中药毒理学的研究进展

药物毒理学01

药物毒理学Drug Toxicology 陈立峰研究员

第一节药物的基本作用

药物毒理学 第一节毒理学概述 第二节中药不良反应 第三节急性毒性试验 第四节长期毒性试验 第五节特殊毒性试验

第一节毒理学概述 药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。 主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡； 同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。 由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。

药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。 描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。 一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。

通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数 用药情况下对各种器官的毒性(危害)。 通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。

中药毒理学新论_二_彭成

中药毒性是客观存在的，但并不意味着任何中药，在任何情况下都会对人体造成伤害，引起毒性反应。中药使用后，是否对人体造成伤害，出现毒性反应，以及毒性的大小，主要与药物的毒性、机体的状态和临床是否合理应用有关[2]。本文在中药毒性分级、中药毒性类型、中药毒性安全性评价论述的基础上[1]，对中药毒性的影响因素和临床合理应用进行了深入论述，以期阐明中药毒理学的思维原理。 1 药物因素 药物因素是影响中药毒性的首要因素，药物因素的核心是药物的质量。中药的质量主要与中药的品种、产地、炮制、制剂等相关，对中药毒性和毒作用产生直接的影响。 1.1 品种 中药来源广泛、品种繁多、成分复杂，同一药名，基源不同，物质基础有别，药物的毒性差异明显。如：白附子载于《名医别录》，列为下品，谓其“生蜀郡，三月采”。 一般认为白附子是天南星科(Araceae)植物独角莲Typhonium giganteum Engl ．的干燥块茎，商品名“禹白附”；也有认为白附子为毛茛科植物黄花乌头Aconitum coreanum (Lév1.) Ralp ．的干燥块根，商品习称“关白附”。而关白附含有乌头类双酯性生物碱，毒性很大。再如：木通原名通草，始载《神农本草经》，列为中品；《药性论》始称之为木通。《本草图经》所载通草，包括木通、三叶木通或其变种白木通，《本草品汇精要》以木通为正名，清代《植物名实图考》提出山木通、小木通、大木通等，为毛茛科木通。马兜铃科关木通历代本草未见其描述，是近代的新兴品种。1963年版《中国药典》同时收录了木通科木通属五叶木通、毛茛科铁线莲属川木通和马兜铃科马兜铃属关木通，但以后各版药典则将木通科木通属五叶木通删去，仅收录了川木通和关木通。关木通含马兜铃酸和马兜铃内酰胺，肾脏毒性明显，2005年版、2010年版《中国药典》不再收录。 1.2 产地 早在《诗经》中就有“山有枢，隰有榆”的记载，《神农本草经》强调“道地”（产地）的重要性，《神农本草经集注》指出60多种中药材何地、何种土壤生长者良，唐?孙思邈《千金翼方》有“药出州土”篇，首次把519种药物按产地分十三道集中论述，强调道地产区与中药质量、药性、效用的直接关系。现代研究也证明，同一种中药材，由于产地不同，质量有差异、毒性有区别。如：吴茱萸为芸香科（Rutaceae ）植物吴茱萸Euodia rutaecarpa (Juss.) Benth.、石虎Euodia rutaecarpa (Juss.) Benth.var.of ? cinalis (Dode) Huang. 或疏毛吴茱萸Euodia rutaecarpa (Juss.) Benth.var.bodinieri (Dode) Huang.的干燥近成熟果实，始载于《神农本草经》，列为中品，有 ?名家论坛? 彭 成中药毒理学新论（二） 【专家介绍】彭成，男，博士，成都中医药大学副校长，国家级重点学科中药学学科带头人，中 药资源系统研究与开发利用部省共建国家重点实验室培育基地主任。先后负责国家“973”、国家支撑计 划、国家自然科学基金重点项目等20余项；发表论文230多篇，SCI 收录50余篇，总编著作2套29部， 主编学术专著9部；获国家科技进步二等奖1项（负责人），四川省科技进步一等奖4项（负责人）、 四川省教学成果一等奖1项（负责人）。提出中医药动物实验的技术，创制病证模型，建立《中医药 动物实验方法学》；以道地药材为研究对象，提出中药“品质性效用”多维评价方法，组建“西南道地药 材协同创新中心”，系统研究和开发道地药材，主编国家“十二五”重点图书《中华道地药材》。在国家 973计划、国家自然科学基金重点项目、国家“十二五”支撑计划的资助下、国家中医药管理局和国家中 国医药出版社的支持下，建立了有毒中药“毒性物质基础—毒作用机制—控毒方法体系”的安全性评价 模式，主编了新世纪创新教材《中药毒理学》；作为学科带头人，正在建设国家中医药管理局“中药毒理学” 重点学科。 [基金项目] 国家“十二五”科技支撑计划2010BAE00406；国家973计划2012CB723502 [作者单位] 成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

我国大气环境毒理学研究新进展_李君灵

2012年第7卷 第2期， 133-139生态毒理学报 Asian Journal of Ecotoxicology Vol．7，2012 No．2，133-139 收稿日期：2011-08-12录用日期：2011-10-14作者简介：李君灵（1970-），女，博士，副教授，研究领域：环境毒理学与运动生理学；E-mail ：lijunling_ljl@https://www.wendangku.net/doc/0614668123.html, ；*通讯作者（Corresponding author ），E-mail ：zqmeng@sxu．edu．cn 我国大气环境毒理学研究新进展 李君灵1，2，孟紫强 2，* 1.山西财经大学体育学院，太原030006； 2.山西大学环境医学与毒理学研究所，太原030006 摘要：对大气环境中重要污染物的毒理学作用及其机制方面的文献进行综述。首先，总结了细颗粒物（PM 2.5）和纳米颗粒物对呼吸系统和心血管系统毒理学作用及其机理方面的研究；然后，评述了二氧化硫（SO 2）对基因表达的影响及内源性SO 2生理作用方面的研究，提出SO 2既是一种全身性毒物，又是一种新型信号分子的新观点；对大气环境致癌物，特别是有关苯并芘致癌作用分子机制的研究进行讨论；对大气中臭氧和光化学烟雾对健康影响的研究作了评述；最后，对室内空气污染物尤其是甲醛的毒性作用及其机理方面的最新研究进行了评论。关键词：大气环境毒理学；细颗粒物；二氧化硫；致癌物；臭氧；甲醛文章编号：1673-5897（2012）2-133-07中图分类号：X171．5 文献标识码：A Current Progress in Atmospheric Environmental Toxicology in China Li Junling 1，2Meng Ziqiang 2， *1.School of Physical Education ，Shanxi University of Finance and Economics ，Taiyuan 030006，China 2.Institute of Environmental Medicine and Toxicology ，Shanxi University ，Taiyuan 030006，China Received 12August 2011accepted 14October 2011 Abstract ：Toxicological effects and mechanisms of important pollutants in the atmospheric environment are re-viewed.Firstly ，the studies on toxicological effects and mechanisms of fine particles （PM 2.5）and nanometer parti-cles on respiratory and cardiovascular systems are summarized.Secondly ，the investigations on effects of sulfur di-oxide （SO 2）on gene expressions and physiological roles of endogenous SO 2are commented.It is proposed that SO 2is a systemic toxin and a new type-gas transmitter.Thirdly ，the molecular carcinogenesis mechanisms of carcino-gens in the atmospheric environment ，especially benzopyrene ，are discussed.Fourthly ，toxic effects of atmospheric ozone and photochemical smog on health are summerized.Finally ，the up to date studies on toxic effects and mech-anisms of indoor air pollutants ，especially formaldehyde ，are commented. Keywords ：atmospheric environmental toxicology ；fine particles ；sulfur dioxide ；carcinogen ；ozone ；formaldehyde 大气环境毒理学是研究大气污染物对人体、人群以及与人体健康相关生物的损害效应及其规律的一门科学。第二次世界大战以来，随着世界人口的增加、工业生产和交通运输的发展，以及煤炭、石油等能源利用的增长，各种废气排放量增多，大气受到了严重污染，使人类的健康和物质财富受到了直接 或间接的危害。因此，大气环境毒理学问题一直是 环境科学领域研究的热点之一。本文对有关典型大气污染物如大气悬浮颗粒物、SO 2、大气环境致癌 物、光化学烟雾以及室内空气污染物等的毒性作用及其机理的近期研究进行综述。

发现毒理学的研究进展

*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958

中药毒理学

一、中药的基本作用 “扶正祛邪，调节平衡”。通过扶正祛邪来增强机体抗病能力，祛除病邪，通过调节平衡来调整阴阳失调，调和气血运行，从而使正胜邪去，阴阳和合，气血盈畅，达到病去人安的目的。 (一)扶正祛邪 “邪气盛则实，精气夺则虚”。其治疗方法，则应“实则泻之，虚则补之”。 1、扶正即补益正气，增强体质，提高机体抗病能力。现代研究表明补益药主要是通过增强机体的免疫功能，增请神经内分泌系统功能，尤其是下丘脑——垂体——性腺轴，下丘脑——垂体——肾上腺皮质轴，下丘脑——垂体——甲状腺轴功能而产生扶正之功效。（1）增强机体免疫功能：研究表明，虚证患者常伴有免疫功能低下，补益药可增强机体的非特异性和（或）特异性免疫功能，这是其扶正作用的药理基础之一，对于防治免疫功能低下及肿瘤、感染性疾病等具有重要意义。○1增强非特异性免疫功能。如人参、黄芪、刺五加、灵芝、甘草、党参、枸杞子、熟地、鹿茸、天冬等能升高外周白细胞数；人参、黄芪、刺五加、党参、当归、淫羊藿等能增强巨噬细胞的吞噬功能。○2增强特异性免疫功能。如冬虫夏草、白芍、白术、黄芪、女贞子、人参、当归、四君子汤、四物汤、六味地黄汤、参附汤等，能从不同的方面促进细胞免疫功能。 （2）增强神经内分泌系统功能：补益药能通过增强神经内分泌系统的功能而影响免疫功能。如人参、党参、黄芪、刺五加等能兴奋下丘

脑——垂体——肾上腺皮质轴，促进肾上腺皮质激素的合成与分泌；淫羊藿、冬虫夏草、人参、黄芪、补骨脂等能兴奋下丘脑——垂体——性腺轴。 2、祛邪即祛除病邪，使邪去正安。 二、中药作用的方式 （一）四性的现代研究 1、对植物神经系统和内分泌功能的影响：热证患者交感—肾上腺系统功能偏亢，寒证患者交感—肾上腺功能偏亢。用附子、干姜（1：1）组成温阳药，党参、黄芪（1：1）组成补气药。 2、对代谢功能的影响：寒证患者基础代谢偏低，热证患者基础代谢偏高。 3、对中枢神经系统功能的影响：许多寒凉药，如羚羊角、牛黄、冰片、黄芩等多有抗惊厥、镇静等中枢抑制作用。海藻、昆布、浮萍等寒凉药中含有的碘、溴对中枢有镇静的作用。另如朱砂含HgS、Fe2O3，磁石含Fe3O4，都能安神镇惊，降低中枢系统的兴奋性。温热药则能提高中枢神经系统的兴奋性。 4、寒凉药的抗感染及抗癌作用：许多寒凉药，尤其是清热解毒和清热燥湿药，如黄连、黄芩、黄柏、金银花、连翘、白头翁、鱼腥草等具有抗菌、抗真菌、抗病毒及抗毒素、抗炎等许多药理作用，从而控制微生物感染，在根本上减少机体对病原物质的反应，使过高的体温下降，产热减少。肿瘤从中医临床辨证上属热，具有抗肿瘤和作用的药物从药性大多为寒凉药，如山豆根、大黄、青黛、苦参等。

中药药理学-学堂在线

中药药理学-学堂在线 绪论 1、下列哪项不是中药药理学的主要任务C A为临床安全用药提供科学依据B开发中药新药C研究中药活性成分提取分离的新工艺D指导中药临床科学合理应用E研究中药对机体的药理作用、作用机制和物质基础和药动学过程 2、下列哪个实验是我国现代意义上最早的中药药理实验A A何首乌浸膏与何首乌蒽醌衍生物对动物肠管运动的影响B青蒿素的抗疟疾实验C黄芩苷的抗病毒实验D川芎嗪的抗炎抗过敏实验E麻黄碱对交感神经的兴奋实验 3、我国现存最早的药学专著是B A本草经集注B神农本草经C唐本草D证类本草E本草论 4、下列哪项不是中药药动学的研究内容B A药物的吸收B药物的作用强度C药物在体内的分布D药物的排泄E药物的代谢 5、以下哪个中药被最早开展现代药理研究的是C A黄连B黄芩C麻黄D人参E金银花 6、下列哪项不是中药药理学研究的主要内容E

A研究中药对机体的作用、作用环节与效应，以及产生作用和效应的物质基础B研究中药在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化过程及特点，定量揭示中药在体内的量-时-效的关系C研究中药对生物体有害效应、机制D研究中药对生物体安全性评价与危险度评定E研究中药活性成分的提取和分离 7、下列哪项不是中药药理学学科的主要特征D A中药药理研究必须与中医药理论紧密结合B中药的研究对象多样C中药药效物质形式各异D 中药药理学只注重中药的药效研究E中药的药理作用，具有多靶点、多环节、多途径，整合调节的特点 8、中药药效学研究的内容是A A中药对机体的作用B揭示中药在体内的量-时-效关系C研究中药对生物体的有害效应D机体对中药的作用E重要安全性评价 9、我国第一部官修本草，也是世界上最早的药典是指C A本草经集注B神农本草经C唐本草D证类本草E本草论 10、第一部按药物的自然属性分类的药学专著是D A 神农本草经B本草纲目C证类本草D本草经集注E本草论 判断题 1、中药药理学就是应用现代科学技术和方法，研究中药与机体相互作用及作用规律的科学。

系统毒理学及其研究进展

系统毒理学及其研究进展 在总结国内外相关研究的基础上，综述了系统毒理学的原理、诞生背景、研究策略、研究基础及其主要应用。同时，通过介绍系统毒理学的研究实例来阐述其目前的研究进展情况。希望从分子生物学的发展中汲取足够营养并结合传统毒理学的研究成果发展壮大自己。 【Abstract】Based on the foundation of related research at home and abroad，paper summarizes the principle and research strategy，research background，basis and main application of system toxicology. At the same time，to explain its current status a case study of the system is introduced. And we hope to draw sufficient toxicological nutrition from the development of molecular biology and development itself combined with the research of traditional toxicology . 标签：背景；技术；应用；进展 1 系统毒理学及其诞生背景 系统毒理学是近10年来发展起来的一门新兴学科，代表着后基因组时代毒理学发展的新方向。所谓系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术對其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科[1]。 近年来，生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展，一系列“组学”（omics）应运而生，如基因组学（genomics）、蛋白质组学（proteomics）、细胞组学（cellomics或cytomics），等新学科不断涌现，使人们对基因和基因组的认识，对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。 另外，传统的毒理学研究依然存在许多不足，相对于飞速发展的分子生物学技术和越来越多的外源性物质，毒理学的研究方法急待革新。 系统毒理学的发展，既有系统生物学发展的外在刺激，又有传统毒理学在发展中克服自身不足的内在需求。 2 生物学基础 2.1 基因组学 基因组学是研究基因组的结构、功能及表达产物的学科。基因组的产物不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA。将基因组学的方法与技术应用于毒理学研究领域，称之为毒物基因组学（toxicogenomics）。毒物基因组学的基本方法是通过观察生物在接触毒物后基因表达谱的变化，筛选毒性相关基因、揭示毒作用

毒理学

毒理学 现代毒理学主要包括：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学三个研究领域。 毒理学研究方法主要包括：体内实验，体外实验，人体观察和流行病学研究。 毒理学应用：由于毒理学研究范畴的进一步拓展以及毒理学研究方法与技术的不断更新完善，在外源物质安全性评价,危险度评定，危险性管理与交流方面，毒理学已发挥不可替代的重要作用。 毒理学研究中以“3Rs”原则为导向的实验方法包括：优化，减少，代替。 外源化学物：是指在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。 外源化学物对机体的损害作用：是指影响生物体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，货降低生物体对外界环境应激的反应能力。 剂量-效应关系：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。潜伏期：潜伏期是指在单次剂量或短期暴露致癌物质后志出现第一个临床症状所需的时间。 靶器官：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 生物标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露指标，效应标志和易感性标志。 绝度致死剂量或浓度：指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度：指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度：指一组受试动物中引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大非致死剂量或浓度：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 机体对于化学毒物的处置包括：吸收，分布，代谢和排泄四个过程。 生物转运：四个过程都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故称为生物转运。 生物转化：是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，称为生物转化。 毒理动力学：研究化学毒物的数量在生物运转和生物转化过程中依时间而变化的动态规律。 化学毒物通过生物膜的方式：被动转运和特殊转运。 被动转运包括：简单扩散和过滤。特殊转运包括：主动转运，异化扩散，吞噬作用和胞饮作用。 屏障：有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些化学毒物的进入，称为屏障。比较重要的：血脑屏障，学脑脊液屏障，和胎盘屏障。 代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。 代谢活化：化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌致畸作用，这种现象称为代谢活化或生物活化。 生物转化酶包括：结构酶和诱导酶。 毒理学的研究目的是：1求出动力学参数，以阐明不同染毒频度，剂量，途径下化学毒物的吸收，分布与消除特征，为完善毒理学实验设计提供依据；2根据化学毒物时量变化规律及其与毒理学效应的性质与强度之间的关系，明确靶器官，解释毒作用机制，用于人的危险度评定。

13 药物毒理学绪论

第一章药物毒理学绪论 药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?就是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?就是毒理学的分支学科之一 ?就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) : 传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪) 工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学

(三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1、现代毒理学特点: ?研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。 ?趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5、系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) …… 二、毒物(toxicant)

镉的毒性和毒理学研究进展

2Chin J Ind Hyg Occup Dis,Febru ary1998,Vol.16,No.1 述 评 镉的毒性和毒理学研究进展 刘杰 镉(Cadmium)是一种重金属,它与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中。镉对人体健康的危害主要来源于工农业生产所造成的环境污染。镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性,被美国毒物管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。环境中的镉不能生物降解,随着工农业生产的发展,受污染环境中的镉含量也逐年上升。镉在体内的生物半衰期长达10～30年,为已知的最易在体内蓄积的毒物。镉在肾脏的一般蓄积量与中毒阈值很接近,安全系数很低。在60年代提出了镉污染与日本“痛痛病”的因果关系后,环境中的镉与健康关系的研究日益受到重视。近几年来,有关镉毒理学研究的文献每年超过600篇(Medline检索)。美国目前有大约100个关于镉与健康的研究课题,涉及各个领域。国内对镉的毒性和毒理学的研究开展得也比较广泛,其中一些在中毒机制方面作了较深入的探讨,有的学者甚至进行了长达十几年的研究。 镉的毒性和毒理学研究进展主要包括以下几个方面: 一、镉污染与人类健康 1.环境中的镉:对环境中镉污染的早期关注局限于锌、铜、铅矿的冶炼。后来注意力转为镉在工业中的应用,如电池、电镀、合金、油漆和塑料等工业。经过多年的努力,国内外对职业劳动中接触镉的卫生保护已大大加强。近年来,对环境中的镉通过食物链对一般人群的潜在危害已受到高度重视。随着含镉磷肥的施用、污水灌溉等,土壤中镉含量增加,继而被某些植物摄取而进入食物链。1997年国际地球生化学会在美国加州专门对此问题进行了讨论并出版了专著;国际环境科学委员会(SCOPE)则进一步将土壤中镉的来源、价态、食物链中的转化以及对一般人群健康的影响定为目前镉研究的一个重点方向。 2.镉的摄入及监测:职业人群镉暴露的主要途径是吸入。对作业场所空气中镉的浓度进行监测并控制在容许范围之内,是保护工人健康的一个重要手段。对一般人群来说,镉暴露主要来源于食物和吸烟。人们每日可从食物中摄镉30～50 g,但仅有1%～3%被肠胃吸收。因此,对镉的胃肠吸收、体内分布和排泄的影响因素一直是镉毒理学研究中的一个热点。其中,镉与金属硫蛋白(m etal-lothio nein,MT)的结合,及镉与锌、钙的相互作用是影响镉体内代谢动力学的重要因素。血镉的含量可用来评价近期的镉暴露,尿镉含量则在一定程度上反映了镉性肾损伤和体内的镉负荷。尿中的 2-微球蛋白和尿M T的含量已作为镉暴露的生物标志物。 二、镉的毒性研究进展 1.镉的肾毒性:肾损伤是慢性染镉对人体的主要危害。一般认为镉所致的肾损伤是不可逆的,目前尚无有效的疗法。很多学者认为:镉所致的肾损伤是由在肝脏形成的镉-金属硫蛋白(M T)复合物(CdM T)引起的。因此,一次性大量注射CdMT造成肾损伤的动物模型用来研究镉的肾毒性机制已达20年之久。最近,用删除了M T的转基因动物的实验结果表明:镉所致的肾损伤并不一定依赖于CdM T的形成,无机镉亦能直接造成肾脏损伤。一次性注射CdM T主要造成肾小管细胞的坏死,而慢性染镉造成的病理改变则波及整个肾脏,包括肾小球的损伤和肾间质的炎症。慢性染镉 作者单位:66160美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系

中药毒理学重点

总论 1、中药毒理学中药药理学的分支学科，属是研究中药对生物体有害效应、机制、安全性评价与危险度评价的科学。简言之，中药毒理学是研究有毒中药与有机体相互作用关系的学科。 2、中药“毒”的三种含义:①“毒”就是药，凡治病之药皆为毒药；②“毒”指中药的偏性； ③“毒”是指中药的毒副作用。 3、中药毒理学的研究内容主要包括三个方面；①描述毒理学(主要是研究有毒中药对人体可能产生危害的剂量(浓度)、接触时间、接触途径等，以及危害的程度，就是研究有毒中药的毒性结果，为安全性评价和管理法规制定提供毒理学信息，包括有毒中药的急性毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性等) ②机制毒理学(研究有毒中药对生物体毒作用的细胞、分子及生化机制)③管理毒理学(主要是依据描述毒理学、机制毒理学提供的资料和临床应用的经验，研究有毒中药组成的药品，按规定使用，是否具有足够低的危险性，为临床应用合理用药提供依据。) 4、中药毒理学有三个方面的基本特点: ①毒性成分复杂 ②毒性表现多样 ③毒性可以控制 5、中药毒性分级：根据中毒剂量、中毒时间、中毒反应程度和有效剂量与中毒剂量之间的范围大小，分为大毒、有毒、小毒等。 6、大毒中药:是指使用剂量小，有效剂量与中毒剂量之间范围小，中毒时间短，中毒反应程度严重的有毒中药。如川乌、草乌、马钱子、天仙子、巴豆、闹羊花、红粉、斑蝥、信士等。 7、有毒中药:是指使用剂量较大，有效剂量与中毒剂量之间范围较大，中毒时间较短，中毒反应程度较严重的有毒中药。如附子、白附子、天南星、半夏、甘遂、芫花、京大戟、洋金华、常山、商陆、干漆、土荆皮、蜈蚣、全蝎、蕲蛇、蟾酥、朱砂、硫磺、雄黄、轻粉、罂粟壳等。 8、小毒中药:是指使用剂量大，有效剂量与中毒剂量之间范围大，且蓄积到一定程度才引起中毒的有毒中药。如丁公藤、土鳖子、川楝子、小叶莲、艾叶、吴茱萸、苦杏仁、草乌叶、重楼、蛇床子、绵马贯众、大皂角、翼首草等。 9、中药毒性类型有: a.毒性反应指剂量过大或用药时间过长所引起的机体形态结构、生理机能、生化代谢的病理变化。包括急性毒性、慢性毒性、特殊毒性。 b.副作用指在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。 过敏反应、特异质反应和依赖性等。 d.后遗效应指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的药物效应。 10、毒性物质基础分为: ①有机类毒性物质 a生物碱类:如含乌头碱的川乌、草乌、附子、雪山一支蒿，含士的宁的马钱子，含莨菪碱、东莨菪碱的天仙子、洋金花，含常山碱的常山，含麻黄碱的麻黄，含蒺藜碱的蒺藜，含苦楝碱的苦楝子，含秋水仙碱的山慈菇、光慈姑、野百合，含苦参碱的山豆根、广豆根等。b糖苷类，如含强心苷的万年青、八角枫、夹竹桃、无梗五加、蟾酥等，含氰苷的杏仁、桃花、枇杷仁、郁李仁、白果等，含皂苷的商陆、黄药子等，含苍术苷的苍耳子，含黄酮苷的芫花、广豆根等c二萜类，如含雷公藤二萜的雷公藤，含闹羊花毒素的闹羊花，含土荆皮二萜酸的土荆皮，含大戟二萜类的大戟、芫花、甘遂等。d毒蛋白类，如含植物毒蛋白的巴豆、苍耳子、蓖麻子、商陆、土鳖子等，含动物毒蛋白的全蝎、蜈蚣、金钱白花蛇等。e其他有机类毒性物质，

环境毒理学论文

环境毒理学，是环境科学和毒理学的一个分支。它是从医学及生物学的角度，利用毒理学方法研究环境中有害因素对人体健康影响的学科。其主要任务是研究环境污染物质对机体可能发生的生物效应，作用机理及早期损害的检测指标，为制定环境卫生标准做好环境保护工作提供科学依据。利用毒理学方法研究环境污染物对人体健康的影响及其机理的学科。是环境医学的一个组成部分，也是毒理学的一个分支。它主要通过动物实验来研究环境污染物的毒作用。环境污染物对机体的作用一般具有下列特点:接触剂量较小；长时间内反复接触甚至终生接触;多种环境污染物同时作用于机体；接触的人群既有青少年和成年人，又有老幼病弱，易感性差异极大。 环境毒理学主要通过动物实验来研究环境污染物的毒作用。环境污染物对机体的作用一般有接触剂量较小；长时间内反复接触甚至终生接触；多种环境污染物同时作用于机体；接触的人群既有青少年和成年人，又有老幼病弱，易感性差异极大等特点。 环境毒理学的任务主要有三项：研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物，对机体造成的损害和作用机理；探索环境污染物对人体健康损害的早期观察指标，即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化；定量评定有毒环境污染物对机体的影响，确定其剂量与效应或剂量一反应关系，为制定环境卫生标准提供依据。 环境毒理学主要研究环境污染物及其在环境中的降解和

转化产物在动植物体内的吸收、分布、排泄等生物转运过程，和代谢转化等生物转化过程，阐明环境污染物对人体毒作用的发生、发展和消除的各种条件和机理。 ①研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物对机体造成的损害和作用机理； ②探索环境污染物对人体健康损害的早期观察指标，即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化，以便及早发现并设法排除； ③定量评定有毒环境污染物对机体的影响，确定其剂量与效应或剂量－反应关系，为制定环境卫生标准提供依据。 研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物在体内的吸收、分布、排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，阐明环境污染物对人体毒作用的发生、发展和消除的各种条件和机理。 环境污染物对机体毒作用的评定，主要是通过以下几种动物实验方法进行的： 急性毒性试验 其目的是探明环境污染物与机体作短时间接触后所引起的损害作用，找出污染物的作用途径、剂量与效应的关系，并为进行各种动物实验提供设计依据。一般用半数致死量 (LD50)、半数致死浓度(LC50)或半数有效量(ED50)来表示急性毒作用的程度。 亚急性毒性试验

药物毒理学绪论

第一章药物毒理学绪论 药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?是毒理学的分支学科之一 ?是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) ： 传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪)

工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学 (三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1.现代毒理学特点： ?研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。 ?趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究和确定，为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5. 系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) ……

新药毒理学研究现状和展望——毒理学论文

新药毒理学研究现状和展望 吴远洪 随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。 药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。 表一、2008-2009年中国上市新药分类统计

一、 毒理学在药物研发的必要性 众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。 1.1 毒理学的经济效价 通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。 新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%， 可节表二、历史上FDA 的撤药事件