有ββ-内酰胺类抗生素（β内酰胺类等其他-最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好-非典型β特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种 临本类药化学结构，的优点。床药理学特性的抗生素。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs 数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素 生技基1班 罗洋 0942043032 摘要: 抗肿瘤抗生素是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的化学物质,其种类繁多,已广泛应用于临床。近年来，随着对肿瘤发生、发展机制认识的深入，一些结构新颖、作用机制独特的抗肿瘤抗生素不断涌现，这些抗生素抗肿瘤活性强、选择性高、毒性较低，显示出了很好的应用前景。 关键字：抗生素抗肿瘤进展 正文： 波赛链霉菌合成蒽环类抗肿瘤抗生素研 波赛链霉菌是合成柔红霉素、多柔比星、表阿霉素、表柔红霉索、洋红霉素、13-脱氧洋红霉素等多种蒽环类抗肿瘤抗牛素的最重要菌株。链霉菌是一类革兰阳性菌，具有复杂的形态分化周期，能产生种类繁多的次级代谢产物[1]。寻找新的抗生素长期以来是国内外学者筛选抗生素的研究热点。 波赛链霉菌隶属链霉菌属，该菌能合成蒽环类抗肿瘤化合物柔红霉素[2]，随继国内外学者以波赛链霉菌为重要的工程菌株，对其活性代谢产物进行了更为深入的研究，并随后分离出柔红霉素多柔比星、表阿霉素、表柔红霉素、洋红霉素、13-脱氧洋红霉素等一系列临床应用十分广泛的蒽环类抗肿瘤抗生素。波赛链霉菌合成的蒽环类抗生素在对波赛链霉菌产抗生素的研究领域中，有多种抗生素被发现的报道，尤其以蒽环类抗肿瘤抗生素为主。 柔红霉素，柔红霉素，又称道诺霉素、红保霉素、红比霉素、红卫霉素、柔毛霉素、正定霉素等。 多柔比星多柔比星又称亚德里亚霉素，羟基柔红霉素、亚法里亚霉素、羟基红比霉素、14-羟正定霉素、多柔比星等，是柔红霉素在C-14位羟化的衍生产物。表柔红霉素和表阿霉素，通过基因工程方法对波赛链霉菌改造，合成了表柔红霉素和表阿霉素 洋红霉素，波赛链霉菌突变株能合成一种蒽环类抗生素洋红霉素，又称卡柔红霉素，卡米诺霉素等，临床主要用于治疗乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤和恶性淋巴瘤等，对急性白血病也有功效，其疗效好，毒副作用较小。 13-脱氧洋红霉素，从利用生物化学手段诱导的突变体中分离出蒽环类抗生
抗肿瘤药物的作用机制
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。