人用药品注册技术要求国际协调会定_省略_新报告的基本原则及其对我国的启示_任经天

人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则及其对我国的启示

任经天杨乐郭晓昕杜晓曦＊（国家食品药品监督管理总局药品评价中心，北京１０００４５）

中图分类号：Ｒ９５１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１３）０７－０４００－０５

基金项目：“十二五”重大新药创制专项课题“大品种药物ＩＶ期临床试验及新药临床试验审评研究技术平台”（２０１１ＺＸ０９３０４－０８）

作者简介：任经天，男，副研究员，药品不良反应监测与评价。

＊

通讯作者：杜晓曦，女，主任药师，药品不良反应监测与评价。

Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｕｘｉａｏｘｉ＠ｃｄｒ．ｇｏｖ．ｃｎ

摘要：

通过介绍人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则，建议我国要稳步推进定期安全性更新报告相关工作，对于在我国的数据锁定点与国际诞生日不一致的，应根据不同情况提交汇总桥接报告、补充报告以及补充病例列表和汇总表。药品生产企业通过定期安全性更新报告，重在发现药品安全风险，为深入开展研究并控制风险提供线索。

关键词：

人用药品注册技术要求国际协调会；定期安全性更新报告；启示ＴｈｅＢａｓｉｃＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩＣＨＰＳＵＲａｎｄＩｔｓＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＣｈｉｎａ

REN Jing-tian Yang Le Guo Xiao-xin DU Xiao-xi ＊(Center for Drug Reevaluation,CFDA,Beijing 100045,China)Ａｂｓｔｒａｃｔ：The article introduced the basic principles of ICH Periodic Safety Update Reports (PSUR).The article suggested that PSUR should be promoted step by step.When the data lock point in China couldn't be synchronized with the IBD,Line-listings and Summary Tabulations,Summary Bridging Reports and Addendum Reports should be adopted depending on the circumstances.The Marketing Authorization Holder(MAH)should put emphasis on finding safety risks through PSUR,and provide clues for further investigation and risk management.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ICH;PSUR;implication

２０１１年７月，《药品不良反应报告与监测管理办法》（卫生部部长令第８１号）开始实施，办法要求药品生产企业（含境外制药厂商）提交定期安全性更新报告（以下简称

“ＰＳＵＲ”）。２０１２年９月，国家食品药品监督管理局在参考人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）Ｅ２Ｃ（Ｒ１）的基础上，印发了《药品定期安全性更新报告撰写

规范》

（国食药监安［２０１２］２６４号）［１］

。由于撰写规范重点规定了ＰＳＵＲ的撰写内容与要求，本文通过介绍ＩＣＨＰＳＵＲ的基本原则［２］，以期更好地帮助药品生产企业理解并撰写上市药品的ＰＳＵＲ。

１背景

ＩＣＨ在国际医学科学组织委员会（ＣＩＯＭＳ）ＰＳＵＲ（１９９２年）的基础上，于１９９６年１１月发布了《临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告》（Ｅ２Ｃ），建议欧盟、美国和日本的药品监管当局采纳。为了更好地理解并执行ＰＳＵＲ，ＩＣＨ于２００３年２月发布了《附录》，对Ｅ２Ｃ相关条款进行进一步的说明、指导，并增加了对ＰＳＵＲ理解上

的灵活性；《附录》需要与Ｅ２Ｃ联合使用。２００５年１１月，ＩＣＨ将Ｅ２Ｃ与

《附录》合并形成Ｅ２Ｃ（Ｒ１）。ＰＳＵＲ要求药品生产企业对报告期内的安全性数据进行全面的评价，具有可行性和可实现性。ＩＣＨ通过引入国际诞生日（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＢｉｒｔｈＤａｔｅ，ＩＢＤ）概念、统一ＰＳＵＲ格式和内容，协调在ＩＣＨ成员国提交ＰＳＵＲ的要求，提高了工作效率，对保护公众健康的所有部门都有重要意义。

２ＩＣＨＰＳＵＲ基本原则

2.1一个活性物质一份报告

ＩＣＨ建议一份ＰＳＵＲ应当包括一个活性物质的所有剂型、适应证和给药方案。这样最大的优点是可以对安全性数据进行有基础的连续分析。在一份ＰＳＵＲ中，应当单独提交同一活性物质不同剂型、适应证和给药方案的安全性数据，并进行分层分析；这样，不必单独准备ＰＳＵＲ就能够提出不同剂型、适应证、给药方案和用药人群（如老人或者儿童）的安全性问题。

在某些情况下，也可以接受一个活性物质提交多个ＰＳＵＲ，其前提是药品生产企业应当报告药品监管部门、

并在药品获得上市许可时得到监管部门的同意。比如：①对于复方制剂，可以按照复方制剂提交ＰＳＵＲ，互相参考复方制剂的ＰＳＵＲ和单一活性物质的ＰＳＵＲ；也可以在单一活性物质的ＰＳＵＲ中包括这部分复方制剂的数

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据。②如果两个或者两个以上的处方中含有同一活性物质（如全身用药和局部用药），其ＩＢＤ可能相同、也可能不同，建议分别提交ＰＳＵＲ。

2.2总体数据范围

除了注册申请和再注册有关的注册状态、以及新的且严重的不良反应需要累积数据外，ＰＳＵＲ只需要提交报告期内有关的非临床和临床数据。

ＰＳＵＲ主要关注药品不良反应。对于自发报告，除非有提交报告的医务工作者的说明，否则所有不良事件都应当视为药品不良反应；对于源于临床研究和文献的报告，只有报告者和药品生产企业（或资助者）均认为与药物无关的才能被排除。

反映药品无效的报告，尤其是用于治疗危及生命疾病的药品，说明患者面临重大危害，在这种意义上它是一个“安全性问题”。虽然这类报告在ＰＳＵＲ中不会以常规形式（即病例列表和汇总表）出现，但是如果认为用药与事件具有医学上的相关性，应当在ＰＳＵＲ的“其他信息”中讨论。

传统上，已知不良反应报告频率的增加被视为一种新的安全性信息。虽然ＩＣＨ建议在ＰＳＵＲ中关注这种情况，但是并未推荐具体的定量标准（或者其他规则）。在这种情况下，应当判断这些数据是否反映了在药品不良反应发生或者是安全性概况方面有意义的变化，以及是否能够解释这种变化（比如用药人群和用药时间）。

2.3多个企业生产和/或销售的药品

不同药品生产企业在同一个国家销售同一药品，每个药品生产企业均应当递交ＰＳＵＲ。当不同企业之间存在合同关系时（如授权者与被授权者），合同应当明确规定如何共享安全性信息。为了确保所有相关资料及时上报给相应的药品监管当局，合同还应当明确规定各方在报告安全性信息中的职责。

当从合作企业接收的数据对ＰＳＵＲ报告企业的药品安全性分析有益、并可能影响药品安全性的变化时，即使已知这些数据已经列入其他企业的ＰＳＵＲ，该公司的ＰＳＵＲ也应当包括这些数据并讨论。

2.4国际诞生日（I B D）、报告形式与频率

２．４．１ＩＢＤ与国家诞生日ＩＢＤ是任一药品在世界上任何国家首次获得上市许可的时间，理论上任一药品都有ＩＢＤ。为方便管理，ＩＢＤ可以由药品生产企业和监管部门商量确定，比如指定首次获得上市许可那个月的最后一天。当一份ＰＳＵＲ包含不同剂型、不同处方以及不同临床使用（适应症、给药途径与用药人群）的数据时，将不同国家中首次获准上市的时间确定为ＩＢＤ，这有助于确定统一ＰＳＵＲ的数据截止日。数据截止日是纳入ＰＳＵＲ数据的截止日期，也称为数据锁定点。国家诞生日（ＮａｔｉｏｎａｌＢｉｒｔｈＤａｔｅ，ＮＢＤ）是任一药品在某一国家或地区首次获得上市许可的时间。对于在多个国家上市药品，药品生产企业可以使ＮＢＤ与ＩＢＤ一致。

对于不清楚ＩＢＤ的药品，药品生产企业可以通过指定ＩＢＤ，使企业可以同时向各国药品监管部门提交ＰＳＵＲ。一旦药品生产企业指定了ＩＢＤ，就应当向监管部门报告，并且以后应当遵循该ＩＢＤ报告ＰＳＵＲ。

药品在不同国家上市可能有较长的时间间隔，有可能在一个国家已经处于每５年的ＰＳＵＲ提交周期，而在另一个国家仍处于每６个月的提交周期。实际上，如果ＩＢＤ不可能是包含年月日的单一时间，药品生产企业可以与药品监管部门协商一个双方都可以接受的包含月日的ＩＢＤ。例如，各国批准药品上市的时间不同，不论ＰＳＵＲ提交周期是６个月、１年还是５年，在相同月日的时间（如在１月１８日和７月１８日）提交ＰＳＵＲ是有利的。２．４．２报告形式与频率各国药品监管部门确定药品生产企业是否需要提交ＰＳＵＲ以及提交频率。药物上市年限对ＰＳＵＲ提交频率有影响。在新药上市的前几年，药品在不同国家获得上市许可的时间不同，协调上市初期的报告显得尤为重要。

一个活性物质在获得最早的批准之后，可能有新的适应症、剂型、使用人群或处方状况（如成人与儿童、处方与非处方）获得批准。对于新的用药人群与用药人群的扩大，药品可能引起潜在的安全性问题，监管部门应当和药品生产企业讨论，确定新的报告要求。

ＰＳＵＲ应当基于ＩＢＤ。药品生产企业在协调ＩＢＤ的过渡阶段时，可以根据各国的批准时间提交报告，具体做法是在准备好的、基于ＩＢＤ的ＰＳＵＲ基础上增加资料：①补充病例列表和／或汇总表。对于ＰＳＵＲ报告期为６个月或者１２个月、并且需要补充的时间段少于３个月，以及报告期超过１２个月、并且需要补充的时间段少于６个月的，只要补充追加时间段内的病例列表和／或汇总表，并评价数据是否提示新的风险或者重要风险。②补充报告。对于ＰＳＵＲ报告期为６个月或者１２个月、并且需要补充的时间段超过３个月，以及报告期超过１２个月、并且需要补充的时间段超过６个月的，需要提交补充报告。

汇总桥接报告的要求为：按照药品监管部门要求提交ＰＳＵＲ，其报告期涵盖了两个或两个以上ＰＳＵＲ报告期的，应当使用汇总桥接报告。汇总桥接报告是一份整合两个或两个以上ＰＳＵＲ信息的简明文件，除了提供链接两个或两个以上ＰＳＵＲ的简短汇总外，并不包括任何新的数据，比如将２个连续的６个月报告汇总成一个年

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度报告，将１０个连续的６个月报告汇总成一个５年期报告。药品生产企业始终准备ＰＳＵＲ短期报告（如６个月报告或者年度报告）的，尤其可能在数年内引入新适应症或者新剂型的，可以采用汇总桥接报告。汇总桥接报告旨在向药品监管部门提供所附ＰＳＵＲ的概述；不重复ＰＳＵＲ中的数据，但可以交叉引用单个ＰＳＵＲ中的数据。汇总桥接报告的格式应当与常规ＰＳＵＲ相同，其内容应当汇总所附ＰＳＵＲ的最重要内容以及相关数据的概述。按照药品监管部门要求，汇总桥接报告应当包括新的严重不良反应的汇总表，一般不包括病例列表。如果要提交覆盖所附ＰＳＵＲ报告期的汇总表，应当清晰地认识到这些表格是从实时数据库产生的，反映了在表格生成时的最新数据，有关数据会随着病例报告的更新而改变。在汇总表中的病例数可能与所附ＰＳＵＲ中单个表格的内容不同，应当提供这种差异的总体情况。

补充报告的要求为：药品生产企业应当确定药品的ＩＢＤ，使不同地区ＰＳＵＲ的更新同步。当药品监管部门要求的报告期超出了基于ＩＢＤ的时间段，药品生产企业应当提供补充报告。补充报告应当对最新的ＰＳＵＲ数据锁定点与药品监管部门要求的数据截止日之间的安全性数据进行汇总分析。补充报告并不需要深度分析这些安全性数据，因为下期ＰＳＵＲ会按惯例包括这部分数据。如果药品监管部门要求的安全性更新是在基于ＩＢＤ的常规报告周期之外，需要在最新完成的ＰＳＵＲ基础上增加补充报告。对于ＰＳＵＲ报告期为６个月或者１２个月、自最新ＰＳＵＲ数据锁定点起超过３个月的，以及报告期超过１２个月、自最新ＰＳＵＲ数据锁定点起超过６个月的，相关安全性数据应当以补充报告形式提交。补充报告也可以作为汇总桥接报告的附件。与药品监管部门的要求相比已经过时的报告，应当提交补充报告。对于时间跨度较长的ＰＳＵＲ（如５年期ＰＳＵＲ），如果准备这个５年期报告的时间以及当地监管部门要求的报告期都超过６个月的，应当提交补充报告。根据最新ＰＳＵＲ以来的情况以及新信息量，补充报告可以遵循ＩＣＨＥ２Ｃ格式或者简化格式。建议最简单的补充报告应当包括以下部分，以包括所有新信息或者信息的变化：①前言（目的；参照最新的ＰＳＵＲ）；②企业核心安全性信息（ＣｏｍｐａｎｙＣｏｒｅＳａｆｅｔｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＣＣＳＩ）的变化（包括与最新版ＰＳＵＲ所依据ＣＣＳＩ不同版本的ＣＣＳＩ复印件）；③针对安全性问题所采取的重大行动；④病例列表和／或汇总表；⑤结论（新信息的简要概况以及对已知安全性问题的影响）。２．４．３调整ＰＳＵＲ提交频率对于长ＰＳＵＲ周期的药品，如果在ＩＣＨ区域首次批准后的临床使用中出现重大的增加事项或者改变事项，ＰＳＵＲ可以回到６个月报告或

者年度报告。比如：①新的、临床不同的适应证；②之前未经批准使用的特殊人群，如儿童、孕妇或老人；③新剂型或者新给药途径。

药品生产企业应当在获得相关上市许可之前，与药品监管部门讨论确定是否调整ＰＳＵＲ提交频率（直译为“时钟重启”）。即使调整了ＰＳＵＲ提交频率，ＰＳＵＲ应当重点关注新适应证人群的分析，需要和以前适应证人群的安全性概况比较，识别并确定新适应证人群的安全性特征。

２．４．４数据锁定点与报告提交之间的时间间隔一般情况下，ＰＳＵＲ需要在数据截止日之后６０天内提交。为使药品生产企业便于在当前和将来准备ＰＳＵＲ、以及ＰＳＵＲ以外的其他安全性报告，药品监管部门将向药品生产企业提出如下意见：①尽快提出不符合ＩＣＨＰＳＵＲ格式和内容的问题，尤其是那些影响ＰＳＵＲ审核的问题；②尽快提出已识别的其他安全性问题，如果这类问题有助于药品生产企业开展进一步评价，并且药品生产企业将在下期ＰＳＵＲ中报告或者提供单独报告；③在下一数据截止日之前提出已识别的其他分析或者问题内容，下期ＰＳＵＲ应当包括这些内容。

２．４．５延缓提交时间在特殊情况下，药品生产企业可以向药品监管部门提出延缓３０天提交ＰＳＵＲ的请求。药品生产企业理论上应当在数据截止日之前提出该请求。药品监管部门应当尽快给予答复。

企业提出请求的理由应当充分，可能包括如下：①报告期内有大量的病例报告，但未见新的重大的安全性问题；②药品监管部门针对之前的ＰＳＵＲ提出了问题，药品生产企业正在ＰＳＵＲ中准备额外的深入分析；③药品生产企业识别的、其他需要深入分析的问题。

药品生产企业只能对有问题的一期ＰＳＵＲ提出延缓提交的请求，而不是对后续的所有ＰＳＵＲ提出请求。药品监管部门希望企业适时提供后续的ＰＳＵＲ以保持原先的报告周期。

2.5参考的安全性信息

ＰＳＵＲ的目的是为了确定报告期内所记载的信息是否与已知的药品安全性信息一致，以及是否需要更新药品的安全性信息。在进行这种比较时应当有参考资料。在ＩＣＨ区域，有一个共同的参考信息来源有利于安全性评价方法的可行、有效与连续，使ＰＳＵＲ成为在该地区接受的唯一报告。

药品生产企业应当制作企业自己的“企业核心数据表（ＣｏｍｐａｎｙＣｏｒｅＤａｔａＳｈｅｅｔ，ＣＣＤＳ）”。ＣＣＤＳ包括药品的安全性、适应症、剂量、药理学以及与药品有关的其他资料。从实用性考虑，每个药品生产企业都将ＣＣＤＳ作

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为定期报告的参考信息来源，在ＣＣＤＳ中所包含的安全性信息被称为ＣＣＳＩ。

为实现定期安全性报告的目的，ＣＣＳＩ是判断药物不良反应“已载（Ｌｉｓｔｅｄ）”或者“未载（Ｕｎｌｉｓｔｅｄ）”的依据，这与官方说明书中的常用术语“预期”和“已知”相区别。在快速报告药品上市后的安全性信息时，各地正式批准的药品说明书仍然是判断药品不良反应是否预期（ｅｘ－ｐｅｃｔｅｄｎｅｓｓ）或者是否已知（ｌａｂｅｌｅｄｎｅｓｓ）的依据。

药品生产企业在境外销售药品的，应当在“药品安全性信息的变更情况”中突出ＣＣＳＩ与我国药品说明书的差异。

对于６个月报告或者年度报告，应当以本报告期开始时有效的ＣＣＳＩ（或药品说明书）作为基准进行比较。

对于报告期超过１年的ＰＳＵＲ，可以根据所载信息的评价时间（如病例报告时间或者ＰＳＵＲ编撰时间），以距离报告期的数据截止时间最近的、有效的ＣＣＳＩ作为基准；药品生产企业应当保证报告期内所有ＣＣＳＩ的变更都在“药品安全性信息的变更情况”中陈述。如果对所载信息的评价时间是在数据截止日之后，只要在ＰＳＵＲ文本中说明清楚，一般以现行版ＣＣＳＩ作为基准；药品生产企业在病例报告时的评价、报告期内的持续评价都应当体现在现行版ＣＣＳＩ中，并评价ＣＣＳＩ中信息变更的理由。在这两种情况下，基于上期ＰＳＵＲ的安全性信息的变更都应当在“药品安全性信息的变更情况”和“药品安全性分析评价结果”中说明。

2.6个例药品不良反应

２．６．１信息来源通常药品生产企业可以获得以下４个来源的药品不良反应病例信息，ＰＳＵＲ应当包括这些信息：①直接给药品生产企业（或在其控制下）的报告，包括源自医务工作者的自发报告，源自非医务工作者和药品使用者的、未经医学确认的自发报告，药品生产企业资助的临床研究或者出于同情目的的指定患者用药项目。②文献。③监管当局的药品不良反应报告系统。④其他来源：如合同各方间（如授权者和被授权者）相互交换的药品不良反应报告，包括：来自特殊登记系统的数据，如毒物控制中心提供的保存在器官毒性监测中心的数据；来自流行病学数据库的数据。

２．６．２不良反应的描述药品生产企业应当采用国际认可的标准术语字典（ＷＨＯＡＲＴ或者ＭｅｄＤＲＡ）。药品生产企业应当尽可能采用报告者使用的词汇来描述药物不良反应。如果该词汇在医学上不合适或无意义，药品生产企业应当在企业术语字典中选用最适合的术语，以最准确地表达原意。在这种情况下，应当考虑以下几点：①为符合相关要求，报告者提供的信息应当一字不差地存档（用原语言和／或医学上正确的英语译文）。②如果提交报告的医务工作者没有做出诊断，药品生产企业除了罗列报告的具体症状、体征和实验室数据外，可以对症候群提出建议性诊断。③如果药品生产企业不同意提交报告的医务工作者所做出的诊断，应当在病例列表中说明。④药品生产企业应当报告并努力理解报告所提供的全部信息，如报告者未提到或者未评价的实验室异常结果。

因此，如有必要，应当在病例列表中对症状、体征或者诊断提供两种描述：一种是原始报告，另一种是药品生产企业的医学解释（用星号或其他形式注明）。２．６．３病例列表和／或汇总表根据不同的病例报告类型或来源，可以通过病例列表和／或汇总表呈现个例病例。病例列表提供相关的关键信息，而不必罗列个例报告的所有细节。这有助于监管部门识别哪些病例需要审查整个病例报告。

药品生产企业可以为直接接收的（或在其控制下的）报告以及来自管理当局的病例报告制作结构和内容统一的病例列表，也可为文献发表的病例制作同样的列表。因为文献报道的病例通常有完整的记录，如果记录不完整的，可以对作者进行随访。但是，对于来自二手或三手的个例报告，如来自契约合作者和专门登记处的报告，可能因为数据未标准化而不可能、或者因为资料量小而不适合制作病例列表，药品生产企业并非必须对这些资料进行重新录入或者再加工。这种情况下，可以接受汇总表或者对这些数据的描述性评价。

除了病例列表外，通常应当提供包括所有报告的不良反应症状、体征和诊断的汇总表，以呈现药品安全性概况。汇总表应当基于病例列表的数据（如所有严重不良反应、所有新的非严重不良反应），也包括病例列表不要求的其他数据（如已知非严重的不良反应）。

３ＩＣＨＰＳＵＲ对我国的启示

3.1稳步推进PS U R工作

从ＣＩＯＭＳＰＳＵＲ到ＩＣＨＰＳＵＲ用了４年时间。ＩＣＨ从发布ＰＳＵＲ到发布ＰＳＵＲ《附录》用了７年时间；再用了２年时间将Ｅ２Ｃ与《附录》合并形成Ｅ２Ｃ（Ｒ１）；其后又用了７年时间将Ｅ２Ｃ（Ｒ１）升级为Ｅ２Ｃ（Ｒ２）。因此从时间上看，我国推进ＰＳＵＲ工作较国际上晚了整２０年。

从内容上看，２０年前ＣＩＯＭＳＰＳＵＲ确定的一些原则，比如关注报告期内的数据、简要报告、报告要有实用性和可行性、一个药一份报告等等，都沿用至今。ＩＣＨ在ＰＳＵＲ发展的每一个阶段，都提出了一些新内容，一方面完善了以往规定的不足，另外也对一些规定作了解释与说明，增强了指导原则的可操作性。从这个角度而言，我

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国的ＰＳＵＲ制度吸收了国际先进经验，已经站在了巨人的肩膀上。

尽管如此，大部分国内药品生产企业没有撰写ＰＳＵＲ的经验，需要时间去领会、消化吸收并实施，不可能一蹴而就。药品监管部门需要不断更新ＰＳＵＲ常见问题与回答，组织不同层次的培训班以及经验交流会，帮助药品生产企业、尤其是企业高层领导认识到ＰＳＵＲ工作的重要性，顺利推进ＰＳＵＲ工作。

3.2进一步细化相关文件精神

我国法规规定，ＰＳＵＲ是以取得药品批准证明文件的日期为起点，因此可以说我国的ＰＳＵＲ是基于ＮＢＤ的，与国际上ＰＳＵＲ基于ＩＢＤ的情况存在差异。为解决进口药品ＰＳＵＲ的提交问题，在《关于印发药品定期安全性更新报告撰写规范的通知》中明确，药品生产企业可以提交以ＩＢＤ为起点计的ＰＳＵＲ，但如果上述报告的数据截止日早于我国要求的截止日期，应当补充这段时期的数据并进行分析。基于此，药品监管部门需要细化有关规定，要求企业根据不同情况提交不同的补充资料。３．２．１汇总桥接报告当药品生产企业准备的ＰＳＵＲ报告期较短、而药品监管部门要求的报告期较长（涵盖了两个或两个以上的报告期）时，企业应当使用汇总桥接报告（ＳｕｍｍａｒｙＢｒｉｄｇｉｎｇＲｅｐｏｒｔｓ）。无论进口药品生产企业，还是出口药品生产企业，都有可能使用汇总桥接报告。汇总桥接报告是整合两个或两个以上ＰＳＵＲ信息的简明文件。汇总桥接报告除了简短汇总ＰＳＵＲ信息外，不包括新的信息。比如将２个连续的６个月报告整合成一个年度报告，将５个连续的年度报告整合成一个５年期报告。汇总桥接报告的格式应当与常规ＰＳＵＲ相同，其内容是所附ＰＳＵＲ的最重要内容以及相关数据的概述，汇总桥接报告应当包括新的严重不良反应的汇总表。３．２．２补充报告对于ＰＳＵＲ年度报告的补充资料时限超过３个月、或者对于５年期报告的补充资料时限超过６个月的，进口药品生产企业应当以补充报告（ＡｄｄｅｎｄｕｍＲｅｐｏｒｔｓ）形式提交相关安全性数据。补充报告也可以作为汇总桥接报告的附件。补充报告应当对最近的ＰＳＵＲ数据锁定点与药品监管部门要求的数据截止日之间的安全性数据进行汇总分析。补充报告可以遵循ＩＣＨＥ２Ｃ（Ｒ１）格式或者简化格式。补充报告的简化格式应当包括：①前言（目的；参照最新的ＰＳＵＲ）；②因药品安全性原因而采取措施的情况；③药品安全性信息的变更情况；④病例列表和／或汇总表；⑤结论（新信息的简要概况以及对已知安全性问题的影响）。

３．２．３病例列表和／或汇总表对于ＰＳＵＲ年度报告的补充资料时限少于３个月、或者对于５年期报告的补充资料时限少于６个月的，只要以病例列表和／或汇总表形式补充相关安全性数据，并评价数据是否提示新的风险或者重要风险。

３．２．４调整ＰＳＵＲ提交频率对于已处于每５年提交ＰＳＵＲ的药品，药品生产企业如果获得了新的批准证明文件的，可能需要调整ＰＳＵＲ提交频率，比如：①新的、临床不同的适应证；②之前未经批准使用的特殊人群，如儿童、孕妇或老人；③新剂型或者新给药途径。药品生产企业在调整ＰＳＵＲ提交频率后，应当重点关注新适应证人群、新剂型或者新给药途径的信息，需要和以前适应证人群的安全性概况比较，识别并确定新适应证人群的安全性特征。ＰＳＵＲ常见问题与回答（Ｑ＆Ａ）１［３］问题８例②例举了一个调整ＰＳＵＲ提交频率的案例。

3.3注重发现药品安全风险

ＰＳＵＲ是药品生产企业向药品监管部门提交的名片，反映了药品生产企业对其产品安全性问题的考虑与分析。药品生产企业不能将ＰＳＵＲ仅仅当成一项工作，应当认识到ＰＳＵＲ是展示企业形象、履行产品安全责任的重要举措。

药品生产企业需要调动企业内部所有部门的资源，才能做好ＰＳＵＲ工作。药品生产企业通过制作ＰＳＵＲ，应当了解自己产品的安全性概况，确定报告期内所记载的信息是否与已知的药品安全性信息一致，药品是否存在新的、严重风险，是否需要对安全性问题进行深入的关注、分析与评价，是否需要采取进一步的风险管理措施等等。对于药品监管部门提出的安全风险，药品生产企业应当对监测数据进行深入分析，必要时开展相关非临床与临床研究，并在下期ＰＳＵＲ中进行专题的分析评价。

ＰＳＵＲ在国内是一项新工作，需要不断地积累、总结与完善，认真地发现问题，努力地探索解决，积极稳妥地推进相关工作。

参考文献：

［１］ＣＤＲ．国家食品药品监督管理局关于印发药品定期安全性更新报告撰写规范的通知［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１３－０５－０１］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｒ．ｇｏｖ．ｃｎ／ｚｔｚｌ／ｄｑａｎｘｇｘｂｇｚｌ／ｐｓｕｒｆｇｗｊ／２０１２１１／ｔ２０１２１１２３＿５２３９．ｈｔｍｌ．［２］ＩＣＨ．ＣｌｉｎｉｃａｌＳａｆｅｔｙＤａｔａＭａｎａｇｅｍｅｎｔ：ＰｅｒｉｏｄｉｃＳａｆｅｔｙＵｐｄａｔｅＲｅｐｏｒｔｓｆｏｒＭａｒｋｅｔｅｄＤｒｕｇｓＥ２Ｃ（Ｒ１）［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１３－０５－０１］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｃｈ．ｏｒｇ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／Ｐｕｂｌｉｃ＿Ｗｅｂ＿Ｓｉｔｅ／ＩＣＨ＿Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／Ｅｆｆｉｃａｃｙ／Ｅ２Ｃ／Ｓｔｅｐ４／Ｅ２Ｃ＿Ｒ１＿Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．ｐｄｆ．

［３］ＣＤＲ．药品定期安全性更新报告（ＰＳＵＲ）的常见问题与回答（Ｑ＆Ａ）１［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１３－０５－０１］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｒ．ｇｏｖ．ｃｎ／ｚｔｚｌ／ｄｑａｎｘｇｘｂｇｚｌ／ｐｓｕｒｃｊｗｔｙｈｄ／２０１２１１／ｔ２０１２１１２３＿５２３７．ｈｔｍｌ．

（收稿日期：２０１３－０５－１６编辑：汤韧）

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人用药品注册技术要求国际协调会[004]

人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 E16 现行第四阶段版本 2010年8月20日 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式 E16 文件历史 现行第四阶段版本

药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 ICH三方协调指导原则 2010年8月20日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 目录 1.简介 (1) 1.1背景 (1) 1.2 目的 (1) 1.3 范围 (1) 1.4 一般原则 (2) 2. 生物标记物验证申请的结构 (3) 2.1第一部分：区域行政信息 (4) 2.2第二部分：摘要 (4) 2.2.1生物标记物验证的概述 (4) 2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用） (8) 2.3第三部分：质量 (8) 2.4第四部分（非临床）与第五部分（临床） (9) 3.缩写 (10)

药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 1.简介 1.1背景 使用生物标记物可能有助于获得更为安全和有效的药物或生物技术产品，指导剂量选择和提高风险获益比。本指导原则是基于各个地区先前提交的含有生物标记物数据的申请经验而制定的。此类申请包括独立的生物标记物验证申请或者药品相关管理程序中上市申请的一部分（NDA/BLA/MAA）。对生物标记物数据的申请制定统一的格式将会使得跨区域之间的审评和评估交流更为简化和方便。 1.2 目的 本指南提出了关于基因组生物标记物（见ICH E151中的定义）验证申请的背景资料、结构和格式方面的建议。验证是指得出结论确认：在陈述的使用范围内，可依据生物标记物的评估结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物技术产品的研发过程中的使用（包括从发现到批准后阶段）。如果生物标记物能直接或间接地帮助管理决策，可以向管理机构提交该生物标记物的验证申请。本指导原则的目的是为生物标记物验证申请制定一个一致推荐的结构，从而可以使不同区域的申请达到统一，并促进申请者与监管机构以及监管机构之间的讨论。在整个ICH监管区域内推荐使用一致的格式，还有助于降低申办者的负担。同时预期，本指南推荐的文件格式会促进生物标记物数据与特定产品的相关申请整合。在药物或生物技术产品开发过程中的任何时候均可进行生物标记物验证，包括从发现到批准后阶段。在适当情况下，本文件提供了一般指导原则，用于将生物标记物验证数据整合至人药注册上市许可申请的通用技术文件（CTD）格式中。这种整合的CTD格式同样适用于生物标记物数据作为提交的NDA、BLA、MAA、其他批准后监管程序的一部分，或者是回应监管机构要求的情况。 1.3 范围 本指导原则的范围是关于药物或生物技术产品开发相关（包括转化医学方法药代动力学、药效学、有效性和安全性等方面）的临床和非临床基因组生物标记物的验证申请的背景资料、结构和格式。验证申请中可以包括用作分类标记的单个基因组生物标记物或多个基因组生物标 1ICH E15中将基因组生物标记物定义为“一种可衡量的DNA和/或RNA特征，可作为一项指标指示正常生物过程、致病过程和/或对治疗方法或其他干预措施的反应”。

人用药品注册常规技术文件M4Q-中文

ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量-M4Q 模块2：质量概述 模块3：质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH的三个践约方欧盟，日本和美国采用。

目录表 模块2 : 常规技术文件概要 (5) 2.3：整体质量概述 (QOS) .................................... 错误！未定义书签。介绍................................................... 错误！未定义书签。2. 3.S 原料药 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.1一般信息(名称，生产商) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.S.2产品(名称，生产商) ................................. 错误！未定义书签。 2.3.S.3特性 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.4原料药的控制 (名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.5参考标准或原料 (名称, 生产商) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.S.6容器密闭系统(名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.7稳定性 (名称，生产商) .............................. 错误！未定义书签。2.3.P 药品 (名称，剂型) .................................... 错误！未定义书签。 2.3.P.1药品的描述和成分 (名称, 剂型) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.P.2药物发展 (名称, 剂型) .............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.3产品 (名称，剂型) .................................. 错误！未定义书签。 2.3.P.4赋形剂控制 (名称，剂型) ............................ 错误！未定义书签。 2.3.P.5药品的控制(名称，剂型) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.6参考标准或原料(名称，剂型) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.P.7容器密闭系统 (名称，剂型) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.P.8稳定性 (名称，剂型) ................................ 错误！未定义书签。2.3.A 附件................................... 错误！未定义书签。 2.3.A.1设备和装置 (名称，生产商) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.A.2外来因素安全性评价 (名称，剂型，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.A.3赋形剂............................................. 错误！未定义书签。2.3.R 地区信息....................................... 错误！未定义书签。

药品注册现场核查及抽样程序与要求(试行)

药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）

药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行） 2005 年 07 月 19 日 发 布 第一条为规范药品注册所需现场核查及药品注册检验抽样的行为，核实药品注册申报资料的真实性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》，制定本程序与要求。 第二条现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产的原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。 药品注册检验抽样，是指药品监督管理部门为药品注册检验目的，对所受理药品注册申请的试制样品进行现场

取样、封样、通知检验的过程。 第三条国家食品药品监督管理局委托省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）（以下简称省级药品监督管理部门）对所受理药品注册申请组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第四条国家食品药品监督管理局根据审查需要，对所受理进口药品及其他药品注册申报资料中涉及的境外研制、生产情况及条件组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第五条研制工作跨省进行的药品注册申请，现场核查工作由受理该申请的省级药品监督管理部门组织进行，研制现场所在地省级药品监督管理部门应当协助进行。 第六条现场核查项目包括：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。根据审查需要，对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查。 药品注册检验抽样在现场核查时一并进行。不需要进行现场核查的，可另行安排。 第七条在新药临床试验审批阶段已经进行现场核查的项目，研制、生产情况及条件没有变化的，进入新药

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

药品注册专员岗位知识(美国药事法规)

第I部分 1. 1999年FDA 与烟草生产商打了一场官司，结果FDA 败诉。原因是 A．法律规定FDA管不着烟草产品。 B．烟草生产商与律师勾结合谋。 C．FDA说尼古丁是药品，需要被批准才能上市。 D．FDA规定烟草产品不能向青少年销售。 2. 孤儿药和快速通道 A．孤儿药一定能走快速通道。 B．走快速通道的一定是孤儿药。 C．孤儿药就是快速通道。 D．申请孤儿药与申请快速通道有同样的要求。 3. 美国药品法发展的里程碑节点对药品上市提出的最低要求是 A．1906年以后要求上市药品必须符合质量可控、安全、有效的标准。 B．1938年以后要求上市药品必须符合质量可控、安全、有效的标准。 C．1962年以后要求上市药品必须符合质量可控、安全、有效的标准。 D．2004年以后要求上市药品必须符合质量可控、安全、有效的标准。 4. 临床试验指的是 A．用药品在人体做的试验。

B．用药品或食品在人体做的试验。 C．用药品或食品或保健品在人体做的试验。 D．用药品或食品或保健品或医疗器械在人体做的试验。 5. 规定孤儿药的意义在于 A．对弱势群体之一的孤儿进行特别医疗照顾。 B．向罕见病患者提供免费的医药保障。 C．用政府主导的经济手段鼓励药企大力开发罕见病用药。D．使美国的孤儿药审批要求成为世界标准。 6. 药品作为特殊民用消费品的原因是 A．药品与每个人的生老病死息息相关。 B．药品上市必须符合质量标准。 C．药品是非天然产品，必须被批准才能上市。 D．符合安全、有效、质量可靠标准的药品就能被批准上市。 7.FDA的公开执法信息包括 A．现场核查，产品召回，不批准上市。 B．警告信，业内除名，罚款入狱。 C．药品安全警告，违法广告警告信，定期执法报告。 D．短缺药品名录，警告信，消费者预警报告。

进口药品注册检验指导原则

进口药品注册检验指导原则 一、前言 为加强进口药品注册管理，规范进口药品的注册检验工作，依据《药品注册管理办法》中相关规定，制定本指导原则。 二、定义及适用范围 （一）定义 进口药品注册检验包括样品检验和药品标准复核。 1.样品检验 是指承担进口药品注册检验工作的药品检验机构（以下简称“承检机构”）按照申请人申报或者国家食品药品监督管理总局相关部门核定的药品标准对样品进行的实验室检验。 2.药品标准复核 是指承检机构对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。 （二）适用范围 进口药品（除进口中药材外）注册过程中涉及标准复核及样品检验的工作，适用于本规范。 三、注册检验程序及时限 （一）注册检验的申请及收检 1.注册检验的申请

进口药品注册检验申请凭国家食品药品监督管理总局发给的《检验通知单》办理,已完成注册检验需补充检验项目的申请凭国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“药审中心”）发给的《补充资料通知》办理。申请人应该在取得相应的凭证后向中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）提出注册检验申请，并在中检院相关工作信息平台填报注册检验信息。 2.注册检验任务的分配 中检院应该在收到注册检验申请后5个工作日内审核申报资格，符合要求的,确定承检机构分配检验任务，并向该承检机构发送《进口药品注册检验通知件》（见附件1），同时抄送申请人，通知申请人向承检机构报送申报资料及样品。申报资料的要求见附件2，其中药品标准及起草说明的撰写要求见附件3。样品的要求见附件4。3.注册检验的收检 申请人在接到《进口药品注册检验通知件》后，应当在30个工作日内将全部样品及资料送至承检机构。 承检机构应该核对《进口药品注册检验通知件》及申报资料、样品的相关信息，符合收检要求的，予以收检并填写任务接收回执（见附件5）后，寄送中检院。 申请人逾期未送检或申报的资料样品不符合收检要求的，承检机构应向申请人发出退检通知书（见附件6），并应以公函的形式（见附件7）及时反馈中检院，由中检院函告药审中心退审。 （二）注册检验的开展及结果报送

酶标仪注册技术审查指导原则

附件1 酶标仪注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导和规范酶标仪产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理、机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求；但审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于仅对ELISA实验结果进行比色，测量每一测试微孔吸光度值的普通酶标仪，根据《医疗器械分类目录》（国药监械〔2002〕302号）类代号为6840-3，品名举例为“酶免疫”、“半自动酶标仪”，管理类别为Ⅱ类。 本指导原则也适用于全自动酶联免疫分析仪的读数模块。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 酶标仪的命名应与《医疗器械分类目录》（国药监械〔2002〕 —1 —

302号）或国家标准、行业标准中的通用名称一致。一般命名为“半自动酶标仪”、“半自动酶标分析仪”、“全自动酶标分析仪”、“酶标分析仪”或“酶标仪”、“酶联免疫分析仪”。 （二）产品的结构和组成 酶标仪主要由电源、光源系统、单色器系统、样品室、检测器、微机和操作软件等组成。光源发出的光经平行处理后，透过滤光片/光栅射入样品室，经过待测液后，透射光信号被检测器检测，放大及模拟/数字转换后由微机进行计算、处理，并由显示器、打印机显示并打印出最终测定结果。 根据通道数量划分，酶标仪有单通道和多通道两种类型。 根据测定模式划分，酶标仪目前主要有单波长、单波长/双波长、波长连续可调式三种。 酶标仪结构图如图1所示。 图1 酶标仪主要部件（举例说明） —2 —

人用药品注册技术要求国际协调会定_省略_新报告的基本原则及其对我国的启示_任经天

人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则及其对我国的启示 任经天杨乐郭晓昕杜晓曦＊（国家食品药品监督管理总局药品评价中心，北京１０００４５） 中图分类号：Ｒ９５１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１３）０７－０４００－０５ 基金项目：“十二五”重大新药创制专项课题“大品种药物ＩＶ期临床试验及新药临床试验审评研究技术平台”（２０１１ＺＸ０９３０４－０８） 作者简介：任经天，男，副研究员，药品不良反应监测与评价。 ＊ 通讯作者：杜晓曦，女，主任药师，药品不良反应监测与评价。 Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｕｘｉａｏｘｉ＠ｃｄｒ．ｇｏｖ．ｃｎ 摘要： 通过介绍人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则，建议我国要稳步推进定期安全性更新报告相关工作，对于在我国的数据锁定点与国际诞生日不一致的，应根据不同情况提交汇总桥接报告、补充报告以及补充病例列表和汇总表。药品生产企业通过定期安全性更新报告，重在发现药品安全风险，为深入开展研究并控制风险提供线索。 关键词： 人用药品注册技术要求国际协调会；定期安全性更新报告；启示ＴｈｅＢａｓｉｃＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩＣＨＰＳＵＲａｎｄＩｔｓＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＣｈｉｎａ REN Jing-tian Yang Le Guo Xiao-xin DU Xiao-xi ＊(Center for Drug Reevaluation,CFDA,Beijing 100045,China)Ａｂｓｔｒａｃｔ：The article introduced the basic principles of ICH Periodic Safety Update Reports (PSUR).The article suggested that PSUR should be promoted step by step.When the data lock point in China couldn't be synchronized with the IBD,Line-listings and Summary Tabulations,Summary Bridging Reports and Addendum Reports should be adopted depending on the circumstances.The Marketing Authorization Holder(MAH)should put emphasis on finding safety risks through PSUR,and provide clues for further investigation and risk management.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ICH;PSUR;implication ２０１１年７月，《药品不良反应报告与监测管理办法》（卫生部部长令第８１号）开始实施，办法要求药品生产企业（含境外制药厂商）提交定期安全性更新报告（以下简称 “ＰＳＵＲ”）。２０１２年９月，国家食品药品监督管理局在参考人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）Ｅ２Ｃ（Ｒ１）的基础上，印发了《药品定期安全性更新报告撰写 规范》 （国食药监安［２０１２］２６４号）［１］ 。由于撰写规范重点规定了ＰＳＵＲ的撰写内容与要求，本文通过介绍ＩＣＨＰＳＵＲ的基本原则［２］，以期更好地帮助药品生产企业理解并撰写上市药品的ＰＳＵＲ。 １背景 ＩＣＨ在国际医学科学组织委员会（ＣＩＯＭＳ）ＰＳＵＲ（１９９２年）的基础上，于１９９６年１１月发布了《临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告》（Ｅ２Ｃ），建议欧盟、美国和日本的药品监管当局采纳。为了更好地理解并执行ＰＳＵＲ，ＩＣＨ于２００３年２月发布了《附录》，对Ｅ２Ｃ相关条款进行进一步的说明、指导，并增加了对ＰＳＵＲ理解上 的灵活性；《附录》需要与Ｅ２Ｃ联合使用。２００５年１１月，ＩＣＨ将Ｅ２Ｃ与 《附录》合并形成Ｅ２Ｃ（Ｒ１）。ＰＳＵＲ要求药品生产企业对报告期内的安全性数据进行全面的评价，具有可行性和可实现性。ＩＣＨ通过引入国际诞生日（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＢｉｒｔｈＤａｔｅ，ＩＢＤ）概念、统一ＰＳＵＲ格式和内容，协调在ＩＣＨ成员国提交ＰＳＵＲ的要求，提高了工作效率，对保护公众健康的所有部门都有重要意义。 ２ＩＣＨＰＳＵＲ基本原则 2.1一个活性物质一份报告 ＩＣＨ建议一份ＰＳＵＲ应当包括一个活性物质的所有剂型、适应证和给药方案。这样最大的优点是可以对安全性数据进行有基础的连续分析。在一份ＰＳＵＲ中，应当单独提交同一活性物质不同剂型、适应证和给药方案的安全性数据，并进行分层分析；这样，不必单独准备ＰＳＵＲ就能够提出不同剂型、适应证、给药方案和用药人群（如老人或者儿童）的安全性问题。 在某些情况下，也可以接受一个活性物质提交多个ＰＳＵＲ，其前提是药品生产企业应当报告药品监管部门、 并在药品获得上市许可时得到监管部门的同意。比如：①对于复方制剂，可以按照复方制剂提交ＰＳＵＲ，互相参考复方制剂的ＰＳＵＲ和单一活性物质的ＰＳＵＲ；也可以在单一活性物质的ＰＳＵＲ中包括这部分复方制剂的数 400

红外线治疗设备注册技术审查指导原则(年修订版)教学教材

红外线治疗设备注册技术审查指导原则(2017年修订版)

国药监总局2017年第177号附件1 红外线治疗设备注册技术审查指导原则 （2017年修订版） 本指导原则旨在指导和规范红外线治疗设备的技术审评工作，帮助审查人员增进对该类产品机理、结构、主要性能、预期用途等方面的理解，方便审查人员在产品注册技术审评时把握基本的要求和尺度。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于第二类红外线治疗设备，是指利用红外线的物理性能，实现人体某些疾病无创治疗的产品，不包括使组织变性和/或至其凝固性坏死的红外线治疗设备。 利用红外线并结合其他物理方式进行治疗的医疗器械，其红外线治疗部分亦适用本指导原则。

在组合式设备中，附加部分应符合相应的专用标准，本指导原则未涉及相关要求。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 产品名称建议以工程原理命名，不以治疗的病种命名。如：红外线治疗仪、红外治疗仪。 （二）产品的结构和组成 应根据产品自身特点确定结构组成，一般分为主机部分、治疗头部分及其他附属部分，如图1所示。 （A）

（B） （C） 图1 红外线治疗设备示意图 （三）产品工作原理和作用机理 1.工作原理 红外线是一种不可见光，在电磁波谱中它的波长为 760nm—15μm，用红外线治疗疾病的疗法为红外线疗法。目前

化学药物制剂研究基本技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日

目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)

一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：

新版药品注册管理办法(2016-7-25修订稿)评析

新版药品注册管理办法（2016-7-25修订稿）的解读 版本概况：发布日期：2016年7月25日，征求意见至2016年8月26日 药审机构的职能 原文：第十条：药审机构可根据产品风险和技术审评需要提出现场检查、样品注册检验等要求，并综合现场检查、样品注册检验等报告做出技术审评结论。 评析：这条看起来很平常。可是FDA就是这么干的。也就是说，民间猜测的CFDA 的模式会趋向于美国FDA的模式是真的。CDE可能变成一个大中心，独立进行受理，收回省局的受理、批准权。省局将只有日常监管和补充申请审核的权利。而且 CDE可以发起有因核查、复核检验。FDA并非以复核检验为申报必须条件，一切都是因风险而选择的。那以后中检院的职能会不会有所改变呢？这里的药审机构定义是CDE，注意，是CDE，因为规定了国家局的职能是建立科学规范、完善高效的审评审批体系，省局没这职能，所以不包含省局技术审评部门。 由此省局职能只剩下日常管理，上市监查，被“抄报”。上市许可，这次的征求意见稿里不分新药和还是仿制药，一句话：向食品药品监管总局提出上市申请，食品药品监管总局作出行政许可决定的过程。同时看一眼第一百零五条食品药品监管总局对药品有效性、安全性和质量可控性等没有影响的变更，实施备案管理。备案管理都是总局的了。省局注册处已名存实亡…… 药品注册申请类别 原文：第三条药品注册申请包括药物临床试验申请、药品上市申请、药品上市后注册事项变更的补充申请以及延续申请。 评析：药品注册申请类别已简化为临床申请、上市申请和补充申请三类，不再区分药品注册申请为新药还是仿制药 申请人主体资格 原文：第四条申请人是指提出药品注册申请并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商。

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

药品注册现场核查及抽样程序与要求(试行)

附件二： 药品注册现场核查及抽样程序与要求 （试行） 第一条为规范药品注册所需现场核查及药品注册检验抽样的行为，核实药品注册申报资料的真实性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》，制定本程序与要求。 第二条现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产的原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。 药品注册检验抽样，是指药品监督管理部门为药品注册检验目的，对所受理药品注册申请的试制样品进行现场取样、封样、通知检验的过程。 第三条国家食品药品监督管理局委托省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）（以下简称省级药品监督

管理部门）对所受理药品注册申请组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第四条国家食品药品监督管理局根据审查需要，对所受理进口药品及其他药品注册申报资料中涉及的境外研制、生产情况及条件组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第五条研制工作跨省进行的药品注册申请，现场核查工作由受理该申请的省级药品监督管理部门组织进行，研制现场所在地省级药品监督管理部门应当协助进行。 第六条现场核查项目包括：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。根据审查需要，对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查。 药品注册检验抽样在现场核查时一并进行。不需要进行现场核查的，可另行安排。 第七条在新药临床试验审批阶段已经进行现场核查的项目，研制、生产情况及条件没有变化的，进入新药生产审批阶段后可不再对该药品重复进行核查。 临床试验用药物制备情况以及条件的实地确证，可与该新药生产审批阶段的现场核查一并进行。

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

关于印发《进口药品注册检验指导原则》的通知

关于印发《进口药品注册检验指导原则》的通知 国食药监注[2004]310号 2 4 年 6 月 2 5 日 发 布各口岸药品检验所： 为加强进口药品注册管理，保证进口药品注册检验工作的规范化，我局制订了《进口药品注册 检验指导原则》，现印发你们，请认真贯彻执行。 附件：1．国家食品药品监督管理局进口药品质量标准复核通知单 2．中国药品生物制品检定所进口药品质量标准复核通知件 3．国家食品药品监督管理局进口药品注册标准格式 4．国家食品药品监督管理局进口药品注册标准复核说明格式 国家食品药品监督管理局 二○○四年六月二十五日 进口药品注册检验指导原则 进口药品注册检验系指国家食品药品监督管理局指定口岸药品检验所对申请注册的进口药品质 量标准的有效性和可行性进行复核及样品的实验室考核。为保证进口药品注册检验工作的规范化，

特制订本指导原则。 一、进口药品注册检验程序及时限 （一）进口药品注册检验依据国家食品药品监督管理局药品注册司下发的《进口药品质量标准复核通知单》（附件1）进行。中国药品生物制品检定所具体负责组织实施。 （二）申请人在收到国家食品药品监督管理局药品注册司下发的《进口药品质量标准复核通知单》后，应将下列资料和样品，及时报送中国药品生物制品检定所： 1．申报品种的出厂及货架期的中、英文质量标准、检验方法及相关的生产工艺资料（文字资料及电子版资料各一份）； 2．三批已在国外或国内上市的样品及出厂检验报告书，每批为全检量的三倍量；生物制品可根据其品种要求，提供相应的半成品（原液）及其制造及检定记录； 3．检验用标准品（对照品）及检验报告书。 （三）中国药品生物制品检定所收到进口药品注册检验的资料和样品后，应在5个工作日内确定进行进口药品注册检验工作的口岸药品检验所，向有关口岸药品检验所下发《进口药品质量标准复核通知件》（附件2），并将质量标准和样品等一并发给承担工作的口岸药品检验所。 （四）承担工作的口岸药品检验所在收到《进口药品质量标准复核通知件》后，方可开始进行质量标准复核工作。复核工作应在收到《进口药品质量标准复核通知件》和相关资料及复核用样品、标准品后60个工作日内完成。 进口生物制品的注册检验由中国药品生物制品检定所负责，其注册检验及质量标准复核工作应当在60个工作日内完成，特殊制品及疫苗等制品的复核工作可在90个工作日内完成。如有特殊情况，应通知申请人，并说明原因。 （五）各口岸药品检验所完成所承担品种的质量标准复核工作后，应将复核后的质量标准、复核说明及检验报告书一式五份报中国药品生物制品检定所。同时应报送电子版的质量标准和复核说明，格式为Microsoft Word。 （六）中国药品生物制品检定所在收到口岸所报送的质量标准后，应在20个工作日内组织专家遵照复核原则，完成报送质量标准的审核。若报送的质量标准须做补充或修订，则应出具书面意见告知复核单位。复核单位应在规定时限内完成修订工作，并连同复核标准起草说明及检验报告书等及时呈报中国药品生物制品检定所。 （七）质量复核过程中发现药品质量问题的，由中国药品生物制品检定所负责提出处理意见及

药物生殖毒性研究技术指导原则

【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)

（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)

人用药品注册技术地要求国际的协调会ICH简介.doc

实用标准文案 人用药品注册技术要求国际协调会简介 简介 ICH （ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。 成立者 ICH 是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。ICH 中以美国、日本和欧盟为首的17 个国家的制药工业产值占了全世界的80% ，研发费占了全世界的90% ，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。 ICH 文件分为质量、安全性、有效性和综合学科 4 类。 成立目的 为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了 药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方 的政府药品注册部门和制药行业在1990 年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。 成立原因

不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30 年代发生了磺胺醑剂事件， FDA 开始对上市药品进行审批；日本政府在50 年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在 60 年代发生反应停（ Thalidomide ）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条 例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复 申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问 题”提到议事日程上来了。 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989 年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ ICDRA ）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制 药工业协会联合会（ IFPMA ）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可 能性。 1990 年 4 月欧洲制药工业联合会（EFPIA ）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业 部门参加的国际会议，讨论了ICH 异议和任务，成立了ICH 指导委员会。会议决定每两年召开一次 ICH 会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全 性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG ），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入 开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”， 并成立了子课题。 概况 ICH 是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：--- 欧盟， European Union (EU)